NGHIÊN cứu một số đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và HOÁ mô MIỄN DỊCH của u mô đệm dạ dày RUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY LOAN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ HOÁ MÔ MIỄN DỊCH CỦA U MÔ ĐỆM DẠ DÀY-RUỘT NGUYÊN PHÁT ĐƯỜNG TIÊU HOÁ LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG TH THY LOAN NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM GIảI PHẫU BệNH Và HOá MÔ MIễN DịCH CủA U MÔ ĐệM Dạ DàYRUộT NGUYÊN PHáT ĐƯờNG TIÊU HOá Chuyờn ngnh : Giải phẫu bệnh Mã số : 60720102 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thúy Hương HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phịng Đào tạo Sau đại học, thầy cô môn trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện cho tơi q trình học cao học q trình hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới cô TS Nguyễn Thúy Hương, người thầy trực tiếp hướng dẫn dành nhiều tâm sức, tận tình bảo tạo điều kiện động viên giúp đỡ tơi q trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường ĐH Y Hà nội dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt trình học tập trình thực luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn bác sĩ, anh/chị kĩ thuật viên Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K sở Tân Triều, đặc biệt Bác sĩ Nông Thị Thùy Linh , hướng dẫn giúp đỡ trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn thầy, cô, anh chị cán bệnh viện : Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, Bệnh viện ĐH Y Hà nội, Bệnh viện K sở Quán Sứ sở Tân Triều tạo điều kiện trình học tập suốt hai năm học Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường ĐH Y Hà nội dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập q trình thực luận văn tốt nghiệp Cảm ơn bạn bè, đặc biệt bạn cao học Giải phẫu bệnh 25 học tập, chia sẻ kiến thức vui buồn sống, Và cuối khơng biết nói hơn, xin chia sẻ niềm vui tới gia đình, bố, mẹ, chồng, con, anh, chị, em tôi, người bên động viên, chia sẻ ủng hộ hoàn cảnh Hà nội, tháng năm 2018 Hoàng Thị Thúy Loan LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Thị Thúy Loan, học viên lớp Cao học XXV – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Nguyễn Thúy Hương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, tháng năm 2018 Người viết cam đoan Hoàng Thị Thúy Loan DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Biểu mô BM Circular muscle CM Cluster of differentiation CD Computed tomography CT Cytokeratine CK Deep muscular plexus ICC-DMP Discovered On GIST DOG1 Gastrointestinal stroma tumor GIST Giải phẫu bệnh GPB Hematoxylin Eosin HE High-power field HPF High-power field HPF Hóa mơ miễn dịch HMMD Interstitial cells of Cajal ICC Intramuscular ICC ICC-IM Magnetic resonance imaging MRI Myenteric ICC ICC-MY Myenteric plexus ICC ICC-MP National Insititute of Health NIH Ongitudinal muscle OM Periodic Acid Schiff PAS Platelet-derived growth factor receptor alpha polypeptide (PDGFRA) Positron Emission Tomography-Computed Tomography (PET/CT) Septal ICCs ICCSEP Submucosa ICC ICC-SM Subserosa SS Sumucosal plexus ICC-SMP The American Forces Institute of Pathology AFIP Tổ chức Y tế giới TCYTTG Union for International Cancer Control UICC The Surveillance, Epidemiology, and End Results SEER MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược nguồn gốc sinh bệnh học GIST .3 1.1.1 Tế bào kẽ Cajal 1.1.2 Sinh bệnh học GIST 1.2 Lịch sử dịch tễ học GIST 1.2.1 Lịch sử bệnh .6 1.2.2 Dịch tễ học .7 1.3 Các phương pháp