Đang tải... (xem toàn văn)
Bệnh tiểu đường, theo y học còn gọi là bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh nội tiết và là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim mạch, Đái tháo đường). Nếu không điều trị và quản lý tốt, bệnh sẽ có nhiều biến chứng nguy hiểm, để lại hậu quả nặng nề cho bản thân người bệnh, gia đình và xã hội. Nhằm cho mọi người có cái nhìn rõ nét hơn về bệnh tiểu đường nói riêng và nhóm thuốc điều trị tiểu đường nói chung, nhóm chúng tôi đã nghiên cứu đối tượng này và trình bày trong bài thu hoạch này với các nội dung: 1. Trình bày lịch sử nghiên cứu phát triển và phân loại các nhóm thuốc điều trị tiểu đường 2. Trình bày công thức, tính chất, liên quan cấu trúc tác dụng thuốc điều trị tiểu đường nhóm sulfunylure 3. Trình bày chuyên luận kiểm nghiệm Glibenclamid
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HĨA DƯỢC BÀI THU HOẠCH SEMINAR HÓA DƯỢC CHỦ ĐỀ 3: NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Người thực hiện: Tổ – A2K74 Giảng viên hướng dẫn: TS Đỗ Thị Mai Dung HÀ NỘI - 2021 DANH SÁCH NHÓM SINH VIÊN THỰC HIỆN ST T 10 11 12 13 14 Họ tên Bùi Quốc Bảo Ninh Văn Hải Nguyễn Thu Huyền Trịnh Khánh Ly Võ Thị Ngọc Nga Trần Xuân Nghĩa Hà Bảo Ngọc Chu Thị Hồng Nhung Đặng Hoàng Phong Nguyễn Trần Đức Thắng Hoàng Phương Thảo Trương Thị Hương Thảo Nguyễn Minh Trang Vũ Thị Yến MSV 190106 190118 190131 190142 190147 190149 190149 190152 190153 190162 190163 190165 190172 190180 Tổ Nhiệm vụ Thiết kế Slide, kiểm nội dung Thiết kế Slide 6 6 6 6 6 Thuyết trình Nội dung, kiểm slide Nội dung Thuyết trình, kiểm slide Nội dung Thiết kế Slide Nhóm trưởng, thuyết trình Nội dung Nội dung, kiểm slide Nội dung Thiết kế Slide, kiểm nội dung Thiết kế Slide MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tiểu đường, theo y học gọi bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh thường gặp số bệnh nội tiết ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh giới (ung thư, tim mạch, Đái tháo đường) Nếu không điều trị quản lý tốt, bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, để lại hậu nặng nề cho thân người bệnh, gia đình xã hội Đái tháo đường (DM) tình trạng giảm tiết insulin kháng insulin ngoại vi dẫn đến tăng glucose máu Triệu chứng sớm liên quan tới tăng glucose máu bao gồm uống nhiều, khát nhiều, tiểu nhiều nhìn mờ Biến chứng muộn gồm bệnh mạch máu, bệnh thần kinh ngoại vi, bệnh thận dễ nhiễm khuẩn Chẩn đoán định lượng glucose huyết tương Điều trị gồm chế độ ăn, tập luyện, thuốc để giảm glucose máu, bao gồm insulin thuốc uống hạ glucose máu Biến chứng trì hỗn phịng tránh với kiểm sốt đường máu đạt mục tiêu; bệnh lý tim mạch nguyên nhân hàng đầu gây tử vong bệnh nhân đái tháo đường Theo dự báo, tới năm 2040, giới có khoảng 624 triệu người mắc bệnh Đái tháo đường Như nghĩa 11 người trưởng thành có người mắc Mặc dù có nhiều thuốc để điều trị bệnh, người bệnh ngành y dược đứng trước thách thức vấn đề sử dụng thuốc Tuy nhiên, hy vọng vào tương lai có sản phẩm đầy hứa hẹn, khắc phục nhược điểm thuốc trước điều trị bệnh Nhằm cho người có nhìn rõ nét bệnh tiểu đường nói riêng nhóm thuốc điều trị tiểu đường nói chung, nhóm chúng tơi nghiên cứu đối tượng trình bày thu hoạch với nội dung: Trình bày lịch sử nghiên cứu phát triển phân loại nhóm thuốc điều