KẾT QUẢ điều TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ở TRẺ EM bị hội CHỨNG TURNER tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THỊ NHƯ HOA KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THỊ NHƯ HOA KếT QUả ĐIềU TRị HORMON TĂNG TRƯởNG TRẻ EM Bị HộI CHứNG TURNER TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62721645 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: TS Bùi Phương Thảo PGSTS Nguyễn Phú Đạt HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn, em nhận giúp đỡ tận tình thầy cô, anh chị bạn đồng nghiệp Đặc biệt em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến : Hai thầy TS Bùi Phương Thảo PGS.TS Nguyễn Phú Đạt, thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên suốt trình học tập, đồng thời ln tơi giải khó khăn vướng mắc q trình thực luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Vũ Chí Dũng, Trưởng khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, ln động viên, nhắc nhở, tạo điều kiện tối ưu cho q trình làm luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo Sau đại học thầy cô môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội, hội đồng thông qua đề cương luận văn, tạo điều kiện tốt cho em học tập, làm việc đặc biệt suốt trình làm luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến bệnh nhân gia đình bệnh nhân, đóng góp phần không nhỏ cho thành công luận văn tôi, gia đình hợp tác tốt suốt trình khám bệnh, theo dõi điều trị Em xin cảm ơn tình cảm, lời động viên, hy sinh gia đình dành cho em ngày tháng học tập nghiên cứu đầy gian khó nhiều kỷ niệm Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày tháng Học viên Phạm Thị Như Hoa năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Thị Như Hoa, bác sỹ chuyên khoa II khóa 31, trường Đại học Y Hà Nội, chuyên nghành Nhi khoa: Tôi xin cam đoan số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Học viên Phạm Thị Như Hoa DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN: Acid deoxyribo nuclecic AFP: Alpha fetoprotein BVNTƯ: Bệnh viện Nhi Trung ương DFRX: Drosophila facet related to X (Gen Drosophila liên quan tới nhiễm sắc thể X) FISH: Fluorescent in situ hybridization (Phương pháp lai chỗ huỳnh quang) FSH: Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng) FT4: Free thyroxin (Thyroxin tự do) HCG: Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm người) HLA: Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) IGF: Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin) KN: Kháng nguyên KT: Kháng thể LH: Luteinizing hormone (Hormon kích thích hồng thể) i(X): Isochromosome X (Đẳng nhiễm sắc thể X) MRI: Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ) NST: Nhiễm sắc thể PCR: Polymerase chaine reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PHMD: Phức hợp miễn dịch RLCT: Rối loạn cấu trúc SHOX: Short stature homeobox (Gen tầm vóc thấp) SRY: Sex region on the chromosome Y (Vùng định giới tính nhiễm sắc thể Y) TDF: Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hồn) TSH: Thyroid-stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp) T3: Triiodothyronin T4: Tetraiodothyronin (thyroxin) uE3: Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp) Xm: Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ Xp: Nhiễm sắc thể X nhận từ bố r(X): Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng) GH: Growth hormon (Hormon tăng trưởng) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu hội chứng Turner .3 1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.2.1 Nhiễm sắc thể X .4 1.2.2 Vai trò nhiễm sắc thể X hội chứng Turner 1.2.3 Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm 1.2.4 Cơ chế hình thành thể khảm 1.2.5 Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc 10 1.3 Lâm sàng 10 1.4 Cận lâm sàng 12 1.5 Điều trị 12 1.5.1 Điều trị, can thiệp trước sinh .12 1.5.2 Điều trị tăng chiều cao hormon tăng trưởng tái tổ hợp 13 Hormon tăng trưởng phát triển chiều cao, cân nặng .13 Hormon tăng trưởng làm phát triển chiều dài xương theo chế: chế trực tiếp tác động GH chế gián tiếp IGF1 chủ yếu gan sản xuất tác động GH Hệ thống GHIGF1 điều chỉnh phát triển xương theo chiều dọc sụn tiếp hợp Các tác giả giới cho GH tác động chủ yếu vùng sụn dự trữ IGF1 liên quan đến vùng tăng sinh Tuy nhiên chưa có nghiên cứu cung cấp chứng đủ mạnh chứng minh giả thuyết 13 Giai đoạn đầu sau đời, dinh dưỡng đóng vai trị quan trọng để phát triển tháng tiết GH tuyến yên bình thường Sau sinh tăng trưởng tiếp tục tương tự tử cung, GH tiết theo xung diễn sau sinh Tốc độ tăng trưởng cao kéo dài tới trẻ 6-10 tháng, sau tốc độ tăng trưởng chậm lại Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ tăng trưởng năm đời bao gồm yếu tố dinh dưỡng (trục insulin-glucose-IGF1) hormon tuyến giáp .14 Hormon tăng trưởng cân nặng 14 Hormon tăng trưởng tác dụng tăng chiều cao, cịn ảnh hưởng đến thành phần thể, GH gây phân giải mỡ thiếu hụt GH gây tình trạng thừa cân trẻ em người lớn Sự tiết GH bị suy giảm dẫn đến thay đổi cấu trúc thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối dẫn đến thay đổi cấu trúc thể bao gồm tỷ lệ mô mỡ tăng lên so với khối lượng thể thể Do đó, điều trị GH khuyến cáo cho nhiều định khác bao gồm: GHD, hội chứng Turner, nhỏ tuổi thai hội chứng thể Prader Willi… Bên cạnh mục đích tăng chiều cao để cải thiện cấu trúc thể .14 1.5.3 Điều trị hormon nữ thay .21 1.5.4 Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị hormon tăng trưởng bệnh nhân mắc hội chứng Turner 24 1.6 Nghiên cứu điều trị hormon tăng trưởng Việt Nam 27 CHƯƠNG 28 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn .28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu .28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .28 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu .28 2.2.3 Các biến số, số nghiên cứu 29 2.2.4 Phương pháp công cụ thu thập số liệu 29 33 2.5 Nhập xử lý số liệu 34 2.5.1 Nhập số liệu 34 2.5.2 Phương pháp xử lý số liệu 34 2.5.3 Sai số khống chế sai số 34 2.6 Vấn đề đạo đức y học nghiên cứu 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 TRONG THỜI GIAN TỪ 01/08/2018 ĐẾN 31/07/2019 THU THẬP ĐƯỢC 49 TRẺ MẮC HỘI CHỨNG TURNER ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TÁI TỔ HỢP TẠI KHOA NỘI TIẾT - CHUYỂN HÓA - DI TRUYỀN BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG KẾT QUẢ THU ĐƯỢC: 36 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 36 3.1.1 Phân bố tuổi chẩn đoán tuổi điều trị bệnh nhi nghiên cứu 36 3.1.2 Phân bố lứa tuổi bệnh nhi thời điểm nghiên cứu 37 3.1.3 Phân bố kiểu karyotype bệnh nhi nghiên cứu 37 3.2 Hiệu điều trị hormon tăng trưởng trẻ em bị hội chứng Turner 38 3.2.1 Phân bố thời gian điều