TIỂU LUẬN hóa dược 2 NHÂN đức

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC _ TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Chủ đề: Thuốc điều trị tăng huyết áp - Guanabenz Bộ mơn: Hóa dược GVHD: Phan Thảo Thơ Sinh viên: Trần Mạnh Đức Đinh Nguyễn Huỳnh Thiện Nhân Lớp: 17CHD Đà Nẵng, Ngày 03 tháng 12 năm 2020 MỤC LỤC I SƠ LƯỢC VỀ BỆNH HUYÊT ÁP Huyết áp Huyết áp số đo lực tác động máu lên thành đ ộng mạch Huy ết áp phụ thuộc vào lực bơm máu tim, thể tích máu bơm, kích thước độ đàn hồi thành động mạch Huyết áp liên tục thay đổi tùy theo hoạt động, nhiệt độ, chế độ ăn, cảm xúc, tư thế, sử dụng thuốc Hình 1: Tác động máu lên thành động mạch Các yếu tố định tới huyết áp thể người: - Về quan thể: tim, thận - Về hệ thần kinh: Bộ phân điều phối vận mạch huyết áp (TKTW), hệ thần kinh thực vật, phân nhận cảm áp - Về mạch: Động mạch chủ, động mạch chủ vòng, mao mạch vùng ngoại vi (các ống dẫn máu từ tim ra: động mạch, tĩnh mạch.) - Về máu: Độ nhớt máu (loãng, đặc) Khi máu loãng h ồng c ầu máu giảm, độ nhớt máu giảm Khi máu đặc, ngược lại hồng cầu máu tăng, độ nhớt máu tăng - Về chất trung gian: Các chất chuy ển tải, n ơron th ần kinh, adrenergic, thụ thể Các chất trung gian hóa học: A, NA, D Hệ enzim, renin – angiotensin Hoocmon chống trừ nước ti ểu Thăng muối dịch thể Huyết áp bao gồm thông số: - Số (huyết áp tâm thu): Là trị số huyết áp cao tim co bóp - Số (huyết áp tâm trương): Là trị số huyết áp thấp tim nghỉ ngơi Ở người bình thường, huyết áp tâm thu 120mmHg huyết áp tâm trương 80mmHg Trị số huyết áp bị ảnh hưởng bệnh nhân có mơt yếu tố sau đây: - Bệnh lý tim mạch, thần kinh - Các rối loạn thận đường tiết niệu, tiền sản gi ật phụ n ữ mang thai - Các yếu tố tâm lý stress, giận dữ, sợ hãi Cao huy ết áp áo choàng trắng (Bệnh nhân cảm thấy lo lắng thăm khám)[1] Bệnh tăng huyết áp 1.1 Khái niệm Thuật ngữ tăng huyết áp hay tăng áp lực động mạch mô tả tăng cao bền bỉ huyết áp động mạch Bệnh nhân chuẩn đoán cao huy ết áp huyết áp tâm thu từ 140 mmHg trở lên huyết áp tâm trương từ 90 mmHg trở lên Giá trị nằm huyết áp bình thường cao huyết áp (Huyết áp tâm thu từ 120-139 mmHg huyết áp tâm trương từ 80-89 mmHg) gọi tiền cao huyết áp.[1] Bảng 1: Phân loại bệnh tăng huyết áp Phân độ Huyết áp tâm thu (mmHg) Huyết trương áp tâm (mmHg) Tăng huyết áp cấp (nhẹ) 140 – 159 90 – 99 Tăng huyết áp cấp (vừa) 160 – 179 100 – 109 Tăng huyết áp cấp (nặng) ≥ 180 ≥ 110 Tăng huyết áp tâm thu đơn ≥ 140 < 90 1.2 Dấu hiệu sớm tăng huyết áp Đa số người bị tăng huyết áp giai đoạn đầu khơng có bi ểu Một số người có dấu hiệu sớm sau: - Đau đầu, đau giật giật hai bên thái dương, trán, hai hố mắt, lan d ọc đỉnh đầu xuống gáy, đau liên tục Giảm thị l ục, dấu hi ệu ruồi bay - Choáng váng, giảm khả tập trung, rối loạn trí nh ngủ, mặt nóng bừng Hồi hộp đánh