chẩn đoán GIST .8 1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.3.2 Chẩn đoán cận lâm sàng 1.4 Giai đoạn lâm sàng GIST .17 1.5 Các dấu ấn miễn dịch ứng dụng chẩn đoán GIST .18 1.5.1 Dấu ấn CD117 19 1.5.2 Dấu ấn DOG1 20 1.5.3 Dấu ấn CD34 21 1.5.4 Dấu ấn Desmin .22 1.5.5 Dấu ấn Ki67 22 1.5.6 Các dấu ấn khác 22 1.6 Các phương pháp điều trị GIST 23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu .25 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 25 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu .25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Các biến số số nghiên cứu .25 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 26 2.4 Xử lý số liệu 28 2.5 Hạn chế sai số nghiên cứu 28 2.6 Đạo đức nghiên cứu 29 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Một số đặc điểm giải phẫu bệnh GIST 30 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới tính bệnh nhân 30 3.1.2 Phân bố GIST theo vị trí 31 3.1.3 Phân bố kích thước 31 3.1.4 Số lượng u 33 3.1.5 Đặc điểm xâm lấn u 33 3.1.6 Đặc điểm hoại tử .34 3.1.7 Đặc điểm mô bệnh học 35 3.1.8 Biểu đồ phân bố típ mơ bệnh học 35 3.1.9 Phân loại mơ học típ tế bào hình thoi dày 36 3.1.10 Đặc điểm nguy lâm sàng theo TCYTTG 2010 37 3.2 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch .37 3.2.1 Biểu bộc lộ CD117 tế bào u 37 3.2.2 Biểu bộc lộ DOG1 38 3.2.3 Biểu bộc lộ Desmin S100 39 3.2.4 Bộc lộ Ki67 với tế bào u 41 3.3 Mối tương quan yếu tố tiên lượng 42 3.3.1 Mối tương quan đặc điểm xâm lấn kích thước u 42 3.3.2 Mối tương quan nguy lâm sàng với đặc điểm xâm lấn,kích thước u, giai đoạn lâm sàng dày .43 3.3.3.Mối tương quan Ki67 với nguy lâm sàng, đặc điểm xâm lấn, hoại tử u, típ mơ bệnh học, kích thước u 45 Chương 4: BÀN LUẬN 49 4.1 Một số đặc điểm chung 49 4.1.1 Tuổi 49 4.1.2 Giới tính 51 4.1.3 Bảng so sánh với nghiên cứu khác giới .51 4.2.Đặc điểm đại thể 51 4.2.1 Vị trí u 51 4.2.2 Kích thước khối u 52 4.2.3 Số lượng u 54 4.2.4 Đặc điểm xâm lấn 54 4.2.5 Đặc điểm hoại tử .55 4.2.6 Các típ mơ bệnh học GIST .56 4.3 Sự bộc lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch .57 4.3.1 Dấu ấn CD117 57 4.3.2 Dấu ấn DOG1 59 4.3.3 Dấu ấn Desmin .60 4.3.4 Dấu ấn S100 60 4.3.5 Dấu ấn Ki67 61 4.4 Mối tương quan yếu tố tiên lượng bệnh 62 4.4.1 Mối tương quan kích thước u với đặc điểm xâm lấn 62 4.4.2 Mối tương quan nguy lâm sàng với đặc điểm xâm lấn, kích thước u, giai đoạn lâm sàng dày .62 4.4.3 Mối tương quan Ki67 với nguy lâm sàng, đặc điểm xâm lấn, hoại tử u, típ mơ bệnh học, kích thước u 63 KẾT LUẬN .65 KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng tiêu chuẩn đánh giá nguy GIST theo NIH .14 Bảng 1.2 Tiêu chuẩn phân loại nguy GIST theo AFIP .15 Bảng 1.3 Phân loại NIH sửa đổi .16 Bảng 1.4 Phân loại giai đoạn nhóm nguy GIST dàyvà dày theo UICC lần thứ 7, 2010 18 Bảng 3.1 Tính chất xâm lấn di u 33 Bảng 3.2 Phân loại mơ học GIST dày típ tế bào hình thoi 36 Bảng 3.3 Phân bố bộc lộ Desmin S100 .39 Bảng 3.4 Mối tương quan đặc điểm xâm lấn kích thước u 42 Bảng 3.5 Mối tương quan nguy lâm sàng với đặc điểm xâm lấn .43 Bảng 3.6 Mối tương quan nguy lâm sàng kích thước u 44 Bảng 3.7 Liên quan nguy với giai đoạn lâm sàng GIST dày .44 Bảng 3.8 Mối tương quan Ki67 nguy lâm sàng 45 Bảng 3.9 Tỉ lệ bộc lộ Ki67 mối liên quan với típ MBH .46 Bảng 3.10 Mối tương quan Ki67 với đặc điểm xâm lấn 46 Bảng 3.11 Mối tương quan Ki67 với hoại tử u 47 Bảng 3.12.Mối tương quan Ki67 với kích thước u 48 Bảng 4.1 So sánh tuổi trung bình với nghên cứu khác 50 Bảng 4.2 