Nhóm-3-Tổ-6-A2K74-Tiểu-luận-hóa-dược-Chủ-đề-3-Lidocain

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘING ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘII HỌC DƯỢC HÀ NỘIC DƯỢC HÀ NỘIC HÀ NỘII BỘ MƠN HĨA DƯỢC MƠN HĨA DƯỢCC TIỂU LUẬN HĨA DƯỢCU LUẬN HÓA DƯỢCN HÓA DƯỢCC LIDOCAIN Người thực hiện:i thực hiện:c hiện:n: Nhóm – Tổ – A2K74 – A2K74 Giảng viên hướng dẫn:ng viên hướng dẫn:ng dẫn:n: TS Đỗ Thị Mai Dung Thị Mai Dung Mai Dung HÀ NỘII - 2021 DANH SÁCH NHÓM SINH VIÊN THỰC HIỆNC HIỆNN STT Họ tên tên MSV Tổ Lớpp Đặng Hoàng Phongng Hoàng Phong 1901537 A2K74 Nguyễn Trần Đức Thắngn Trần Đức Thắngn Đức Thắngc Thắngng 1901623 A2K74 Hoàng Phương Thảong Thảoo 1901634 A2K74 MỤC LỤCC LỤC LỤCC ĐẶT VẤN ĐỀT VẤN ĐỀN ĐỀ I TỔNG QUANNG QUAN CÔNG THỨCC CẤUU TẠOO, TÊN GỌII LỊCHCH SỬ HÌNH THÀNH, PHÁT TRIỂU LUẬN HÓA DƯỢCN II NGUỒN GỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNHN GỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNHC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNHNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH CHÍNH NGUỒNN GỐCC: TỔNGNG HỢCP HỮUU CƠ .6 PHƯƠNG PHÁP ĐIỀUU CHẾ CHÍNH .6 III TÍNH CHẤN ĐỀT LÝ HÓA, ỨNG DỤNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢONG DỤC LỤCNG TRONG KIỂM NGHIỆM, BẢOM NGHIỆNM, BẢOO QUẢON, DẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘING DƯỢC HÀ NỘIC DỤC LỤCNG .10 LÝ TÍNH 10 HĨA TÍNH 10 BẢOO QUẢON 11 DẠONG DƯỢCC DỤNGNG .11 IV PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNHNG PHÁP KIỂM NGHIỆM, BẢOM NGHIỆNM 11 ĐỊCHNH TÍNH 11 THỬ TINH KHIẾT 12 2.1 Dược điển Việt Namc điển Việt Namn Việt Namt Nam 12 2.1.1 Tạp chất liên quanp chất liên quant liên quan 12 2.1.2 Kim loạp chất liên quani nặng Hoàng Phongng 14 2.1.3 Nướcc 14 2.1.4 Tro sulfat 14 2.2 Dược điển Việt Namc điển Việt Namn Mỹ 14 2.2.1 Clorid sulfat: 14 2.2.2 Tạp chất liên quanp chất liên quant liên quan: 14 THỬ NGHIỆMM KHÁC 16 3.1 Độ màu sắc dung dịch màu sắngc dung dịcha dung dị Mai Dungch 16 3.2 pH 16 ĐỊCHNH LƯỢCNG .16 4.1 Dược điển Việt Namc điển Việt Namn Việt Namt Nam 16 4.2 Dược điển Việt Namc điển Việt Namn Mỹ 17 V TÁC DỤC LỤCNG VÀ CƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNH CHẾ CHÍNH TÁC DỤC LỤCNG .18 TÁC DỤNGNG .18 CƠ CHẾ TÁC TÁC DỤNGNG .18 VI LIÊN QUAN CẤN ĐỀU TRÚC TÁC DỤC LỤCNG .19 VII DƯỢC HÀ NỘIC ĐỘING HỌC DƯỢC HÀ NỘIC 20 VIII CHỈ ĐỊNH ĐỊNHNH 20 IX TÁC DỤC LỤCNG KHÔNG MONG MUỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNHN 21 X CHỐC, CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ CHÍNHNG CHỈ ĐỊNH ĐỊNHNH .22 XI DẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘING BÀO CHẾ CHÍNH - HÀM LƯỢC HÀ NỘING 23 TÀI LIỆNU THAM KHẢOO 25 Đặt vấn đề Lidocain loại thuốc gây tê cục thuốc chống loạn nhịp tim sử dụng thực hành lâm sàng 60 năm Gần đây, Lidocaine trở thành tâm điểm ý lần hoạt động đa dạng phát hiện, chẳng hạn giảm nguy di tái phát khối u, kháng khuẩn hiệu ứng, tác dụng chống viêm, tác dụng chống tổn thương phổi cấp tính, giảm thiểu suy giảm nhận thức Những điều ngụ ý có nhiều điều để tìm hiểu cấu trúc mối quan hệ hoạt động (SAR) lidocain Lidocain tác nhân đa mục tiêu nghiên cứu toàn diện mối quan hệ phối tử nhiều mục tiêu hữu ích cho việc thiết kế hợp lý chất gây tê chỗ Trong tài liệu này, chúng tơi trình bày tổng hợp thơng tin lidocain, Bao gồm: - Tên quốc tế, tên khác, cơng thức cấu tạo, lịch sử hình thành phát triển Nguồn gốc phương pháp điều chế Tính chất lý hóa, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng Phương pháp kiểm nghiệm Tác dụng, chế tác dụng Dược động học Chỉ định điều trị Tác dụng không mong muốn Chống định Các dạng bào chế thường gặp I Tổng quan Công thức cấu tạo, tên gọi - IUPAC: 2- (diethylamino) - N - (2,6-dimethylphenyl) axetamid Tên thường dùng: Lidocain Tên khác: Lignocain; Xylocain Công thức cấu tạo: C14H22N2O Lịch sử hình thành, phát triển Vào năm 1860 Anh, nỗ lực để phát triển loại thuốc gây tê cục cho phẫu thuật da thực Bernard W.Richardson Anh năm 1860 Sau nhiều thử nghiệm, thuốc tê cục cocain đời Năm 1884, Carl Koller tiến hành thí nghiệm với cocaine để sử dụng nhãn khoa kể từ việc sử dụng cocain chất gây tê cục chấp nhận rộng rãi Dần dần, độc tính đặc tính gây nghiện cocain phát hiện, nghiên cứu cấu trúc hoạt động thực để tìm kiếm chất gây tê cục Procain tìm Hoech, cấp sáng chế vào năm 1906 với tên gọi Novocain, hiệu thời gian tác dụng chưa tối ưu cho phẫu thuật da nha khoa Một phát khác có tầm quan trọng đáng kể khám phá Heinrich Braun cho thấy epinephrine tăng cường kéo dài tác dụng thuốc gây tê cục Lidocain (lignocaine) phát vào năm 1946 Nils Löfgren Bengt Lundqvist Đại học Stockholm (1) Lidocain amino amid tổng hợp có đặc tính gây tê cục chống loạn nhịp tim Các thử nghiệm thử nghiệm wheel cánh tay người tình nguyện Thời gian gây mê Lidocain dài rõ rệt so với thời gian gây mê procain Lidocain lần thử nghiệm để gây mê thâm nhập nhiều quy trình ngắn thực khoa cấp cứu, thủ tục chính, bao gồm thủ tục cho bướu cổ thoát vị phịng mổ Thành cơng qn quan sát thấy hai trường hợp Sau đó, Lidocain thử nghiệm để gây mê dẫn truyền cách sử dụng đám rối thần kinh cánh tay khối xương hàm dưới, xương đốt sống Sự khởi phát lần nhanh kéo dài so với procain Lidocain gây tê tủy sống bề mặt giác mạc tốt Lidocain Astra đưa thị trường vào năm 1948 (2) với tên thương mại Xylocaine, nhanh chóng chiếm lĩnh thị trường thuốc tê cục Các loại thuốc gây tê cục khác giới thiệu sau đó, chúng mang lại ưu điểm nhỏ so với lidocain Trong số có bupivacaine (Marcaine, Sensorcaine), có thời gian tác dụng kéo dài lidocaine ưa chuộng lidocaine thủ thuật nha khoa gây tê thâm nhiễm Lidocain có sẵn loại thuốc gốc tương đối không đắt tiền kê cho hàng triệu đơn thuốc toàn giới năm, đưa vào Danh sách Thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới(3) II Nguồn gốc, phương pháp điều chế Nguồn gốc: Tổng hợp hữu Phương pháp điều chế chính(4) Phương pháp 1: Acetyl hóa 2,6-xylidin acid cloroacetic Ngưng tụ sản phẩm với diethylamin tạo lidocain base Kết tinh dạng muối hydrocloric với HCl ethanol Trình tự tổng hợp hiển thị bên minh họa số phản ứng quan trọng Phương pháp 2: Quá trình khử hợp chất nitro thơm thường thực với kim loại sắt, kẽm