Tiểu luận Hóa dược Các thuốc điều trị tiểu đường

Bệnh tiểu đường, theo y học còn gọi là bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh nội tiết và là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim mạch, Đái tháo đường). Nếu không điều trị và quản lý tốt, bệnh sẽ có nhiều biến chứng nguy hiểm, để lại hậu quả nặng nề cho bản thân người bệnh, gia đình và xã hội. Nhằm cho mọi người có cái nhìn rõ nét hơn về bệnh tiểu đường nói riêng và nhóm thuốc điều trị tiểu đường nói chung, nhóm chúng tôi đã nghiên cứu đối tượng này và trình bày trong bài thu hoạch này với các nội dung: 1. Trình bày lịch sử nghiên cứu phát triển và phân loại các nhóm thuốc điều trị tiểu đường 2. Trình bày công thức, tính chất, liên quan cấu trúc tác dụng thuốc điều trị tiểu đường nhóm sulfunylure 3. Trình bày chuyên luận kiểm nghiệm Glibenclamid

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

BÀI THU HOẠCH SEMINAR HÓA DƯỢC

CHỦ ĐỀ 3 : NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

DANH SÁCH NHÓM SINH VIÊN THỰC HIỆN

ST

1 Bùi Quốc Bảo 1901066 6 Thiết kế Slide, kiểm nộidung

2 Ninh Văn Hải 1901187 6 Thiết kế Slide

3 Nguyễn Thu Huyền 1901312 6 Thuyết trình

4 Trịnh Khánh Ly 1901421 6 Nội dung, kiểm slide

5 Võ Thị Ngọc Nga 1901478 6 Nội dung

6 Trần Xuân Nghĩa 1901493 6 Thuyết trình, kiểm slide

7 Hà Bảo Ngọc 1901497 6 Nội dung

8 NhungChu Thị Hồng 1901523 6 Thiết kế Slide

9 Đặng Hoàng Phong 1901537 6 Nhóm trưởng, thuyếttrình

10 ThắngNguyễn Trần Đức 1901623 6 Nội dung

11

Hoàng Phương Thảo

190163

Nội dung, kiểm slide

12 ThảoTrương Thị Hương 1901657 6 Nội dung

13 Nguyễn Minh Trang 1901726 6 Thiết kế Slide, kiểm nộidung14

Vũ Thị Yến

190180

5 6 Thiết kế Slide

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 4

I TỔNG QUAN LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG 5

1 Insulin (1) 5

2 Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường: 5

II THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG NHÓM SULFONYLUREA (4) 9

1 Công thức chung 9

2 Tính chất 11

3 Cơ chế tác dụng (5) 11

4 Liên quan cấu trúc - tác dụng 13

5 Ảnh hưởng giữa sự thay đổi cấu trúc và tác dụng trên thuốc cụ thể 14

6 Chỉ định 17

7 Chống chỉ định 17

III CHUYÊN LUẬN KIỂM NGHIỆM GLIBENCLAMID 18

1 Định tính 18

2 Định lượng 20

3 Tạp chất liên quan 20

4 So sánh các Dược điển 23

TÀI LIỆU THAM KHẢO 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tiểu đường, theo y học còn gọi là bệnh đái tháo đường(ĐTĐ) là bệnh thường gặp nhất trong số các bệnh nội tiết và là mộttrong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới (ungthư, tim mạch, Đái tháo đường) Nếu không điều trị và quản lý tốt,bệnh sẽ có nhiều biến chứng nguy hiểm, để lại hậu quả nặng nề chobản thân người bệnh, gia đình và xã hội

Đái tháo đường (DM) là tình trạng giảm tiết insulin và kháng insulin ngoại vidẫn đến tăng glucose máu Triệu chứng sớm liên quan tới tăng glucose máu và baogồm uống nhiều, khát nhiều, tiểu nhiều và nhìn mờ Biến chứng muộn gồm bệnhmạch máu, bệnh thần kinh ngoại vi, bệnh thận và dễ nhiễm khuẩn Chẩn đoán bằngđịnh lượng glucose huyết tương Điều trị gồm chế độ ăn, tập luyện, và thuốc để giảmglucose máu, bao gồm insulin và thuốc uống hạ glucose máu Biến chứng có thể trìhoãn hoặc phòng tránh với kiểm soát đường máu đạt mục tiêu; bệnh lý tim mạch lànguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường

Theo dự báo, tới năm 2040, thế giới có khoảng 624 triệu ngườimắc bệnh Đái tháo đường Như vậy nghĩa là cứ 11 người trưởngthành sẽ có 1 người mắc Mặc dù đã có rất nhiều thuốc để điều trịbệnh, nhưng người bệnh và ngành y dược vẫn đứng trước nhữngthách thức trong vấn đề sử dụng thuốc Tuy nhiên, chúng ta có thể

hy vọng vào một tương lai vì đã có các sản phẩm đầy hứa hẹn, cóthể khắc phục những nhược điểm của thuốc trước đó trong điều trịbệnh này

Nhằm cho mọi người có cái nhìn rõ nét hơn về bệnh tiểu đườngnói riêng và nhóm thuốc điều trị tiểu đường nói chung, nhóm chúngtôi đã nghiên cứu đối tượng này và trình bày trong bài thu hoạchnày với các nội dung:

1 Trình bày lịch sử nghiên cứu phát triển và phân loại cácnhóm thuốc điều trị tiểu đường

2 Trình bày công thức, tính chất, liên quan cấu trúc tác dụngthuốc điều trị tiểu đường nhóm sulfunylure

3 Trình bày chuyên luận kiểm nghiệm Glibenclamid

I TỔNG QUAN LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG

1 Insulin

Lần đầu tiên, insulin được chiết tách thành công từ tuyến tụy của chóvào năm 1922 bởi Banting và Best Năm 1951, Sanger và cộng sự

đã xác định được cấu trúc hóa học của insulin và năm 1963, insulin

đã được tổng hợp toàn phần Năm 1972, cấu trúc không gian 3

chiều của insulin đã được xác định bởi Hodgkin cùng cộng sự bằng phân tích tia X của các đơn tinh thể

Insulin (thuốc tiêm)

- Insulin tác dụng nhanh, ngắn: dùng trước bữa ăn để giảm

đường huyết sau ăn

- Insulin tác dụng trung bình: đảm bảo lượng Insulin cần cho

nửa ngày hoặc qua đêm

- Insulin tác dụng chậm, kéo dài: tạo Insulin nền ,ổn định

đường huyết lúc đói

- Insulin hỗn hợp: được phối hợp bởi loại có tác dụng nhanh và

tác dụng kéo dài

huyết quá mức với biểu hiện người nhợt nhạt, hạ huyết áp,tăng cân

2 Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường:

Theo cơ chế tác dụng chia thành 6 nhóm:

2.1 Thuốc làm tăng tiết insulin: các sulfonylurea

Sulfonylurea được khám phá năm 1942 bởi nhà hóa học MarcelJambon và các cộng sự Khi ông đang nghiên cứu về kháng sinh

sulfonamid thì phát hiện ra hợp chất sulfonylure làm giảm đườnghuyết trên cơ thể động vật Khám phá này dẫn đến việc đưa 1-butyl-3-sulfonylure (carbutamid) vào điều trị bệnh đái tháo đường.

Về sau, do tác dụng có hại lên tủy xương nên hợp chất này khôngđược dùng nữa

Những năm 1950, thế hệ đầu tiên của sulfonylure – tolbutamid đượclưu hành trên thị trường tại Đức

Ví dụ: Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamide, Chlorpropamide

Sau đó các thuốc thế hệ 2 ra đời như glipizid và glyburid năm 1984

và thuốc thế hệ 3 glimepirid được đưa ra thị trường năm 1995

Ví dụ: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid

Tất cả các hợp chất này đều là dẫn chất sulfonylure, khác nhau

ở vị trí R1 và R2 Cấu trúc hóa học chung của chúng như sau:

2.2 Thuốc làm giảm việc tạo thành glucose và làm tăng độ nhạy cảm của insulin trên thụ thể: Các biguanid

Thời trung cổ, ở châu Âu, người ta đã dùng cây Galera

officinalis để điều trị bệnh đái tháo đường Đầu thế kỷ 20, các nhà

khoa học đã xác định được hoạt chất trong cây có tác dụng đó là guanadin

Nhóm biguanide gây hạ đường máu bởi vì giảm tân tạo đường

ở gan chúng làm tăng nhạy cảm insulin ở mô ngoại vi, nhưng

chúng cũng tăng thu nhận glucose ở mô ngoại vi bởi đơn giản do giảm tân tạo glucose ở gan Biguanides cũng làm giảm mỡ máu và giảm hấp thu chất dinh dưỡng ở đường tiêu hóa, tăng nhậy cảm tế bào beta, và làm giảm nồng độ yếu tố ức chế plasminogen 1, bởi vậy nó ảnh hướng trong việc chống đông Metformin là thuốc duy nhất trong nhóm biguanide có mặc tại Mỹ Nó có hiệu quả trong việc giảm đường máu, hiếm khi gây hạ đường huyết, và có thể được sử dụng an toàn với các thuốc uống khác và insulin Ngoài ra Metformin không gây tăng cân và thậm chí điều chỉnh cân nặng do

giảm cảm giác thèm ăn Tuy nhiên thuốc thường gây tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, khó tiêu Ít xảy ra hơn là gây kém hấp thu vitamin B12, nhưng các triệu chứng thiếu máu nặng thìrất hiếm.

Metformin gây ra nhiễm toan lactic đe dọa tính mạng thì rất hiếm nhưng thuốc này chống chỉ định với những bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm toan như suy thận nặng, suy hô hấp, nghiện rượu, nhiễm toan chuyển hóa khác, hoặc mất nước Thuốc này không nên dùng khi đang phẫu thuật hoặc mắc các tình trạng bệnhnghiêm trọng Nhiều người dùng metformin đơn trị liệu cuối cùng vẫn cần phối hợp với 1 thuốc khác

Cấu trúc cơ bản của biguanid

2.3 Thuốc làm giảm kháng insulin (3): các thiazolidinedion

Các thiazolidindion (TZDs) lần đầu tiên được báo cáo làm tăng

độ nhạy cảm insulin vào đầu những năm 1980 bởi công ty dượcphẩm Takeda, nhưng cho đến giữa những năm 1990, chúng mớiđược phát hiện là có tác dụng hoạt hóa PPARγ (peroxisomeproliferator- activated receptors) dẫn đến làm tăng độ nhạy của tếbào với insulin Nhóm thuốc này lần đầu tiên được giới thiệu để điềutrị bệnh tiểu đường typ 2 vào năm 1996, khi troglitazon được FDAphê duyệt

Năm 1967, Peroxisome Được phát hiện ra bởi Christian DeDuve, một nhà sinh học người Bỉ bởi khả năng tạo H2O2 của nó Cácnhà khoa học bắt đầu tò mò về vai trò của nó đối với cơ thể người.Những năm tiếp theo, Peroxisome được phát hiện có chứa trên 40enzym, mà có rất nhiều hợp chất dẫn đến sự tăng sinh Peroxisome

Năm 1990, PPAR (các receptor được hoạt hóa bằng các chấtkích thích tăng sinh Peroxisome) được tìm ra bởi Isabella Seaman vàStephen Chúng giữ vai trò đặc biệt quan trọng trong chuyển hóalipid Việc tìm ra PPAR đã đặt nền móng quan trọng dẫn đến sự pháthiện ra khả năng liên kết của Thiazolidinedione và họ receptor nàytrong điều trị đái tháo đường type 2

Năm 1970, Takeshi Goda và cộng sự (công ty dược Takeda,Nhật) bắt đầu tiến hành sàng lọc các thuốc điều trị đái tháo đườngtype 2 trên chuột, dẫn đến sự ra đời thuốc đầu tiên thuộc nhómThiazolidindion là Ciglitazone vào năm 1983 Từ đó các nhà khoahọc thí nghiệm điều chỉnh công thức cấu tạo của nó và tạo ra cácCiglitazone mới.