trống ngực - 1.3 Chảy máu mũi Biến chứng hậu bệnh tăng huyết áp Tăng huyết áp nguy hiểm biến chứng có th ể gây tử vong để lại di chứng nặng nề (tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận ) ảnh hưởng đến chất lượng sống người bệnh gánh n ặng cho gia đình, xã hội Tăng huyết áp dẫn đến: 1.4 - Các bệnh tim mạch: Nhồi máu tim, suy tim, phù phổi cấp - Các bệnh não: Đột quị, xuất huyết não, nhũn não - Các bệnh thận: Đái máu, đái protêin, suy thận - Các bệnh mắt: Giảm thị lực mù lòa Nguyên nhân bệnh tăng huyết áp Đa số trường hợp tăng huyết áp người lớn khơng có ngun hay cịn gọi tăng huyết áp nguyên phát, chi ếm tới 95% số người bị tăng huyết áp Số cịn lại có nguyên (tăng huy ết áp th ứ phát), t ức có nguyên nhân bị mắc bệnh lý thận, bệnh nội tiết, bệnh lý tim mạch Các yếu tố dẫn đến tăng huyết áp: - Thừa cân, béo phì 1.5 - Ăn mặn - ăn nhiều mỡ động vật - Hút thuốc lá, uống nhiều bia rượu - Tiền sử gia đình có người bị tăng huyết áp, tuổi từ 40 trở lên - Căng thẳng thần kinh Phân loại tăng huyết áp Huyết áp phụ thuộc vào yếu tố cung lượng tim sức cản ngoại vi Tăng huyết áp xảy có tăng cung lượng tim ho ặc tăng s ức c ản ngo ại vi, tăng hai yếu tố Cơ chế bệnh sinh tăng huy ết áp r ất ph ức t ạp, chia thành hai nhóm: - Tăng huyết áp thứ phát: huyết áp tăng tri ệu chứng c tổn thương quan như: thận, nội tiết, tim, mạch, não… Điều trị nguyên nhân, huyết áp trở lại bình thường - Tăng huyết áp nguyên phát: nguyên nhân chưa rõ, lúc gọi bệnh tăng huyết áp Điều trị khó Điều trị tăng huyết áp 2.1 Cách phòng bệnh tăng huyết áp Thực lối sống lành mạnh: - Hằng ngày luyện tập thể dục thể thao, 30-45 phút Duy trì cân nặng hợp lý, không thừa cân (BMI 18,5 - 23) - Hạn chế uống rượu bia, không hút thuốc - Hạn chế ăn uống chất béo, đặc biệt mỡ động vật - Hạn chế ăn mặn, chế thức ăn có đường, giàu lượng - Có chế độ làm việc, nghỉ ngơi hợp lý - Thường xuyên kiểm tra huyết áp Mọi người cần nhớ số đo huyết áp nhớ số tuổi 2.2 Các nhóm thuốc chữa tăng huyết áp Tất thuốc chữa bệnh cao huyết áp thuốc chữa tri ệu chứng không chữa nguyên nhân - Nhóm tác dụng lên trung ương: tác dụng lên hành não, tủy, quan điều hịa huyết áp - Nhóm tác dụng thông qua hệ thần kinh trung ương : tác d ụng lên receptor α, β tim, thận,mạch máu - Nhóm tác dụng làm giãn mạch: tác dụng lên adrenalin α1, β2 - Nhóm ức chế hệ rennin – angiotensin: điều hòa rennin, gi ữ lại ion để tăng huyết áp sau đào thải để hạ huyết áp - II Hệ chất có tác dụng tới vị trí khác: gây giãn mạch TỔNG QUAN VỀ GUANABENZ Guanabenz sử dụng để điều trị huyết áp cao Nó nằm nhóm thuốc gọi chất chủ vận thụ thể alpha 2A -adrenergic tác d ụng trung ương Guanabenz hoạt động cách giảm nhịp tim b ạn th giãn mạch máu để máu lưu thơng dễ dàng c thể Công thức cấu tạo Guanabenz chất kết tinh không mùi, màu trắng