thiếc Stannous clorua (SnCl2) nhanh chóng thuận tiện phản ứng đồng nhất; nhiên thuốc thử đắt tiền Có thể bắt đầu trình tự với 2,6-đimetylanilin, hợp chất có bán thị trường thực tế có giá gam thấp hợp chất nitro Bước thứ hai thứ ba trình tổng hợp acyl hóa anilin cloroacetyl clorua có phản ứng cao alkyl hóa dimethylamin cloroamit Bước cuối dịch chuyển SN2, tạo điều kiện nhóm cacbonyl liền kề Quy trình: A: Tổng hợp 2,6-Dimethylaniline cách khử 2,6-Dimethylnitrobenzen Hòa tan 1,0 g 2,6-dimethylnitrobenzen 10mL axit axetic băng bình Erlenmeyer dung tích 50mL Hòa tan 4,6 gam SnCl2 · 2H2O mL HCl đặc bình 25 mL, đặt tủ hút Thêm phần dung dịch SnCl2 vào dung dịch nitroxylen, lắc từ tính trộn đều, để yên hỗn hợp 15 phút Làm nguội hỗn hợp thu muối kết tinh phễu Buchner (dimetylanilin dạng muối: C6H5NH3+Cl-) Chuyển tinh thể ẩm vào bình Erlenmeyer, thêm 5-10 mL nước tạo dung dịch có tính bazơ mạnh (để loại acid chuyển C 6H5NH3Cl thành C6H5NH2) cách thêm dung dịch KOH 30% (cần từ 12-17 mL) Sau làm nguội dịch chiết với ba phần 10 mL ete, tráng dịch chiết ete hai lần 10 mL nước, làm khô K2CO3 Làm bay dung dịch làm khô lọc thành dầu, chuyển tráng vào bình Erlenmeyer dung tích 50 mL, làm bay hồn tồn, cân tính hiệu suất % 2,6-dimethylanilin B: Tổng hợp α-clo-2,6-dimethylaxetanilid (đun cách thủy) Cứ gam (cần tính theo tỉ lệ cần thêm theo trọng lượng thực tế) dimethylaniline từ bước trước, thêm 50 mL axit axetic băng, 7,2 g (hoặc 5,2mL) cloroacethyl clorua, theo thứ tự Làm ấm dung dịch đun cách thủy đến (40–50) ºC, loại bỏ thêm dung dịch gam natri axetat 100 mL nước Làm nguội hỗn hợp thu sản phẩm vào phễu Buchner Chuyển sản phẩm vào đĩa giấy lọc cỡ trung bình, dùng dao trộn chia nhỏ sản phẩm để khơ khơng khí Sau làm khơ, đo khối lượng điểm nóng chảy Tính toán% hiệu suất C: Tổng hợp α-diethylamino-2,6-dimethylaxetanilid Trong bình cầu đáy trịn dung tích 50 mL, cho cloroacetoxylidid thu từ bước trước 25mL toluen; sau thêm mol diethylamin mol xylidid Giữ lại vài miligam nguyên liệu ban đầu để phân tích TLC Để quan sát tiến triển phản ứng so sánh nhanh chóng, trực tiếp; sau 15-30 phút, cho nguyên liệu ban đầu bên cạnh (trên đĩa TLC) hỗn hợp phản ứng thu bước sau Lắp bình với ống sinh hàn hồi lưu, thêm đá sôi hồi lưu mạnh Tiến trình phản ứng đo từ 15 đến 30 phút khoảng thời gian theo TLC (Dung môi TLC: Cloroform) Sau nguyên liệu ban đầu tiêu thụ (dựa kết TLC), sau 90 phút hồi lưu, tùy điều kiện đến trước, làm nguội hỗn hợp đến nhiệt độ phịng, sau bồn nước đá, lọc tinh thể Tráng tinh thể lượng nhỏ pentan, để khơ ngồi khơng khí cân Đồng thời, chuyển sang bước với dịch lọc Chuyển dịch lọc vào phễu chiết chiết với hai phần 10 mL dung dịch HCl 3M Làm nguội lớp nước có tính axit bình Erlenmeyer thêm dung dịch KOH 30% hỗn hợp có tính bazơ mạnh Chiết với hai lần 10 mL pentan 10 Tráng lớp pentan sáu lần 10 mL nước để loại bỏ lớp không phản ứng diethylamin, làm khô qua natri cacbonat (Na2CO3) cô đặc bình làm 11 Đo khối lượng sản phẩm D Tổng hợp muối hydroclorid lidocain Hòa tan lidocain ether (10 mL gam lidocain) thêm axit HCl ethanol Khuấy cào đũa thủy