Bảng so sánh với nghiên cứu khác giới .51 Bảng 4.3 So sánh vị trí u với nghiên cứu khác 52 Bảng 4.4 So sánh kích thước u với vài nghiên cứu khác 53 Bảng 4.5 So sánh tính chất xâm lấn nghiên cứu so với tác giả khác .55 Bảng 4.6 so sánh típ mơ bệnh học với nghiên cứu khác 56 64 lượng bệnh [66], [67] Trong nghiên cứu chúng tơi có trường hợp di có trường hợp có bộc lộ Ki67 lớn 10% Và theo yếu tố tiên lượng kinh điển, nghiên cứu nghiên cứu khác có chung nhận xét bộc lộ Ki67 tương quan thuận mạnh với số nhân chia kích thước u [67], [74] Như vậy, biểu Ki67 có giá trị tăng sinh mạnh khối u Rất nhiều nghiên cứu giới biểu mức Ki67 tương quan thuận với yếu tố tiên lượng xấu thời gian sống cịn khơng bệnh tái phát sớm [60], [67] BN có khối u GIST tiên lượng xấu, khả cao tái phát di Trong đếm số nhân chia tiêu thường quy HE khơng xác, nhầm với nhân đông, nhân vỡ Trong nghiên cứu vừa trình bày trên, có 15 trường hợp Ki67 bộc lộ 10 %, số nhân chia đếm nhân chia nên xếp khối u nguy cao Do liên quan đến hướng điều trị, tiên lượng theo dõi sau khơng xác Vì vậy, cần nghiên cứu số lượng BN lớn để sử dụng Ki67 thay số phân bào việc đánh giá nguy 65 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 86 trường hợp mắc GIST Bệnh viện K Tân Triều, thời gian từ tháng 1/2016 đến tháng 6/2018, thu số kết luận sau: Đặc điểm giải phẫu bệnh - Giới tính: Nữ chiếm tỉ lệ 55,8% nhiều nam (44,2%) - Tuổi: Hay gặp trung niên >50 tuổi, tuổi trung bình 60 tuổi - Vị trí u: GIST dày cao chiếm tỉ lệ 65,1%, ruột non đứng thứ (25,6%) - Tính chất xâm lấn: đa số khối u khơng xâm lấn chiếm tỉ lệ 83,7%, có trường hợp di (4,7%) - Kích thước u: nhóm u chiếm nhiều 5-10 cm - Hoại tử nhóm u không hoại tử chiếm tỉ lệ 58,1% - Số lượng u: chủ yếu u chiếm tỉ lệ 89,5% , vị trí gặp nhiều u chủ yếu ruột non - Đặc điểm mô bệnh học chiếm tỉ lệ cao típ tế bào hình thoi (96,5%) - Nguy lâm sàng: nguy cao chiếm tỉ lệ 51,2% nhiều nguy thấp (48,8%) Đặc điểm HMMD yếu tố tiên lượng - GIST dương tính nhuộm với CD117, DOG1 với tỉ lệ cao >95%, chủ yếu 3+.S100 dương tính 7/86 trường hợp Desmin dương tính 1/86 trường hợp Biểu Ki67 or=10%) MIB1 proliferative index correlates with poor outcome in gastric stromal tumours patients: a study of 35 cases Dig Dis Sci, 47, 2247–53 67 Nakamura N et al (2005) Prognostic significance of expressions of cellcycle regulatory proteins in gastrointestinal stromal tumor and the relevance of the risk grade Human Pathol, 36, 828–37 68 Lasota J and Miettinen M (2008) Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours Histopathology, 53(3), 245–266 69 Miettinen M and Lasota J (2006) “Gastrointestinal Stromal Tumors: Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis, Differential Diagnosis.” Arch Pathol Lab Med, 130, 1466-1478 and 70 Kim KM et al (2005) “Gastrointestinal stromal tumors in Koreans: it’s incidence and the clinical, pathologic and immunohistochemical findings”, J Korean Med Sci, 20, 977–984 71 Miettinen M, Sobin L.H, Lasota J (2005) “Gastrointestinal Stromal Tumor of the Stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up” Am J Surgical Pathology, 29, pp52-68 72 Borislav Belev et al (2013) Role of Ki-67 as a prognostic factor in gastrointestinal stromal tumors World J gatroenterol, 19(4), 523–527 73 DeMatteo RP et al (2000) Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival Ann Surg, 231, 51–58 74 Huang HY et al (2007) “A modification of NIH consensus criteria to better distinguish the highly subset of primary localized gastrointestinal