đến trắng nhạt, tan nước tan rượu Trong thực tế, Guanabenz không tồn dạng base tự mà thường ngậm kèm phân tử acetate hay Guanabenz acetate USP, dẫn xuất aminoguanidine Tên hóa học Guanabenz acetate USP [(2,6-Dichlorobenzylidene) amino] guanidine monoacetate, công thức cấu tạo là: Cơng thức phân tử: C8H8Cl4N4.C2H4O2 – MW: 291,14 Hoạt tính guanabenz 2.1 Tác dụng dược lý lâm sàn Guanabenz acetate chất chủ vận adrenergic trung ương alpha-2 có hoạt tính đường uống Tác dụng hạ huyết áp dường th ực hi ện qua trung gian kích thích thụ th ể alpha adrenergic trung ương, d ẫn đ ến gi ảm luồng giao cảm từ não cấp độ bulbar đến hệ thống tuần hồn ngoại vi 2.2 Tính chất dược lực học Tác dụng hạ huyết áp Guanabenz bắt đầu vòng 60 phút sau uống liều đạt hiệu cao vòng hai đến b ốn Tác dụng liều cấp tính giảm đáng kể từ sáu đến tám gi sau dùng thuốc, huyết áp đạt đến giá trị c vòng 12 gi sau dùng Ảnh hưởng đến tim mạch – Tác dụng hạ huyết áp cấp tính Guanabenz xảy mà khơng có thay đổi lớn sức đề kháng ngoại vi, tác d ụng mãn tính dường giảm sức đề kháng ngoại vi Giảm huyết áp thấy tư nằm ngửa tư đứng mà thay đổi chế tư bình thường, khơng quan sát thấy hạ huyết áp tư Guanabenz giảm nhịp tim khoảng nhịp phút Cung lượng tim phân suất tống máu thất trái không thay đổi điều trị lâu dài Ảnh hưởng đến chức thận – Trong thử nghiệm lâm sàng, Guanabenz acetate, dùng đường uống cho bệnh nhân cao huy ết áp, ki ểm soát huyết áp hiệu mà không ảnh hưởng đáng k ể đến mức lọc c ầu th ận, l ưu lượng máu thận, thể tích dịch thể trọng lượng thể Guanabenz tiêm cho chó tạo niệu natri Tương tự, đối tượng cao huyết áp, 24 sau nạp muối, có biểu giảm huyết áp ti ết natri (tăng đào th ải natri từ 5% đến 240%) sau uống li ều Guanabenz acetate Sau bảy ngày dùng thuốc liên tục kiểm sốt huyết áp hiệu quả, khơng quan sát th s ự thay đổi đáng kể mức lọc cầu thận, lưu lượng máu thận tr ọng lượng c thể Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng kéo dài từ sáu đến ba m ươi tháng, Những bệnh nhân cao huyết áp kiểm soát huyết áp hi ệu qu ả Guanabenz giảm từ đến pound trọng lượng th ể Cơ chế việc giảm cân chưa thiết lập Không chịu tác dụng hạ huyết áp Guanabenz.[6] Ảnh hưởng đến tế bào thần kinh Adrenergic ngoại vi – Khi sử dụng Guanabenz thời gian dài, có giảm nhỏ cholesterol huy ết triglycerid tồn phần mà khơng có thay đổi ph ần lipoprotein t ỷ trọng cao Hoạt tính norepinephrine huyết tương, dopamine betahydroxylase huyết renin huyết tương bị giảm dùng Guanabenz mãn tính Khơng có thay đổi điện giải huyết thanh, axit uric, nit máu, canxi glucose quan sát thấy Nghiên cứu độc chất – Guanabenz hydrochlorothiazide chứng minh có phần tác dụng phụ bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với hai loại thuốc 10 2.3 Tính chất dược động học[7] Trong nghiên cứu