tinh để trộn tạo kết tinh Pha loãng hỗn hợp với thể tích axeton để hỗ trợ lọc thu muối phễu Buchner nhỏ Tráng chất rắn phễu vài ml axeton làm khơ khơng khí cân sản phẩm Tính% hiệu suất bước Tổng hiệu suất% % Tổng hiệu suất cho quy trình nhiều bước sản phẩm tất lợi suất riêng lẻ tỷ lệ phần trăm - Phản ứng amin bậc (N bazơ) Định tính thuốc thử acid picric tạo tủa màu vàng Định lượng: đo acid môi trường trường khan (dùng dung dịch acid mạnh HClO 0,1N môi trường CH COOH khan, thị đo tím tinh thể) - Phản ứng phần HCl kết hợp, ion ClĐịnh tính thuốc thử AgNO3 cho kết tủa trắng AgCl Định lượng: trung hòa acid kết hợp (NaOH 0,1N; thị phenolphtalein) Bảo quản Trong bao bì kín, tránh ánh sáng (dược điển Việt Nam V) Dạng dược dụng Lidocaine Hydrochloride: lidocain tính bazo yếu, chuyển sang dạng muối bền hơn, bị oxi hóa; đồng thời tăng độ tan nước (pha tiêm cần) IV Phương pháp kiểm nghiệm Định tính ● Dược điển Việt Nam V trang 623(8) Lidocain hydrochlorid: C14H22N2O.HCl.H2O phân tử lượng: 288,8 11 Lidocain hydroclorid 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl) acetamid hydroclorid monohydrat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C14H22N2O.HCl, tính theo chế phẩm khan Tính chất: bột kết tinh trắng gần trắng Rất dễ tan nước, dễ tan ethanol 96 % Có thể chọn hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A, D Nhóm II: B, C, D A Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại lidocain hydroclorid chuẩn B Điểm chảy từ 74°C đền 79°C (Phụ lục 6.7), xác định chế phẩm chưa sấy khô trước C Lấy khoảng mg chế phẩm, thêm 0,5 ml acid nitric bốc khói (TT) Bốc đến khơ cách thủy, để nguội Hịa tan cắn ml aceton (TT), thêm ml dung dịch kali hydroxyd 0,1 M ethanol (TT), dung dịch có màu xanh lục (dược điển Anh 0,2 ml KOH 0,1M ethanol) D Chế phẩm phải cho phản ứng (A) clorid (Phụ lục 8.1) Thử tinh khiết 2.1 Dược điển Việt Nam 2.1.1 Tạp chất liên quan (8) ● Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) + Pha động: Acetonitril dùng cho sắc ký - dung dịch đệm pH 8.0 (30 : 70) + Dung dịch đệm: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,485 % (TT) điều chỉnh đến pH 8,0 dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) + Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm pha động pha loãng thành 10,0 ml với dung môi + Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg 2,6-dimethylanilin (TT) (tạp chất A) pha động pha loãng thành 100.0 ml với dung mơi Pha lỗng 10,0ml dung dịch thu thành 100,0 ml pha động + Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan mg 2-cloro-N-(2,6- dimethylphenyl) acetamid (TT) (tạp chất H) pha động pha loãng thành 10,0 ml với dung môi + Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 10,0 ml pha động 12 + Dung dịch đối chiếu (4): Trộn 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1), 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) 1,0 ml dung dịch đối chiếu (3) pha loãng thành 100,0 ml pha động ● Điều kiện sắc ký: + Cột kích thước (15 cm X 3,9 mm) nhồi pha tĩnh end-capped polarembedded octadecylsilyl amorphous organosilica polymer (5 