trị tiểu đường Trình bày cơng thức, tính chất, liên quan cấu trúc tác dụng thuốc điều trị tiểu đường nhóm sulfunylure Trình bày chuyên luận kiểm nghiệm Glibenclamid I TỔNG QUAN LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG Insulin Lần đầu tiên, insulin chiết tách thành công từ tuyến tụy chó vào năm 1922 Banting Best Năm 1951, Sanger cộng xác định cấu trúc hóa học insulin năm 1963, insulin tổng hợp tồn phần Năm 1972, cấu trúc khơng gian chiều insulin xác định Hodgkin cộng phân tích tia X đơn tinh thể Insulin (thuốc tiêm) Dựa chế tác dụng, Insulin phân thành loại (2): - Insulin tác dụng nhanh, ngắn: dùng trước bữa ăn để giảm đường huyết sau ăn Insulin tác dụng trung bình: đảm bảo lượng Insulin cần cho nửa ngày qua đêm Insulin tác dụng chậm, kéo dài: tạo Insulin ,ổn định đường huyết lúc đói Insulin hỗn hợp: phối hợp loại có tác dụng nhanh tác dụng kéo dài Tác dụng không mong muốn: liều gây hạ đường huyết mức với biểu người nhợt nhạt, hạ huyết áp, tăng cân Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường: Theo chế tác dụng chia thành nhóm: 2.1 Thuốc làm tăng tiết insulin: sulfonylurea Sulfonylurea khám phá năm 1942 nhà hóa học Marcel Jambon cộng Khi ông nghiên cứu kháng sinh sulfonamid phát hợp chất sulfonylure làm giảm đường huyết thể động vật Khám phá dẫn đến việc đưa 1butyl-3-sulfonylure (carbutamid) vào điều trị bệnh đái tháo đường Về sau, tác dụng có hại lên tủy xương nên hợp chất không dùng Những năm 1950, hệ sulfonylure – tolbutamid lưu hành thị trường Đức Ví dụ: Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamide, Chlorpropamide Sau thuốc hệ đời glipizid glyburid năm 1984 thuốc hệ glimepirid đưa thị trường năm 1995 Ví dụ: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid Tất hợp chất dẫn chất sulfonylure, khác vị trí R1 R2 Cấu trúc hóa học chung chúng sau: 2.2 Thuốc làm giảm việc tạo thành glucose làm tăng độ nhạy cảm insulin thụ thể: Các biguanid Thời trung cổ, châu Âu, người ta dùng Galera officinalis để điều trị bệnh đái tháo đường Đầu kỷ 20, nhà khoa học xác định hoạt chất có tác dụng guanadin Nhóm biguanide gây hạ đường máu giảm tân tạo đường gan chúng làm tăng nhạy cảm insulin mô ngoại vi, chúng tăng thu nhận glucose mô ngoại vi đơn giản giảm tân tạo glucose gan Biguanides làm giảm mỡ máu giảm hấp thu chất dinh dưỡng đường tiêu hóa, tăng nhậy cảm tế bào beta, làm giảm nồng độ yếu tố ức chế plasminogen 1, ảnh hướng việc chống đơng Metformin thuốc nhóm biguanide có mặc Mỹ Nó có hiệu việc giảm đường máu, gây hạ đường huyết, sử dụng an toàn với thuốc uống khác insulin Ngồi Metformin khơng gây tăng cân chí điều chỉnh cân nặng giảm cảm giác thèm ăn Tuy nhiên thuốc thường gây tác dụng phụ đường tiêu hóa tiêu chảy, khó tiêu Ít xảy gây hấp thu vitamin B12, triệu chứng thiếu máu nặng Metformin gây nhiễm toan lactic đe dọa tính mạng thuốc chống định với bệnh nhân có nguy cao nhiễm toan suy thận nặng, suy hô hấp, nghiện rượu, nhiễm toan chuyển hóa khác, nước Thuốc khơng nên dùng phẫu thuật mắc tình trạng bệnh nghiêm trọng Nhiều người dùng metformin đơn trị liệu cuối cần phối hợp với thuốc khác Cấu trúc biguanid 2.3 Thuốc làm giảm kháng insulin(3): thiazolidinedion Các thiazolidindion (TZDs) lần báo cáo làm tăng độ nhạy cảm insulin vào đầu năm 1980 công ty dược phẩm Takeda, năm 