người, khoảng 75% liều uống Guanabenz acetate hấp thu chuyển hóa với 1% l ượng thuốc không thay đổi thu hồi qua nước tiểu Nồng độ đỉnh huyết tương thuốc không thay đổi xảy từ hai đến năm sau uống liều Th ời gian bán thải trung bình Guanabenz khoảng gi Vị trí ho ặc v ị trí chuy ển hóa Guanabenz chưa xác định Ảnh hưởng bữa ăn đến s ự h ấp thu c viên nén Guanabenz acetate chưa nghiên cứu 2.4 Tác dụng không mong muốn Trong trị liệu, guanabenz chất tác dụng lên hệ th ần kinh trung ương methyldopa clonidine Các tác dụng không mong muốn xảy tuần điều trị đầu tiên, theo thử nghiệm lâm sàng guanabenz v ẫn ch ưa phát gây tác dụng phụ điều trị methyldopa, chẳng hạn giữ natri nước, giảm lọc cầu thận[2][3] suy nhược tâm thần, rối loạn chức tình dục thử nghi ệm Coombs dương tính Tuy nhiên số nghiên cứu, tạo tỷ lệ tổng thể tác dụng phụ cao buồn ngủ, khơ miệng, chóng mặt, đau đầu, đau bụng suy nhược.[4] Nếu gặp triệu chứng sau đây, đ ến bác sĩ lập tức: - Ngất xỉu Tăng giảm nhịp tim Nhịp tim không Mắt cá chân bàn chân bị sưng Chỉ định, chống định 3.1 Chỉ định Viên nén Guanabenz acetate định điều trị tăng huyết áp Nó sử dụng kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazide 3.2 Chống đinh Không sử dụng để điều trị cho bệnh nhân đau tim, ho ặc m ắc b ệnh mạch vành, bệnh thận gan Cẩn trọng với phụ nử mang thai, d ự đ ịnh 11 có thai cho bú Nếu có thai s d ụng guanabenz, g ọi cho bác sĩ Nếu bạn phẫu thuật, bao gồm phẫu thuật nha khoa, nói v ới bác sĩ nha sĩ bạn dùng guanabenz Thuốc gây buồn ngủ chóng mặt Khơng lái xe v ận hành máy móc biết thuốc ảnh hưởng đến th ể người sử dụng nh Tham khảo bác sĩ việc sử dụng an toàn rượu s dụng guanabenz Rượu làm cho tác dụng phụ từ guanabenz tồi tệ Cẩn trọng việc dùng guanabenz cho bệnh nhân từ 65 tu ổi tr lên Người lớn tuổi thường không nên dùng guanabenz khơng an tồn hiệu loại thuốc khác sử dụng để điều trị tình trạng tương tự Liều lượng, cách dùng 4.1 Liều lượng Trong gần tất thử nghiệm điều trị hoàn thành cho đ ến nay, liều lượng guanabenz chuẩn độ cho bệnh nhân vài tu ần Bệnh nhân người lớn sử dụng thuốc lần đầu – khuy ến cáo s d ụng liều uống 4mg (hai lần/ngày) cho guanabenz kê đơn hay k ết h ợp với thuốc lợi tiểu thiadize Đối với bệnh nhân sau sử dụng thuốc tình trạng tăng huy ết áp khơng thun giảm, tăng dần từ 4mg đến 8mg (một đến hai lần/ngày), s d ụng tối đa 64mg.[4] Đối với trẻ em, liều lượng xác định bác sĩ thông qua l ần thăm khám cụ thể 4.2 Cách sử dụng Guanabenz có dạng viên uống Nó thường thực hai l ần ngày với khoảng cách Dùng guanabenz vào khoảng th ời gian gi ống ngày Thực theo hướng dẫn nhãn thuốc bạn cách 12 cẩn thận yêu cầu bác sĩ dược sĩ gi ải thích ph ần b ạn khơng hiểu Dùng guanabenz xác theo dẫn Khơng dùng nhi ều h ơn ho ặc h ơn uống thường xuyên so với quy định bác sĩ Guanabenz