Đang tải... (xem toàn văn)
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến trường Đại Học Công Nghệ Miền Đông đã cho em một môi trường học tập, trau dồi những kiến thức bổ ích trong khoảng thời gian học tập và rèn luyện ở trường. Đồng thời em cũng chân thành cảm ơn quý thầy cô khoa Dược của Trường đã cho em những kiến thức vô cùng quý giá trong ngành.Sau thời gian học tập môn Hóa Dược vừa qua em được tiếp cận với lĩnh vực về nghiên cứu khoa học đó là một việc rất mới mẻ so với những kiến thức ở giảng đường, để hoàn thành được bài tiểu luận này em xin cảm ơn sâu sắc đến thầy ThS.DS Phạm Hoàng Duy Nguyên, giảng viên môn Hóa dược đã hướng dẫn tận tình và chia sẻ kinh nghiệm để em hoàn thành tốt bài tiểu luận này.Bài tiểu luận này là bước đầu để em tiếp xúc với lĩnh vực nghiên cứu, với vốn kiến thức còn hạn hẹp của mình nên bài tiểu luận sẽ có những thiếu sót , em mong nhận được những ý kiến quý báu của thầy.
CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ MIỀN ĐÔNG KHOA DƯỢC TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ MƠN HĨA DƯỢC Sinh viên thực hiện: MSSV: ĐỒNG NAI, Ngày 25 Tháng 08 Năm 2018 GEMIFLOXACIN CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến trường Đại Học Công Nghệ Miền Đông cho em môi trường học tập, trau dồi kiến thức bổ ích khoảng thời gian học tập rèn luyện trường Đồng thời em chân thành cảm ơn quý thầy cô khoa Dược Trường cho em kiến thức vô quý giá ngành Sau thời gian học tập mơn Hóa Dược vừa qua em tiếp cận với lĩnh vực nghiên cứu khoa học việc mẻ so với kiến thức giảng đường, để hoàn thành tiểu luận em xin cảm ơn sâu sắc đến thầy ThS.DS Phạm Hồng Duy Ngun, giảng viên mơn Hóa dược hướng dẫn tận tình chia sẻ kinh nghiệm để em hoàn thành tốt tiểu luận Bài tiểu luận bước đầu để em tiếp xúc với lĩnh vực nghiên cứu, với vốn kiến thức hạn hẹp nên tiểu luận có thiếu sót , em mong nhận ý kiến quý báu thầy CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 2.1 Đôi nét lịch sử khám kháng khuẩn nhóm quinolon .2 2.2 Phân loại 2.3 Đặc điểm cấu trúc (liên quan cấu trúc – tác dụng) 2.4 Các phương pháp tổng hợp 2.5 Một số tính chất chung 2.6 Kiểm nghiệm 2.7 Cơ chế tác động, tác dụng phụ độc tính KẾT QUẢ 10 3.1 Khái quát 11 3.2 Tên 11 3.3 Điều chế 11 3.4 Tính chất 13 3.5 Dược lực học 13 3.6 Cơ chế tác động 13 3.7 Chỉ định 13 3.8 Tác dụng phụ 14 3.9 Chống định 14 3.10 Tương tác thuốc 14 3.11 Liều lượng, cách dùng 17 3.12 Bảo quản 18 3.13 Các dạng bào chế 18 KẾT LUẬN 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO 20 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HỐ DƯỢC GEMIFLOXACIN BÀI TIỂU LUẬN CHUN ĐỀ MƠN HỐ DƯỢC ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh chất vi sinh vật tiết chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ thấp, có khả đặc hiệu kiềm hãm phát triển diệt vi khuẩn Việc phát minh thuốc kháng sinh để chữa bệnh bước đột phá lịch sử phát triển y học, nhờ sử dụng kháng sinh cứu sống nhiều người khỏi dịch bệnh nguy hiểm như: dịch tả, thương hàn, dịch hạch… Trong khoảng 20 năm (1985-2005) cơng bố 2000 cơng trình khoa học 600 báo tổng quan Quinolone Hiện