um) + Nhiệt độ cột: 30 °C Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 230nm + Tốc độ dịng: 1,0 ml/min + Thể tích tiêm: 20 ul ● Cách tiến hành: + Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu lidocain + Thời gian lưu tương đối so với lidocain (thời gian lưu khoảng 17 min): Tạp chất H khoảng 0,37; tạp chất A khoảng 0,40 + Tính phù hợp hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (4), độ phân giải pic tạp chất H với pic tạp chất A 1,5 ● Giới hạn: + Tạp chất A: Diện tích píc tạp chất A khơng lớn diện tích pic tương ứng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (4) (0,01 %) + Các tạp chất khác: Với mồi tạp chất, diện tích pic khơng lớn diện tích pic lidocain sắc ký đồ dung dịch đổi chiếu (4) (0,10 %) + Tổng diện tích pic tất tạp chất khơng lớn lần diện tích pic lidocain sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (4) (0,5 %) + Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0,5 lần diện tích pic lidocain sắc ký đồ dung dịch đổi chiếu (4) (0,05 %) ● Ghi chú: + Tạp chất A: 2,6-dimethylanilin + Tạp chất B: 2-(diethylazinoyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid (lidocain N2-oxyde) + Tạp chất C: N-2,6-dimethylphenyl)acctamid + Tạp chất D: A-(2,6-dimethylphenyl)-2-(ethylamino)acetamid + Tạp chất E: 2-2’-(azanediyl)bis[N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid] + Tạp chất F: 2-(điethylamino)-N-(2,3-dimethylphenyl)acetamid + Tạp chất G: N-(2,6-dimethylphenyl)-2-[(l-methylethyl)amino] acetamid + Tạp chất H: 2-cloro-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid + Tạp chất I: 2-(diethylamino)-N-(2,4-dimethylphenyl)acetamid + Tạp chất J: 2-(diethylamino)-N-(2,5-dimethylphenyl)acelamid + Tạp chất K: N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(ethylmethylamino)acetamid 13 2.1.2 Kim loại nặng + Không phần triệu (Phụ lục 9.4.8) + Hòa tan 1,0 g chế phẩm nước vừa đủ 25 ml, lọc lần đầu (màng lọc phụ trên) 10 ml dịch lọc đáp ứng yêu cầu theo phương pháp + Dùng ml dung dịch chì mẫu phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu 2.1.3 Nước + Từ 5,5 % đến 7,0 % (Phụ lục 10.3) Dùng 0,250 g chế phẩm 2.1.4 Tro sulfat + Không 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2) Dùng 1,0 g chế phẩm 2.2 Dược điển Mỹ(9) 2.2.1 Clorid sulfat: + Mẫu: 100mg + Định lượng: hòa tan mẫu 10ml nước, thêm 1mL HCl 3N Trộn thêm mL BaCl2 TS + Yêu cầu: Độ đục không vượt độ đục tạo 0,10 mL axit sulfuric 0,02N 2.2.2 Tạp chất liên quan(9) : ● Phương pháp sắc ký lỏng LC + Dung dịch đệm: 4.85g/L monobasic potassium phosphate KH2PO4 nước Điều chỉnh thành pH 8.0 NaOH + Pha động: acetonitrile dung dịch đệm + Dung dịch chuẩn: 0,5µg/mL Ropivacaine Related Compound A RS, 5µg/ mL lidocaine Related Compound H RS lidocaine hydrochlorid RS pha động + Dung dịch mẫu: 5mg/mL lidocain hydroclorid pha động ● Hệ thống sắc ký: + Detector UV bước sóng 230nm 14 + + + + + ● + + Cột 3,9mm x 15cm, pha tĩnh L1 (5μm)m) Nhiệt độ 30°C Tốc độ dịng 1mL/phút Thể tích tiêm 20 µl Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu lidocain Tính phù hợp hệ thống: Mẫu: dung dịch chuẩn