kiểm sốt huyết áp cao khơng chữa kh ỏi Ti ếp tục dùng guanabenz bạn cảm thấy khỏe Không ngưng sử dụng thu ốc chưa có ý kiến bác sĩ Nếu đột ngột ngừng dùng guanabenz, có th ể phát triển huyết áp cao gặp tác dụng phụ không mong mu ốn Vi ệc ều tr ị k ết hợp guanabenz với thiazide tạo thành hydrochlorothiazide, cho th hi ệu sử dụng đơn lẻ hai loại thu ốc, làm tăng c ả t ỷ l ệ đáp ứng giảm huyết áp Do đó, điều trị tăng huyết áp vừa n ặng h ơn, tốt nên dùng guanabenz với thuốc lợi tiểu.[4] Dùng liều quên bạn nhớ Tuy nhiên, gần đ ến gi dùng liều tiếp theo, bỏ qua liều quên ti ếp tục l ịch dùng thu ốc thông th ường bạn Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều quên Tương tác thuốc Trong thử nghiệm lâm sàng, Guanabenz không ch ứng minh gây tương tác thuốc dùng với thuốc khác, ch ẳng hạn digitalis, thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau, thuốc giải lo âu thu ốc ch ống viêm chống nhiễm khuẩn Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy Guanabenz có tương tác v ới t cộng có 161 loại thuốc (trong có tương tác thuốc chính, 157 tương tác thu ốc vừa phải tương tác nhỏ) Đối với ancol, Guanabenz có tương tác thu ốc v ừa phải có tác dụng phụ việc giảm huyết áp Gây nh ức đ ầu, chóng mặt, chống váng, ngất xỉu thay đổi mạch nhịp tim Những tác dụng phụ xảy bắt đầu điều trị, sau tăng li ều ều tr ị bắt đầu lại sau bị gián đoạn Ngoài cần lưu ý khả tăng tác d ụng an thần Guanabenz dùng đồng thời với thuốc ức chế thần kinh trung ương Điều gây tương tác vừa phải bệnh nhân có ti ền s b ệnh gan, rối loạn chức thận, loạn nhịp tim, hay phi ền muộn huy ết áp th ấp [8] 13 Bảo quản Bảo quản thuốc bao bì kín nhiệt độ phịng (nhiệt độ thích hợp 20 ° đến 25 ° C (68 ° đến 77 ° F)) tránh nhiệt, ẩm ánh sáng tr ực ti ếp Khơng bị đóng băng Tránh xa tầm tay trẻ em 14 Tổng hợp Guanabenz 7.1 Sơ đồ tổng hợp guanabenz: 7.2 Tổng quan trình tổng hợp Guanabenz 7.2.1 Tổng hợp 2,6 – đicholobenzaldehyde từ Anilin • Nitro hóa hydrocacbon (1) Quá trình nguyên tử H nhân thơm nhóm NO 2+ gọi trình nitro hóa Xãy pha lỏng nhi ệt độ cao v ới tác nhân nitro hóa 15 HNO3 có mặt H2SO4 Sản phẩn trình hỗ hợp đồng phân nitroparafin HNO3 + H2SO4 ↔ NO2+ + H3O + HSO4- (Vai trò acid sunfuric phản ứng chất xúc tác.) Nitroni ion công vào nhân thơm Toluen tác nhân ện t theo có chế điện tử SE Nhóm -CH3 nhóm loại I, nên định hướng vào vị trí para Phương trình tổng qt: • Phản ứng Halogen hóa (2) Phương trình tổng qt: Cơ chế: Với nhóm Cl2 + FeCl3 → Cl(+) + [FeCl4] 16 • Loại bỏ nhóm NO2 Bảo vệ nhóm chức NH2 (3) phương pháp cho (II) tác dụng trực tiếp với Acetic anhydride, trình cộng hợp tạo H2 Loại bỏ nhóm chức NO2 (4) Khơi phục nhóm chức NH2 phương pháp thủy phân (IV) môi trường acid (5) • Tổng hợp 2,6 – đicholobenzaldehyde 17 Thay nhóm NH2 nhóm CN (6), q trình diễn