1990, chúng phát có tác dụng hoạt hóa PPARγ (peroxisome proliferator- activated receptors) dẫn đến làm tăng độ nhạy tế bào với insulin Nhóm thuốc lần giới thiệu để điều trị bệnh tiểu đường typ vào năm 1996, troglitazon FDA phê duyệt Năm 1967, Peroxisome Được phát Christian De Duve, nhà sinh học người Bỉ khả tạo H2O2 Các nhà khoa học bắt đầu tị mị vai trị thể người Những năm tiếp theo, Peroxisome phát có chứa 40 enzym, mà có nhiều hợp chất dẫn đến tăng sinh Peroxisome Năm 1990, PPAR (các receptor hoạt hóa chất kích thích tăng sinh Peroxisome) tìm Isabella Seaman Stephen Chúng giữ vai trò đặc biệt quan trọng chuyển hóa lipid Việc tìm PPAR đặt móng quan trọng dẫn đến phát khả liên kết Thiazolidinedione họ receptor điều trị đái tháo đường type Năm 1970, Takeshi Goda cộng (công ty dược Takeda, Nhật) bắt đầu tiến hành sàng lọc thuốc điều trị đái tháo đường type chuột, dẫn đến đời thuốc thuộc nhóm Thiazolidindion Ciglitazone vào năm 1983 Từ nhà khoa học thí nghiệm điều chỉnh cơng thức cấu tạo tạo Ciglitazone Năm 1995, Stephen Kliewer đồng nghiệp (Viện Nghiên cứu Glaxo, California) chứng minh PPAR grammar kích hoạt Glitazone Cùng với phát trước vai trị PPAR, nghiên cứu đặt móng cho việc nghiên cứu đích tác dụng thuốc điều trị đái tháo đường type PPAR grammar Năm 1999, hai thuốc Rosiglitazone (biệt dược Avandia công ty dược phẩm GlaxoSmithKline, Bỉ) Pioglitazone (biệt dược Actos công ty dược phẩm Takeda, Nhật) đưa thị trường Vào năm 2000s, Rosiglitazone bị phát có tác dụng có hại lên tim mạch bị Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu ngừng cấp phép tháng 7/2010 Tháng 11/2011, thuốc bị đưa vào danh sách hạn chế FDA Năm 2011, Pioglitazone bị ngừng cấp phép Pháp Đức, bị khuyến cáo ngưng sử dụng Mỹ tăng nguy ung thư bàng quang Troglitazone nghiên cứu phát triển công ty dược phẩm DaiichiSankyo Co, Nhật đưa thị trường cuối thập niên 90, nhanh chóng bị phát tác dụng gây suy gan Tháng 12/1997, Troglitazone bị rút khỏi thị trường Đức, sau mỹ Nhật vào năm 2000 Troglitazone bị khuyến cáo không sử dụng Châu Âu Năm 2013, Lobeglitazone (biệt dược Duvie công ty dược phẩm Chong Kun Chang, Hàn) An toàn thực phẩm dược phẩm Hàn cấp phép đưa thị trường giai đoạn giám sát an toàn người dùng năm 2019 2.4 Thuốc làm giảm tạo thành hấp thu glucose: chất ức chế α-glucosidase (ruột non) Trong thể, màng tế bào ruột non tiết enzym α-glucosidase thủy phân oligosaccarid thành glucose Bằng cách ức chế hoạt động enzym α-glucosidase làm chậm trình thủy phân carbohydrat làm giảm lượng đường máu Thuốc danh mục đưa thị trường acarbose, FDA chấp thuận vào năm 1995 Thuốc thứ hai, miglitol, phê duyệt vào năm 1996 2.5 Thuốc ức chế DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase – 4) Incretin nhóm hormon đường tiêu hóa, kích thích tụy tiết insulin Ruột non có hai loại incretin GIP GLP-1 Nồng độ GLP-1 tuần hồn kích thích thức ăn giảm người bệnh ĐTĐ typ Dựa sở đó, thuốc kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (nhóm đồng vận GLP-1, nhóm ức chế men DPP - loại enzym phân giải incretin) thuốc điều trị ĐTĐ typ cách khôi phục tác dụng incretin Năm 2006, FDA phê duyệt thuốc Januvia (biệt dược sitagliptin) điều trị bệnh đái tháo đường týp Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 lần FDA chấp thuận vào năm 2005 