Năm 1995, Stephen Kliewer và đồng nghiệp (Viện Nghiên cứuGlaxo, California) chứng minh PPAR grammar được kích hoạt bởiGlitazone Cùng với phát hiện trước đó về vai trò của PPAR, nghiêncứu này đặt nền móng cho việc nghiên cứu đích tác dụng mới củathuốc trong điều trị đái tháo đường type 2 là PPAR grammar

Năm 1999, hai thuốc là Rosiglitazone (biệt dược Avandia củacông ty dược phẩm GlaxoSmithKline, Bỉ) và Pioglitazone (biệt dượcActos của công ty dược phẩm Takeda, Nhật) được đưa ra thị trường

Vào những năm 2000s, Rosiglitazone bị phát hiện là có tácdụng có hại lên tim mạch và bị Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu

Âu ngừng cấp phép và tháng 7/2010 Tháng 11/2011, thuốc này bịđưa vào danh sách hạn chế của FDA

Năm 2011, Pioglitazone bị ngừng cấp phép ở Pháp và Đức, bịkhuyến cáo ngưng sử dụng ở Mỹ do tăng nguy cơ ung thư bàngquang

Troglitazone được nghiên cứu phát triển bởi công ty dượcphẩm DaiichiSankyo Co, Nhật và được đưa ra thị trường cuối thậpniên 90, nhưng nhanh chóng bị phát hiện về tác dụng gây suy gan.Tháng 12/1997, Troglitazone bị rút khỏi thị trường Đức, sau đó ở mỹ

và Nhật vào năm 2000 Troglitazone bị khuyến cáo không sử dụng ởChâu Âu

Năm 2013, Lobeglitazone (biệt dược Duvie của công ty dượcphẩm Chong Kun Chang, Hàn) được An toàn thực phẩm và dượcphẩm Hàn cấp phép đưa ra thị trường và đang trong giai đoạn giámsát an toàn trên người dùng cho đến năm 2019

2.4 Thuốc làm giảm sự tạo thành và hấp thu glucose: các chất ức chế α-glucosidase (ruột non)

Trong cơ thể, màng tế bào ruột non tiết ra enzym α-glucosidasethủy phân các oligosaccarid thành glucose Bằng cách ức chế hoạtđộng của enzym α-glucosidase có thể làm chậm quá trình thủy

phân của carbohydrat và làm giảm lượng đường trong máu Thuốcđầu tiên trong danh mục này được đưa ra thị trường là acarbose,được FDA chấp thuận vào năm 1995 Thuốc thứ hai, miglitol, đãđược phê duyệt vào năm 1996

2.5 Thuốc ức chế DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase – 4)

Incretin là một nhóm hormon đường tiêu hóa, có thể kích thíchtụy tiết ra insulin Ruột non của chúng ta có hai loại incretin là GIP

và GLP-1 Nồng độ GLP-1 trong tuần hoàn được kích thích bởi thức

ăn giảm đi ở người bệnh ĐTĐ typ 2 Dựa trên cơ sở đó, các thuốckích thích bài tiết insulin phụ thuộc glucose (nhóm đồng vận GLP-1,nhóm ức chế men DPP 4 - một loại enzym phân giải incretin) là cácthuốc điều trị ĐTĐ typ 2 bằng cách khôi phục tác dụng củaincretin

Năm 2006, FDA phê duyệt thuốc Januvia (biệt dược củasitagliptin) trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 Thuốc đồngvận thụ thể GLP-1 lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 2005

là exenatide (biệt dược là Byetta ®)

2.6 Thuốc làm giảm tái hấp thu glucose ở ống thận: các

gliflozin

Người ta thấy rằng phlorizin- chất chiết xuất từ vỏ cây táo từnhững năm 1835 có tác dụng làm giảm đường huyết và tăng thảiglucose niệu Nghiên cứu sau này cho thấy phlorizin ức chế SGLT2 ởthận Chất SGLT2 (Sodium Glucose cotransporter 2) chịu tráchnhiệm tái hấp thu glucose đã lọc trong lòng ống thận Ức chế SGLT2làm giảm tái hấp thu glucose, tăng bài xuất glucose qua nước tiểu

và hạ glucose máu Dựa trên cấu trúc của phlorizin, nhiều thuốc ứcchế chọn lọc SGLT2 được thử nghiệm Năm 2012 (Dapagliflozin);

2013 (Canagliflozin); 2014 (Empagliflozin) lần lượt được chấp thuận

II THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG NHÓM

SULFONYLUREA(4)

Sulfonylurea (= sulfunylurê) là một nhóm thuốc hạ đường

huyết được sử dụng rộng khắp trong điều trị đái tháo đường typ 2

Sulfonylurea được khám phá năm 1942 bởi nhà hóa học MarcelJambon và các cộng sự Khi ông đang nghiên cứu về kháng sinh sinhsulfonamide thì phát hiện ra hợp chất sulfonylurea làm giảm đường huyết trên cơ thể động vật