hai giai đoạn, cho (V) tác dụng với NaNO2 mơi trường H+: Sau cho tác dụng với KCN CuCN: Tiếp theo, cộng hợp (VI) với LiAlH4/Et2O (7) tạo thành sản phẩm 2,6 – đicholobenzaldehyde 7.2.2 Tổng hợp aminoguanidine 7.2.3 Tổng hợp Guanabenz từ 2,6 – đicholobenzaldehyde aminoguanidine 18 19 Guanabenz thị trường[5] Guanabenz – Tên chung: Guanabenz acetate Tên biệt dược: Wytensin – nhóm thuốc tác nhân ch ống co th ắt, tác d ụng trung ương Guanabenz Acetate Tablets USP có dạng viên nén, hình trịn, qu ả đào, dập chìm với logo cơng ty mặt “4226” mặt kia, chứa Guanabenz acetate USP tương đương với mg Guanabenz đóng gói chai 100 viên; dạng viên nén màu xám, hình trịn, chia đơi, có in logo cơng ty m ột m ặt “4227” mặt lại, chứa Guanabenz acetate USP tương đương v ới mg Guanabenz đóng gói chai 100 viên PHARMACIST: Phân phối bao bì kín, chịu ánh sáng đ ịnh nghĩa USP, có nắp đậy chống trẻ em (theo yêu cầu) Hình ảnh in bao bì: Hình 2: Guanabenz 4mg Hình 3: Guanabenz 8mg 20 Tài liệu tham khảo Tài liệu tham khảo P.T THƠ, “Bài giảng hóa dược 2” 2012 Một số tài liệu liên quan [1] T D Phạm, “Bệnh Tăng Huyết Áp.” NXB Y Học, 2007 [2] P Bosanac, J Dubb, B Walker, M Goldberg, and Z S Agus, “Renal effects of guanabenz: A new antihypertensive.,” J Clin Pharmacol., vol 16, no 11–12, pp 631–636, 1976 [3] M Grabie, P Nussbaum, S Goldfarb, B R Walker, M Goldberg, and Z S Agus, “Effects of methyldopa on renal hemodynamics and tubular function,” Clin Pharmacol Ther., vol 27, no 4, pp 522–527, 1980 [4] B Holmes, R N Brogden, R C Heel, T M Speight, and G S Avery, “Guanabenz,” Drugs, vol 26, no 3, pp 212–229, 1983 [5] "Thông tin Sản phẩm Wytensin (guanabenz)." Phịng thí nghiệm Wyeth- Ayerst, Philadelphia, PA [6] Bauer JH "Ảnh hưởng liệu pháp guanabenz đối v ới ch ức th ận thành phần dịch thể." Arch Intern Med 143 (1983): 1163-7 [7] Holmes B, Brogden RN, Heel RC, cộng "Guanabenz: đánh giá v ề đặc tính dược lực học hiệu điều trị bệnh tăng huyết áp." Thu ốc 26 (1983): 212-29 [8] Olivari MT, Levine TB, Cohn JN "Tác dụng cấp tính huy ết động n ội tiết tố ức chế giao cảm trung ương ngoại vi bệnh nhân suy tim sung huyết." J Cardiovasc Pharmacol (1986): 973-7 21 ... function,” Clin Pharmacol Ther., vol 27 , no 4, pp 522 – 527 , 1980 [4] B Holmes, R N Brogden, R C Heel, T M Speight, and G S Avery, “Guanabenz,” Drugs, vol 26 , no 3, pp 21 2? ?22 9, 1983 [5] "Thơng tin Sản phẩm... 2: Guanabenz 4mg Hình 3: Guanabenz 8mg 20 Tài liệu tham khảo Tài liệu tham khảo P.T THƠ, “Bài giảng hóa dược 2? ?? 20 12 Một số tài liệu liên quan [1] T D Phạm, “Bệnh Tăng Huyết Áp.” NXB Y Học, 20 07... guanabenz: 7 .2 Tổng quan trình tổng hợp Guanabenz 7 .2. 1 Tổng hợp 2, 6 – đicholobenzaldehyde từ Anilin • Nitro hóa hydrocacbon (1) Quá trình nguyên tử H nhân thơm nhóm NO 2+ gọi q trình nitro hóa Xãy