nay, ước tính có tới 800 triệu người sử dụng kháng sinh Quinolon Ban đầu Quinolon coi thuốc kháng khuẩn vạn nhiên việc sử dụng sai dẫn đến tình trạng kháng thuốc kháng khuẩn nghiêm trọng Việc hiểu rõ đặc điểm Dược động học, tác dụng dược lý thuốc nhóm Quinolon có ý nghĩa quan trọng sử dụng hiệu kháng sinh SVTH: CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN TỔNG QUAN 2.1 Đôi nét lịch sử khám kháng khuẩn nhóm quinolon: Các kháng khuẩn nhóm quinolon có tác dụng ưu việt hẳn so với nhóm kháng khuẩn dẫn xuất nitro-furan nhóm kháng khuẩn sunfamid có cách tác dụng khắc hẳn, có phổ tác dụng rộng nhiều ( có tác dụng thể loại Proteus Pseudomonas) mà trì đặc tính ưu việt (rẻ tiền, dùng đường uống, có phổ tác dụng mạnh, đọc tính thấp…) − Các hợp chất nhóm quinolon tìm kết sàng lọc sinh học q trình nghiên cứu tìm kiếm thuốc sốt rét nhóm chloquinine Sản phẩm trung gian việc tổng hợp thuốc điều trị sốt rét chloroquinine (Klorokin, resochin) etyl – cloro-4-hidroxi-quinilin-3-cacboxilat hợp chất etyl 6,7- diisobutylhidroxi-quinolin-3-cacboxitlat đưa vào thử nghiệm Trong sàng lọc thử hoạt tính người ta thấy hợp chất buquinolate có tác dụng mạnh ký cầu trùng sau đưa vào sử dụng lâm sàng với biệt dược Bunaid − Với phát với nghiên cứu mở rộng phân tử buquinolate dẫn tới việc tìm hợp chất nalidixic acid vào năm 1962 Nalidixic acid đưa vào sử dụng lâm sàng với biệt dược Nevigramon Và hợp chất bên cạnh ưu điểm có nhược điểm hiệu lực tác dụng chưa cao nên nhà nghiên cứu lại mở rộng cơng việc tìm cứu lại mở rộng cơng việc tìm kiếm mình, điều dẫn đêna việc tìm hàng loạt hợp chất thuộc dẫn xuất piridon-4- cacboxylic- 3; quinolion-4-cacboxylic-3; naphthiridinon-4cacboxylic-3; pirimido-piridon-4-cacboxylic-3 Trong hợp chất có chứa flo thuốc có tác dụng tốt 2.2 Phân loại: Phân loại sở phổ tác dụng: − Trên sở phổ tác dụng thời gian khám chúng người ta phân loại thành hệ ( cách phân loại sử dụng phổ biến điều trị) Theo cách phân loại kháng khuẩn quinilon phân thành hai hệ I II Một số tài liệu gần chia kháng khuẩn quinolon thành hệ chất hệ II chia thành hệ III IV Cách thêm hệ III IV chủ yếu dựa vào số tính chất đặc biệt cấu trúc tác dụng đặc hiệu số loại vi khuẩn chúng − Theo cách lý giải chất thuộc hệ III IV chất điều chế sau này, tăng thêm cấu trúc lạ phức tạp, tạo đặc tính hữu dụng hệ II cũ tăng hoạt tính chống lại cầu khuẩn gram (+) (đặc biệt S.pneumoniae) tốt tác dụng ciprofloxacin Chính tiêu chuẩn để phân loại hợp chất hệ III, khả làm tăng hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí lại sử dụng tiêu chí để phân loại hệ IV − Theo cách phân loại nhóm quinolon hệ I chất có tác dụng nhóm vi khuẩn gram (-) tác nhân trị bệnh sinh dục – niệu, quinolin hệ II có hoạt tính quinolin hệ I cộng thêm vi khuẩn gram (+), dùng bệnh nhiễm khuẩn hệ thống (systemic infections), quinolin − SVTH: CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN hệ III IV bên cạnh tác dụng hệ II có hiệu lực mạnh ciprofloxacin vi khuẩn gram (+) S.pneumoniae vi khuẩn kỵ khí (anaerobe) 2.2.1 Các quinolon hệ I: O COOH O H2 C O Y N X R − − − − − SVTH: Gồm dẫn chất không gắn F (chỉ trừ flumequine) , có hoạt tính vi khuẩn gram (-) gồm khơng gồm trực khuẩn mủ xanh chia thành nhóm: Nhóm chất tìm từ 1965-1975 : gồm nalidixic acis chất tương tự có tác dụng vi khuẩn gram (-) (trừ trực khuẩn mủ xanh) Nhóm chất tìm từ 1975-1985: gồm pipemidic acid dẫn chất tương tự tác dụng vi khuẩn Gram (-)(kể trực khuẩn mủ xanh) hoạt tính yếu (MIC 4-16g/ml) sử dụng cách hiệu điều trị Do có hoạt phổ kháng khuẩn hẹp nên quinolon hệ I sử dụng điều trị bệnh nhiễm khuẩn đường sinh dục – niệu đócần nhấn mạnh đến dẫn chất rosoxacine (Eracine) đặc biệt có tác dụng Neiserria Gonorrhoeae (lậu cầu) có MIC 0,5µg/ml, sử dụng viêm niệu đạo lậu cầu mắc Một số quinolon hệ I: • Nhóm dẫn xuất của axit quinoln – cacboxylic gồm có: miloxacine, oxolinic, rosoxacine, flumequine • Nhóm dẫn xuất axit naphtiridin cacboxylic có : nalidixic acid • Nhóm dẫn xuất axit pirido – pirimidin cacboxylic có: pipemidic acid, piromidic acid • Nhóm dẫn xuất axit piridon cacboxylic có cinoxacine • Sự khám phá nalidixic acid tác dụng kháng khuẩn đặc biệt việc mở cho hình thành phát triển nhóm kháng khuẩn Quinolon Với việc tìm nhòm kháng khuẩn đồng thời khoa học góp phần đáng kể vào số lĩnh vực như: • Việc xác định enzym AND gynase ( toprisomerase II), giúp cho ta hiểu chế kháng khuẩn quinolon chế kháng lại quinolon vi khuẩn • Khả biến đổi nhân 4-quinolon với nhóm khác vị trí địnhtrong nhân: ví dụ N1, C6, C7, C8 –những thay dổi cấu trúc dẫn đến thay đổi hoạt tính kháng khuẩn, dược động học tính chất chuyển hóa thuốc kháng khuẩn loại quinolon CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN Người ta thấy nalidixic acid dẫn chất có tác dụng tốt Gram (-) như: Vi khuẩn ruột (Enterobacteries) đặc biệt Escherichia coli (chiếm khoảng 60-70% hệ vi khuẩn gây bệnh) Proteusmirabilis (10-15%) Klebsiella pneumoniae (6-10%) Serratia Salmonella Shigella Tuy nhiên chúng có nhược điểm là: Có hoạt phổ kháng khuẩn hẹp Dễ bị vi khuẩn kháng lại Để khắc phục yếu điểm người ta nghiên cứu đưa vào cơng thức nhóm 6-fluoro 7-piperazinyl tạo dẫn chất fluoro-quinolon (các quinilon hệ II) chất có hoạt phổ rơng, hiệu lực tác dụng tốt 2.2.2 Các quinolon hệ II: • O COOH F N N N R3 R1 R4 R2 − − − − − − SVTH: Các quinolon hệ II chất chứa F, đưa vào sử dụng từ năm 1985 Ưu điểm so với dẫn chất hệ I là: Hoạt tính kháng khuẩn vừa nhanh vừa mạnh Hoạt tính kháng khuẩn mở rộng cách đáng kể, có tác dụng tới: Các vi khuẩn Gram (-) (MIC 1µg/ml) Các trực khuẩn như: • Các vi khuẩn ruột (ngay kháng nadilixic acid); • Haemophilus • Pseudomonas (trong có trực khuẩn mủ xanh) • Các cầu khuẩn Neiserria gonorrhoeae • Các vi khuẩn Gram (+) Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) Epidermidis (kể chủng kháng Penicillin Gentamycin) • Còn liên cầu khuẩn (Streptococcus) A B, cách không đồng quinolon • Các nhiễm khuẩn phát triển tế bào xuất gần (như Legionella, Chlamydia, Ureaplasma, Mycoplasma), trực khuẩn kháng acid - rượu [như trực khuẩn lao (Mycobacteriumtuberculisis), trực khuẩn CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN hủi (Mycobacterium-leprae)] Thuốc hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa nên dùng theo đường uống Đó đặc biệt đáng quan tâm trình sử dụng kháng khuẩn loại − Có phân bố tập trung tố chức đặc biệt dùng để điều trị nhiễm khuẩn phổi, tai, mũi, họng, xương,… − Một số quinolon hệ II: • Các dẫn xuất axit quinolon-cacboxylic gồm có:Clinafloxacine, Ciprofloxacine, Difloxacine, Lomefloxacine, Norfloxacine, Nadifloxacine,Ofloxacine, Pezufloxacine, Pefloxacine • Nhóm dẫn xuất axit naphtiridin cacboxylic có : enoxacine 2.2.3 Các quinolon hệ III: − Là hợp chất có cấu trúc phức tạp hệ II, có tác dụng cầu khuẩn Gram (+) (cocci) đặc biệt S.pneumaniae tốt ciprofloxacin − Các quinolon hệ III gồm có: Balofloxacin, Gatifloxaci, Grenifloxacin, Levofloxaci, Pazufloxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin 2.2.4 Các quinolon hệ IV: − Là hợp chất có cấu trúc phức tạp hợp chất hệ III có hiệu lực chống lại vi khuẩn kỵ khí (anaerobes) − Các quinolon hệ IV gồm có: BAY y 3118,Cinafloxacin, Moxifloxacin, Siatfloxacin, Trovafloxacin 2.3 Đặc điểm cấu trúc (liên quan cấu trúc – tác dụng): Tên khoa học: khung chung acid 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolein cacboxylic − Khung gồm nhân chung A (acid 1-ankyl-1,4-dehidro-4-oxo-piridin-3cacboxylic) ngưng tụ orto với vòng B có tính thơm − Tên gọi chung: • Các dẫn chất quinolon hệ I: nói chung gọi “acid” để nhấn mạnh tính acid quinolon đầ tiên, pKa: 5,6 – 6,4 [COOH] Ví dụ: Nalidixic acid, Pipemidic acid • Các dẫn chất quinolon hệ II (đó 6-fluoro-7-piperazinyl quinolon) Do có mặt vòng piperazin (có 2N, có tính kiềm mạnh) – chúng có tính chất lưỡng tính Và thuốc thuộc nhóm người ta khơng gọi acid mà lại dùng “oxacine” Ví dụ: Norfloxacine, Ofloxacine, có − SVTH: CHUN ĐỀ TIỂU LUẬN HỐ DƯỢC GEMIFLOXACIN tính base nên số chế phẩm thường sử dụng dạng muối muối hydroclorid − Ảnh hưởng nhóm chức khung quinolon đến tác dụng dẫn chất: Vòng A: − Thay N: gốc ankyl, cycloankyl, aryl… Đó vị trí biến đổi dược lý mà không làm biến chất cách thuco65 tính mơ hình chất điều chế Qua khảo sát biến đổi hoạt tính kháng khuẩn in vivo Klebsiella pneumoniae nalidixic acid thay N1 gốc khác nhau, nhận thấy hoạt tính tối đa đạt nhóm C2H5 C3H7 − Trong dẫn chất quinolon người ta thường chọn nhóm etyl − Thay C2: có thay đẳng tích –CH= –N= tăng cường hoạt tính diệt khuẩn, thay khác vị trí cho dẫn chất khơng có tác dụng − Thay nhóm cacboxyl vị trí C3: thay chức ete, nitril, alcol, andehyd làm giảm khả kháng khuẩn Tuy nhiên, việc este hoá để dạng “chậm” sử dụng cách có lợi − Biến đổi nhóm 4-oxo: biến đổi đưa đến chế phẩm khơng có hoạt tính Vòng B: − Bản thân vòng B vòng có tính thơm: • Nhân benzen: rosoxacine, amifloxacine • Nhân pyridin: nalidixic acid • Nhân pyrimidin: pipemidic acid, piromidic acid Các nhân liên quan với quan hệ đẳng cấu điện tử − Đối với quinolon hệ II, việc thay hai lần vòng B làm tăng khả diệt khuẩn đàng kể hợp chất này, cụ thể: • Ở vị trí 6: ngun tử F • Vị trí 7: nhân piperazin làm cho chế phẩm có tác dụng với trực khuẩn mủ xanh SVTH: CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN 2.4 Các phương pháp tổng hợp: Quy trình tổng hợp nhân kháng sinh