trị bệnh nhi nghiên cứu 38 3.2.2 Thay đổi chiều cao sau năm điều trị .38 3.2.3.Thay đổi chiều cao qua năm điều trị theo lứa tuổi .39 3.2.4 Thay đổi cân nặng bệnh nhi nghiên cứu qua năm điều trị 39 3.2.5.Thay đổi cân nặng qua năm điều trị theo lứa tuổi 40 3.2.6 Thay đổi IGF1 bệnh nhi nghiên cứu qua năm điều trị 40 3.2.7 Tác dụng không mong muốn điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp 40 Tác dụng không mong muốn 41 Số lượng 41 Tỷ lệ (%) .41 Đau đầu .41 41 12,2 41 Đau khớp .41 41 2,0 41 3.3 Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị hormon tăng trưởng .41 3.3.1 Mối liên quan SD chiều cao theo thời gian điều trị lứa tuổi 41 3.3.2 Mối liên quan SD cân nặng theo thời gian điều trị .41 3.3.3 Sự thay đổi BMI theo thời gian điều trị 42 3.3.4 Mối liên quan SD chiều cao với kiểu karyotype theo thời gian điều trị 43 3.3.5 Liên quan tuổi xương với thay đổi chiều cao sau năm điều trị 43 3.3.6 Mối liên quan liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng thay đổi chiều cao theo thời gian 44 3.3.7 Mối liên quan liều lượng hormon tăng trưởng sử dụng thay đổi cân nặng theo thời gian điều trị .44 3.3.8.Mối liên quan mức độ tuân thủ điều trị thay đổi chiều cao theo thời gian .45 3.3.9 Mối liên quan mức độ tuân thủ điều trị thay đổi cân nặng theo thời gian .45 CHƯƠNG 45 BÀN LUẬN 46 52 Trong cơng trình Uỷ ban tư vấn hormon tăng trưởng Canada, tác giả khuyến cáo điều trị hormon tăng trưởng sớm vào lứa tuổi 7-8 tuổi có hiệu điều trị lúc lứa tuổi 12-13 tuổi [34] Nghiên cứu Davenport cho thấy hormon tăng trưởng có tác dụng lên chiều cao từ lứa tuổi sớm tháng đến tuổi, làm tăng 1,6 SDS so với không điều trị [35] Qua nghiên cứu với tác giả giới thấy tuổi điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp sớm kết tăng chiều cao bệnh nhân bị hội chứng Turner tốt 4.3.2 Kiểu Karyotype điều trị Kết nghiên cứu cho thấy mối liên quan SD chiều cao với kiểu karyotype theo thời gian điều trị kiểu karyotype 45,X có tăng chiều cao tốt hai thể khảm rối loạn cấu trúc (biểu đồ 3.6.) 4.3.3 Liên quan tuổi xương với biến đổi chiều cao sau năm điều trị Trong nghiên cứu chúng tơi thể thấy nhóm bệnh nhi có tuổi xương chênh năm so với tuổi thực có mức biến đổi chiều cao thấp nhóm có mức chênh tuổi xương ≥ năm, nhóm tuổi xương < năm, thay đổi chiều cao trung bình sau năm 6,56 ± 2,64 cm, lớn 12 cm nhỏ cm, nhóm tuổi xương ≥ năm, thay đổi chiều cao trung bình sau năm điều trị 7,04 ± 2,28, lớn 16 cm nhỏ cm (bảng 3.9) Joss cộng (1997), nghiên cứu tăng tuổi xương bệnh nhân hội chứng Turner điều trị hormon tăng trưởng có nhận xét tăng trưởng chiều cao không tương xứng với việc tăng tuổi xương nhanh bệnh nhân hội chứng Turner tuổi Tác giả khuyến cáo tuổi bắt đầu điều trị hormon tăng trưởng thích hợp trước tuổi [37] Nghiên cứu Davenport cho thấy hormon tăng trưởng có tác dụng lên chiều cao từ lứa tuổi sớm tháng đến tuổi, làm tăng 1,6 SDS so với không điều trị [35] 53 Theo Bakalov cộng sự, điều trị hormon tăng trưởng lâu dài cải thiện giảm tỷ trọng xương cần thiết để đạt dược khối lượng xương cao thời kỳ thiếu niên thời kỳ trưởng thành [27] 4.3.4 Liều lượng hormon tăng trưởng Trong nghiên cứu chúng tôi, thấy mối liên quan liều lượng hormon biến đổi chiều cao, nhóm trẻ sử dụng liều 0,05mg/kg/24h tăng chiều cao tốt nhóm dùng liều 0,05mg/kg/24h, cụ thể nhóm bệnh nhân dùng liều