exenatide (biệt dược Byetta ®) 2.6 Thuốc làm giảm tái hấp thu glucose ống thận: gliflozin Người ta thấy phlorizin- chất chiết xuất từ vỏ táo từ năm 1835 có tác dụng làm giảm đường huyết tăng thải glucose niệu Nghiên cứu sau cho thấy phlorizin ức chế SGLT2 thận Chất SGLT2 (Sodium Glucose cotransporter 2) chịu trách nhiệm tái hấp thu glucose lọc lòng ống thận Ức chế SGLT2 làm giảm tái hấp thu glucose, tăng xuất glucose qua nước tiểu hạ glucose máu Dựa cấu trúc phlorizin, nhiều thuốc ức chế chọn lọc SGLT2 thử nghiệm Năm 2012 (Dapagliflozin); 2013 (Canagliflozin); 2014 (Empagliflozin) chấp thuận II THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG NHĨM SULFONYLUREA(4) Sulfonylurea (= sulfunylurê) nhóm thuốc hạ đường huyết sử dụng rộng khắp điều trị đái tháo đường typ Sulfonylurea khám phá năm 1942 nhà hóa học Marcel Jambon cộng Khi ông nghiên cứu kháng sinh sinh sulfonamide phát hợp chất sulfonylurea làm giảm đường huyết thể động vật 10 Tác dụng làm tăng hiệu lực insulin nội sinh ngoại sinh thực ức chế enzym isulinase gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể với protein huyết tương Ngồi tác dụng kích thích trực tiếp, sulfonylurea cịn làm tế bào beta nhạy cảm với chất kích thích tiết insulin khác, đặc biệt làm tăng giải phóng insulin để đáp ứng với nồng độ cao đường máu Mô/cơ quan Thụ thể SU Blocker by Tế bào B tụy SUR1/Kir6.2 Tolbutamide, gliclazide Cơ tim xương SUR2A/Kir6.2 Glibenclamide, glimepridie Cơ trơn mạch máu SUR2B/Kir6.1 Glibenclamide, glimepridie Cơ trơn SUR2B/Kir6.2 Glibenclamide Não SUR1-2B/Kir6.2 Các đồng phân lại SUR1 SUR2A SUR2B phân bố nhiều tế bào thuộc quan khác (SUR2 tim, xương/ SUR2B trơn/ SUR1 SUR2B não) Sulfonylurea không tác dụng chọn lọc SUR1 mà SUR2A tế bào tim Hiệu hạ đường huyết tác dụng phụ sulfonylurea phụ thuộc vào lực tốc độ gắn kết loại sulfonylurea với thụ thể bề mặt tế bào beta tụy Ái lực thấp tốc độ gắn kết nhanh làm tăng hiệu kiểm soát đường huyết hạn chế tác dụng phụ (gây hạ đường huyết mức) sulfonylurea Một số nghiên cứu gần chứng minh thuốc làm tăng số lượng receptor insulin bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, làm tăng tác dụng insulin Theo Krall 15 (1985), dẫn xuất sulfonylurea có tác dụng kích thích giải phóng somatostatin, somatostatin ức chế giải phóng glucagon, gây hạ nồng độ glucose máu lúc đói Liên quan cấu trúc - tác dụng Hoạt động hiệu lực sulfonylurea thay đổi việc thêm nhóm vào khung cấu trúc trúc gọi SAR (liên quan cấu trúc tác dụng) sulfonylurea Phân tử có nhóm sulfonyl dễ tan nước, có amin có tính acid ngun tử oxi -> dễ dàng tạo liên kết hydro Nhóm R1-Ar R2 thân dầu -> gây khác biệt hiệu lực, chuyển hóa, thời gian tác dụng đào thải phân tử có tính thân dầu bị ion hóa pH thể - Phải có vịng thơm cạnh nhóm sulfo phải có vòng phenyl Thay vòng làm tác dụng thuốc - Phải có nhóm R1 vị trí para vịng: nhóm methyl, amino, acetyl, chloro, bromo, metyl thio, trifluoromethyl làm tăng tác dụng hạ đường huyết Do ảnh hưởng tới khả phân cực thuốc -> thay đổi khả qua màng -> ảnh hưởng thời gian tác dụng Ví dụ, tolbutamid bị chuyển hố nhanh thành hợp chất hoạt tính, cịn clorpropamid chuyển hoá chậm nên tác dụng lâu Các nhóm ethylcarboxamide (thế hệ II) xuất hiện có vai trò quan trọng với thuốc Người ta cho khoảng cách carboxamide nitrogen (N amid nhóm thế) sulfonamid nitrogen (N sulfonamide) cách để thuốc liên kết với receptor (thụ thể) làm hệ thứ cho tác dụng tốt 16 - Nhóm R2 phải thân dầu Có liên quan kích thước nhóm tác dụng: N-metyl không hoạt động, N-ethyl hoạt động kém, N-propyl đến N- hexyl cho td tốt Mất tác dụng N gắn với 12 C Như tác dụng tối đa đạt R2 mạch thẳng, có từ đến 6C clorpropamid, tolbutamid acetohexamide Nếu R2 vịng thơm thường tạo hợp chất độc Sulfonylurea có tính acid yếu nên hợp chất nhóm liên kết mạnh với protein máu Vì vậy, dùng đồng thời với thuốc khác, chúng đẩy thuốc khỏi chỗ liên kết protein, có gây tác dụng khơng mong muốn Ví dụ: dùng tolbutamid đồng thời dicumarol, gây chảy máu Các sulfonylurea có cấu trúc tương tự với sulfonamid nên có độc tính gây dị ứng Ảnh hưởng thay đổi cấu trúc tác dụng thuốc cụ thể Sulfonylurea phát cách tình cờ tác dụng phụ hạ đường huyết loại kháng sinh sulfamid khác ("thuốc sulfa"), bao gồm dẫn xuất isopropyl thiadiazole sulfanilamide trình thử nghiệm lâm sàng, carbutamid (xem Hình 20.6) 17 Figure 20.6 • Structural genesis of hypoglycemic sulfon ylureas Trong trình tạo chất tiết insulin hệ thứ tolbutamide chlorpropamide, sau hợp chất hệ thứ hai glyburide gliquidone, hàng nghìn chất tương tự tổng hợp đánh giá mặt dược lý 18 Thế hệ 1: nhìn chung thải trừ nc tiểu dạng số hợp chất gốc + dạng chuyển hóa hoạt tính(chủ yếu) - Tolbutamide thuốc đường uống mạnh với thời gian ngắn, thải trừ nhanh thuốc chuyển hóa chủ yếu gan oxy hóa nhóm p-CH3 thành chất chuyển hóa carboxyl - Chlorpropamide: có nhóm Cl para bảo vệ khỏi OXH -> thời gian tác dụng dài tolbutamide Đồng thời tăng phân giải lipid, tăng hiệu lực - Tolazamide: có nhóm cyclic R2 , gần giống với Chlorpropamide hoạt lực vị trí P giống tolbutamide Bị OXH nhanh tolbusulfonylureatamide, dạng ancol có chất chuyển hóa tích cực nên thời gian tác dụng dài tolbutamide ngắn Chlorpropamide - -Acetohexamide sở hữu nhóm ceton nhanh chóng bị khử thành rượu hợp chất hoạt động hợp chất ban đầu có thời gian bán hủy dài Vị trí thứ vịng hexan bị hydroxyl hóa Thời gian tương tự tolazamide 19 Thế hệ 2: kích thước phân tử lớn hơn, tiết mật trở nên quan trọng (gliquidone) - Glyburide glipizide bị hydroxyl hóa vị trí thứ thứ vòng cyclohexyl Một số chất chuyển hóa có hoạt tính nên thời gian kéo dài hợp chất gốc - Glimepiride, gọi hệ thứ 3, chất có tác dụng mạnh Sulfonylurea Cyclohexyl metyl hydroxyl hóa sau bị oxy hóa thành axit Thuốc thuộc hệ II có tác dụng hạ glucose máu tốt, tác dụng phụ thuốc hệ I Nhóm Gliclazide tác dụng đặc hiệu lên kênh KATP làm phục hồi đỉnh tiết sớm insulin gần giống tiết insulin sinh lý nên gây hạ glucose máu thuốc sulfonylurea khác Chỉ định 20 ... triển phân loại nhóm thuốc điều trị tiểu đường Trình bày cơng thức, tính chất, liên quan cấu trúc tác dụng thuốc điều trị tiểu đường nhóm sulfunylure Trình bày chun luận kiểm nghiệm Glibenclamid... họ receptor điều trị đái tháo đường type Năm 1970, Takeshi Goda cộng (công ty dược Takeda, Nhật) bắt đầu tiến hành sàng lọc thuốc điều trị đái tháo đường type chuột, dẫn đến đời thuốc thuộc nhóm... tác dụng thuốc điều trị đái tháo đường type PPAR grammar Năm 1999, hai thuốc Rosiglitazone (biệt dược Avandia công ty dược phẩm GlaxoSmithKline, Bỉ) Pioglitazone (biệt dược Actos công ty dược phẩm