stromal tumors: a subdivision of the original high-risk group on the basis of outcome.” Surgery, 141, 748–56 75 Ngô Quốc Đạt Hứa Thị Ngọc Hà (2011) Đặc Điểm Đại Thể Và Vi Thể U Mô Đệm Tiêu Hóa Y Học TP Hồ Chí Minh, 15(3), 129–135 76 Nguyễn Văn Mão cs (2010) ” Mô bệnh học bộc lộ số dấu ấn miễn dịch u mô đệm dàyruột” Y học Việt Nam, 375, 14–20 77 DeMatteo RP et al (2008) Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) Cancer 2008;112:608–615, 112, 608–615 78 Miettinen M et al (2003) Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 167 cases Am J Surg Pathol, 27, 625–641 79 Hsu KH et al (2007) “Tumor size is a major determinant of recurrence in patients with resectable gastrointestinal stromal tumor The American Journal of Surgery, 194, 148–152 80 Ngô Quốc Đạt (2012), Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh, hóa mơ miễn dịch có giá trị chẩn đốn tiên lượng u mơ đệm đường tiêu hóa, Luận văn tiến sĩ, Trường Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh 81 Agaimy A and Wunsch P H (2009) Lymph node metastasis in gastrointestinal stromal tumours (GIST) occurs preferentially in young patients < or = 40 years: an overview based on our case material and the literature, Langenbecks Arch Surg, 394(2), 375–381 82 Joensuu H et al (2012) Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts, Lancet Oncol, 13(3), 265–274 83 Goh BKP et al (2008) “Which Is the Optimal Risk Stratification System for Surgically Treated Localized Primary GIST? Comparison of Three Contemporary Prognostic Criteria in 171 Tumors and a Proposal for a Modified Armed Forces Institute of Pathology Risk Criteria.” Annals of Surgical Oncology, 5(8), 2153–2163 84 Hứa Thị Ngọc Hà (2014), Hố mơ miễn dịch chẩn đoán tiên lượng điều trị bệnh, Nhà xuất Y học, Hà nội 85 Espinosa et al (2008) A novel monoclonal antibody against DOG1 is a sensitive and specific marker for gastrointestinal stromal tumors Am J Surg Pathol, 32(2), 210–8 86 West RB et al (2004) The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status 165(1), 107–13 87 Lúcio R and Celina T (2009) Ki67 and p53 in gastrointestinal stromal tumors - GIST Gastroenterol vol46 no2 São Paulo Apr/June 2009, 46, 88 Carrillo R et al (1997) Prognostic significance of DNA ploidy and proliferative index (MIB-1 index) in gastrointestinal stromal tumors Hum Pathol, 28, 160–165 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Đề tài “Nghiên cứu số đặc điểm mơ bệnh học hố mơ miễn dịch u mơ đệm dày-ruột ngun phát đường tiêu hố” Họ tên BN: Giới: nam nữ Số hồ sơ bệnh án: Mã số GPB: Tuổi: 20 - 29 tuổi 30 - 39 tuổi 40 - 49 tuổi 50 - 59 tuổi 60 - 69 tuổi ≥ 70 tuổi Vị trí u: Thực quản Dạ dày Ruột non Đại-trực tràng Số lượng u: 1u 2u >2 u Kích thước u ≤ 2cm, > 2-5cm, 5-10 cm ≥ 10cm Tính chất xâm lấn, di căn, vỡ u Không xâm lấn Xâm lấn thành ruột Xâm lấn quan lân cận Di (vị trí) Hoại tử Phân típ MBH  Thực quản: Típ hình thoi Típ dạng Bm Típ hỗn hợp Típ hình thoi Típ dạng Bm Típ hỗn hợp Típ hình thoi Típ dạng Bm Típ hỗn hợp Típ hình thoi Típ dạng Bm Típ hỗn hợp  Dạ dày:  Ruột non:  Đại -trực tràng:  Phân loại riêng u dày theo WHO Lành tính tiền ác tính Ác tính 10 Phân loại nguy lâm sàng: Nguy thấp (5nhân chia/50HFP) 11 Giai đoạn lâm sàng: Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV 12 Kết nhuộm HMMD  CD117: Âm tính Dương tính mạnh Trung bình Yếu Dương tính mạnh Trung bình Yếu Dương tính mạnh Trung bình Yếu  DOG1: Âm tính  Desmin: Âm tính  S100: Âm tính Dương tính mạnh Trung bình  Ki 67