1 Công thức chung

Sulfonylurea có công thức liên quan đến cấu trúc của

sulfonamid Gồm có nhóm aryl-sulfonyl-ure với 2 nhóm thế ở nhân benzen và nhóm ure

sulfonylurea = sulfonyl (SO2) + urea (NHCONH)

1 nhóm S-phenyl sulfonylurea ở trung tâm

Nhóm thế R1 ở vị trí para vòng phenyl

1 nhóm thế R2 ở (N’)

- Trong công thức chung của sulfamid hạ đường huyết (nhóm sulfonylurea) có 2 gốc R1 và R2 tự do, nên khi thay thế các gốcnày sẽ được một hợp chất mới Vì vậy, khả năng tạo ra các chất mới sẽ không hạn chế

Phân loại: Kể từ khi tác dụng hạ đường huyết đc ghi nhận, đã có

khoảng 12.000 loại sulfonylurea được thủ hiện, hiện nay có khoảng

10 loại có mặt trên thị trường

Sulfonylurea được chia thành hai thế hệ, tùy theo cường độ và thời gian xuất hiện trong danh mục thuốc Thế hệ II: cấu trúc phức tạp hơn, mạch C dài hơn, thân dầu hơn thế hệ I => tác dụng mạnh

và lâu hơn hơn thế hệ I Phân biệt bằng bằng cách tên gọi có thêm tiếp đầu ngữ “gli”

- Sự khác nhau chủ yếu do sự phức tạp trên vòng benzen ở vị trí para của gốc phenyl sulfonyl:

+ Thế hệ I: thuốc thuộc nhóm này gồm Tolbutamid, Acetohexamide,Clopropamid – nhóm này hiện ít được sử dụng do nhiều tác dụng phụ đối với gan

+ Thế hệ II: thuốc thuộc nhóm này gồm: glibenclamid (glyburide), glibornuride, gliclazide, gliquidone, glisoxepide, và glyclopyramideGlimepiride đôi khi được phân loại là phân tử thế hệ thứ ba, nhưng

về mặt cấu trúc, không có cơ sở thực sự cho sự phân biệt này

O N H S

1 2

3 4

tolbutamide

3 2

1

N H

N H S

O

1 2

O NH

O

N H

N1

2

3 45 6 7

tolazamide

3 2

1

6 5

acetohexamide

O

H

N 1 2 3 4 5 6

H N S O

4 3 2 1

N H

1 6 5

O

glyburide

O N H

1 2

3 4 5 6

N H

SO

4 3 2 1

H N

2 3

N

4 5

6

N1

O

6 5

O

glipizide

H

3a 4 5

6 6a

O

1 23 4 5

6

gliclazide

O N H

1 2

3 4 5 6

N H

SO

4 3 2 1 3 2 1

N H

N1

2 3 1

2 4 5

O

O

6 5

O glimepiride

2 Tính chất

Với cấu trúc hoá học trên, hoá tính của các sulfonylurea là hoá tính của nhân benzen và nhóm chức sulfonylurea Các hoá tính này được dùng trong kiểm nghiệm, pha chế các sulfonylurea.

- Tính chất vật lý:

+ Cảm quan: bột kết tinh trắng (do n=3, các chất thường có màu

khi số liên kết đơn đôi liên hợp lớn hơn hoặc bằng 6 )

+ Độ tan: không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, tan trong kiềm (do thiếu các nhóm phân cực; tính acid yếu pH 5-6)

+ Hấp thụ IR -> ĐT

+ Hấp thụ UV mạnh (do nhân benzen có n>2) => ĐT, ĐL (HPLC,

UV, SKLM)

- Tính chất hóa học: Nhóm chức sulfonylurea (-SO2NHCONH-)

có tính acid yếu cho pH từ 5-6

+ Tính acid yếu: dễ bị thuỷ phân trong môi trường kiềm giải phóng amoniac NH3 làm xanh quỳ tím -> ĐT

+ Thủy phân trong môi trường acid giải phóng khí C02

+ Tính acid -> tác dụng với NaOH tạo muối Na (áp dụng dạng bào chế để pha dd tiêm) có thể kết tủa với AgNO3 và tạo phức màu với

các ion kim loại nặng (VD: 2 phân tử tạo phức với 1 Cu 2+ do có Na

và O ở C=O gần nhau)