Yêu cầu tính phù hợp ● Độ phân giải: khơng 1,5 lidocain related compound H ropivacaine related compound A; khơng 2,0 ropivacaine related compound A lidocain ● Độ lệch chuẩn tương đối: không 10,0% với ropivacaine related compound A ● Định lượng: + Mẫu: dung dịch chuẩn dung dịch mẫu + Tính hàm lượng lidocain related compound H ropivacaine related compound A phần dung dịch lidocain hydroclorid lấy: Kết = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru = pic cao lidocain related compound H ropivacaine related compound A dung dịch mẫu rs = pic cao lidocain related compound H ropivacaine related compound A dung dịch chuẩn Cs = nồng độ lidocain related compound H RS ropivacaine related compound A RS dung dịch chuẩn (µg/ml) Cu = nồng độ lidocain hydroclorid dung dịch mẫu (µg/ml) + Tính hàm lượng tạp chất không xác định phần dung dịch lidocain hydroclorid lấy: Kết = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru = pic cao tạp chất không xác định dung dịch mẫu rs = pic cao lidocain dung dịch chuẩn Cs = nồng độ lidocain hydroclorid RS dung dịch chuẩn (µg/ml) Cu = nồng độ lidocain hydroclorid RS dung dịch mẫu (µg/ml) 15 Yêu cầu: xem bảng Tên Thời gian lưu giữ tương đối Tiêu chuẩn chấp nhận NMT (%) Lidocain related compound H RS 0.38 0.01 ropivacaine related compound A 0.42 0.01 Lidocain 1.0 Bất kỳ tạp chất không phân biệt riêng lẻ khác 0.10 Tổng tạp chất — 0.5 Thử nghiệm khác 3.1 Độ màu sắc dung dịch Dung dịch S: Hịa tan 1,0 g chế phẩm nước khơng có carbon dioxyd (TT) pha lỗng thành 20,0 ml với dung môi Dung dịch S phải (Phụ lục 9.2) không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2) 3.2 pH Pha loãng 1,0 ml dung dịch S thành 10 ml nước khơng có CO2 (TT) pH dung dịch thu phải từ 4,0 đến 5,5 (Phụ lục 6.2) Định lượng 4.1 Dược điển Việt Nam (8) + Hòa tan 0,220 g chế phẩm 50 ml ethanol 96 % (TT), thêm ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ) Chuẩn độ dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) + Xác định điểm kết thúc phương pháp chuẩn độ đo điện (Phụ lục 10.2) Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd N (CĐ) tiêu thụ điểm 16 uốn ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 27,08 mg C14H22N2O.HCl 4.2 Dược điển Mỹ(9) ● Phương pháp sắc ký lỏng: LC + Detector UV bước sóng 254nm + Cột 3,9mm x 30cm, pha tĩnh L1 (Octadecyl silane liên kết với silicagel xốp kích thước hạt 1.5-10 μm)m) + Tốc độ dòng 1,5mL/phút + Thể tích tiêm 20 µl ● -Chuẩn bị: + Dung dịch A: nước acid acid acetic (930:50) Điều chỉnh đến pH 3,40 dung dịch NaOH 1N + Pha động: acetonitrile dung dịch A (1:4) + Dung dịch chuẩn: 2,0mg/mL lidocain HCl RS chuẩn pha động + Dung dịch thử: Chuẩn bị dung dịch 220 µg/mL methylparaben pha động Trộn 2ml dung dịch thu với 20mL dung dịch chuẩn + Dung dịch mẫu: 2mg/mL lidocain HCl pha động ● Tính phù hợp hệ thống: + Mẫu: dung dịch chuẩn dung dịch thử + Yêu cầu tính phù hợp ● Độ phân giải: khơng 3.0 lidocain methylparaben (dung dịch thử) Độ lệch chuẩn tương đối: không 1.5% (dung dịch chuẩn) ● Tiến hành: + Mẫu: dung dịch thử dung dịch mẫu + Tính hàm lượng lidocain hydroclorid (C14H22N2O HCl) phần dung dịch lidocain hydroclorid lấy: Kết = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100 ru = pic cao từ Dung dịch mẫu rs = pic cao từ Dung dịch chuẩn Cs = nồng độ lidocain hydroclorid RS Dung dịch chuẩn (mg/ml) Cu = nồng độ lidocain hydroclorid dung dịch mẫu (mg/ml) ● Yêu cầu: 98.0 - 102.0% chế phẩm khan 17 V Tác dụng chế tác dụng Tác dụng Lidocaine hydroclorid, loại thuốc gây tê cục nhóm amid, đặc trưng tác dụng nhanh chóng thời gian hiệu trung bình (10) - Tác dụng chỗ: gây tê bề mặt, ngăn chặn thẩm thấu Khi hết thuốc, thể tự hồi phục - Ổn định màng tế bào, ức chế dẫn truyền thần kinh - Trên mạch: gây giãn mạch nơi tiêm - Làm giảm tính tự động rút ngắn thời kỳ trơ tim không làm ảnh hưởng tới dẫn truyền nội tim, ảnh hưởng tới sức co bóp tim mạch ngoại vi - Làm giảm nguy rung tâm thất người nghi có nhồi máu tim 10 Cơ chế tác tác dụng Kênh natri định mức điện áp (VGSC) được phát mục tiêu tác dụng thuốc gây tê cục (11) Thuốc gây tê phong bế phát sinh dẫn truyền xung động thần kinh cách: gắn vào mặt màng tế bào, làm giảm tính thấm màng tế bào thần kinh với ion natri, ổn định màng, ngăn cản Na+ vào tế bào làm ức chế khử cực, ngăn lan truyền hiệu điện hoạt động block dẫn truyền xung động thần kinh Nguyên tắc tương tự áp dụng cho hoạt động thuốc tim Chặn kênh natri hệ thống dẫn truyền, tế bào tim, làm tăng ngưỡng khử cực, làm cho tim có khả khởi động tạo điện hoạt động sớm gây rối loạn nhịp tim 18 VI Liên quan cấu trúc tác dụng Cấu trúc thuộc thuốc gây tê nhóm amid, gồm phần: cực ưa lipid - chuỗi trung gian (cầu nối amid) - cực ưa nước - Cực ưa lipid thường nhân thơm (C6H5-) ảnh hưởng tới khuếch tán qua màng tế bào hiệu lực tác dụng gây tê (12) + Làm tăng lực thuốc với receptor → tăng cường độ gây tê Khi có nhóm đẩy e vị trí o- p- làm tăng hiệu lực gây tê, có nhóm hút e NO2 làm giảm hoạt động gây tê + Làm chậm thủy phân esterase → kéo dài thời gian gây tê + Tăng độc tính - Cực ưa nước nhóm amin bậc bậc 2: quy định tính tan nước ion hóa thuốc Nhóm amin chất nhận H+ theo phản ứng: R-NH2 + H2O → R-NH3+ + OH- Chuỗi trung gian thường chuỗi alkyl ngắn từ 1-3C liên kết với nhân thơm qua nhóm chức hữu cơ: ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa thời gian tác dụng thuốc + Trọng lượng phân tử, cấu trúc ko gian phù hợp với receptor → liên quan đến hiệu lực + Liên kết amid: khó bị thuỷ phân, tác dụng dài, độc liên kết ester + Nếu có nhóm alkyl nhỏ (phân nhánh) xung quanh chức amid cản trở enzym amidase, kéo dài thời gian tác dụng VII Dược động học(12) - Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống 35 ± 11% (bị chuyển hóa bước đầu nhiều gan) Sinh khả dụng chỗ 3% Khi sử dụng dạng thuốc tiêm (tiêm bắp cách quãng, tiêm tĩnh mạch), thường bắt đầu phát huy tác dụng vòng phút kéo dài từ 30 phút đến - Phân bố: Thể tích phân bố thể 1,1 ± 0,4 lít/kg Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương Alpha-1-acid glycoprotein (AGP) 60-80% Thuốc có lực cao với tổ chức với huyết tương, đặc biệt phổi, não sau đến tim, gan, lách, ruột, mô mỡ Thuốc qua thai khoảng 40% Ở người suy 19