+ Vô cơ hóa S hữu cơ bằng các chất oxh mạnh -> ion SO4 => ĐT

bằng các phản phản ứng của SO4 2- (tạo tủa với BaCl2, )

3 Cơ chế tác dụng(5)

Dựa vào những nghiên cứu thực nghiệm trên tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập và nuôi cấy tế bào beta, Pfeifer và cộng sự (1981) đã chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu của các nhóm thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylurea là do tác dụng trên receptor bề mặt K+ATPase của tế bào beta ở đảo tụy

Sulfonylurea gắn vào thụ thể bề mặt SUR1 (cytosolic face of ATP-binding cassette subfamily C member 8), là một phần của phứchợp kênh kali nhạy cảm với ATP Kir6.2 của màng tế bào beta (ở tụy)

và ức chế kênh K+ nhạy cảm với ATP ngăn không cho K+ thoát ra

Sự đóng kênh K+ làm màng tế bào beta bị khử cực do giảm tính thấm K+ Sự khử cực màng tế bào lại gây mở kênh calci để cân

bằng điện tích 2 bên màng, cho phép calci ngoài tế bào chảy vào trong tế bào, lượng calci được tăng lên trong bào tương Protein nội bào Calmodulin kết hợp với Ca 2+ tạo phức hợp Ca calmodulin đưa các hạt chế tiết insulin đến sát màng tế bào bêta -> sẽ kích thích giải phóng insulin

- Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulfonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bào beta, và tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội sinh và ngoại sinh

Tác dụng chính của sulfonylurea là kích thích bài tiết insulin,

không có tác dụng trên tổng hợp insulin Khả năng kích thích giải phóng insulin của tế bào beta của sulfonylurea phụ thuộc vào khả năng gắn với các thụ thể đặc hiệu, không phụ thuộc vào mức đườnghuyết Như vậy sulfonylurea chỉ có tác dụng khi tế bào beta không

bị tổn thương, trên những bệnh nhân còn bảo tồn được chức năng hoạt động của tụy

Tác dụng làm tăng hiệu lực của insulin nội sinh và ngoại sinh được thực hiện bằng ức chế enzym isulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể và với protein huyết tương

Ngoài tác dụng kích thích trực tiếp, sulfonylurea còn làm tế bào beta nhạy cảm với các chất kích thích tiết insulin khác, và đặc biệt

là làm tăng giải phóng insulin để đáp ứng với nồng độ cao của

đường trong máu

Tế bào B tụy SUR1/Kir6.2 Tolbutamide, gliclazide

Cơ tim và cơ

xương SUR2A/Kir6.2 Glibenclamide, glimepridie

Cơ trơn và mạch

máu

SUR2B/Kir6.1 Glibenclamide, glimepridie

Cơ trơn SUR2B/Kir6.2 Glibenclamide

Não SUR1-2B/Kir6.2

Các đồng phân còn lại của SUR1 là SUR2A và SUR2B còn được

phân bố ở nhiều tế bào thuộc các cơ quan khác nhau (SUR2 ở cơ

tim, cơ xương/ SUR2B ở cơ trơn/ SUR1 và SUR2B ở não)

Sulfonylurea không chỉ tác dụng chọn lọc trên SUR1 mà còn trên cả SUR2A của tế bào cơ tim Hiệu quả hạ đường huyết và tác dụng phụcủa các sulfonylurea phụ thuộc vào ái lực và tốc độ gắn kết của từng loại sulfonylurea với thụ thể trên bề mặt tế bào beta tụy Ái lựcthấp và tốc độ gắn kết nhanh sẽ làm tăng hiệu quả kiểm soát đườnghuyết và hạn chế tác dụng phụ (gây hạ đường huyết quá mức) của sulfonylurea

Một số nghiên cứu gần đây chứng minh là các thuốc này còn làm tăng số lượng receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, do đó làm tăng tác dụng của insulin Theo Krall (1985), các dẫn xuất sulfonylurea có tác dụng kích thích giải phóng

ra somatostatin, chính somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên cũng gây hạ nồng độ glucose máu lúc đói

4 Liên quan cấu trúc - tác dụng