Quinilon theo phương pháp Grohe – Heitzer Xuất phát từ nguyên liệu ban đầu acid 3- hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic (1), nhóm hydroxyl phenol acid chất metyl hóa phản ứng với metyl iod sử dụng base NaH môi trường DMF Lượng MeI sử dụng khoảng lần đương lượng mol so với acid (1) Hiệu suất phản ứng 95% Dữ liệu phổ NMR khẳng định cấu trúc sản phẩm xuất hai pic nhóm metyl este metoxy vòng benzen vị trí 3,93 4,05 Tiếp nhóm este thủy phân kiềm mơi trường metanol, sau acid hóa để giải phóng trở lại nhóm cacboxylic Trên phổ NMR tín hiệu nhóm metyl este vị trí 3,93 khơng xuất Nhóm cacboxylic hợp chất (3) hoạt hóa phản ứng với thionyl clorid tạo thành axyl clorid (4), chất sử dụng phản ứng mà không cần tinh chế Axyl clorid phản ứng với muối kali malonat este điều kiện có mặt MgCl trietylamin để tạo thành hợp chất (5) dạng hỗn hợp xeto/enol tỉ lệ 3:1 với hiệu suất cao Trên liệu phổ proton NMR, tín hiệu hidro dạng xeto xuất vị trí 3,93 ppm, dạng enol, tín hiệu proton xuất vị trí 5,80 12,68 ppm Việc sử dụng muối kali malonate este nhiệt độ thường thuận lợi cho việc tổng hợp khối lượng lớn Sanchez đồng nghiệp có sử dụng muối liti acid malonat phản ứng cần diễn nhiệt độ thấp (-78oC đến -30oC), không phù hợp với việc SVTH: 10 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN sản xuất, điều chế lượng lớn [5] Đun nóng (5) với trietyl ortoformat điều kiện hồi lưu với dung môi acetic anhydrid cho hợp chất (6).Sau cất loại bỏ dung môi acetic anhydrid, cặn lại sử dụng phản ứng mà không cần tinh chế Cặn (6) phản ứng với cyclopropyl amin môi trường etanol để tạo thành hợp chất (7) với hiệu suất cao 75% qua bước Ở giai đoạn sản phẩm (7) thu hỗn hợp đồng phân E/Z với tỉ lệ 3/1 Nhân quinolone moxifloxacin điều chế phản ứng hỗn hợp E/Z (7) với K2CO3 dung mơi DMF, đun nóng vòng nhiệt độ 100 oC Hiệu suất phản ứng 77% Ở phản ứng này, sử dụng base K 2CO3 hóa chất rẻ tiền để thay cho NaH quy trình mà Sanchez cộng báo cáo Như thu sản phẩm (8) từ nguyên liệu ban đầu với hiệu suất khoảng 38% 2.5 Một số tính chất (vật lý – hố học) chung: Các hợp chất kháng khuẩn nhóm quinolon đưa vào sử dụng có dạng khơng muối dạng muối, dang khan nước dạng ngậm nước − − − − − − − − SVTH: Độ hoà tan: • Dạng khơng phải muối: khơng tan nước; tan cloroform, metanol, etanol; dễ tan môi trường kiềm (độ tan phụ thuộc vào tính chất cá nhóm thế) • Dạng muối (thường muối HCl, CH 3COOH, CH3SO3H): dễ tan nước (đặc biệt muối metansunfonat); tan alcol, tan cloroform Hằng số phân ly: • pKa1: 5,7 – 6,4 (chứa acid –COOH) • pKa2: 7,6 – 8,8 (ít dẫn chất có nhóm chứa 7-piperazinyl) • Vì phần lớn quinolon có chung điểm cấu trúc này; Tất quinolon có chứa acid khơng no β-cetonic • Nên giá trị thay đổi dãy, pKa1 • Các quinolon sử dụng amino acid có điểm đẳng điện, trạng thái độ tan nước tối thiểu Độ quay cực: • Các quinolon sử dụng dạng raxemic • Tuy nhiên dạng S-ofloxacine có hoạt tính kháng khuẩn cao, triền khai để đưa vào sử dụng điều trị Tính chất hóa học: Các quinolon có tính base có kết tủa với thuốc thử chung alcaloid với acid tungstic Các quinolon bị giữ lại nhựa cationit Tạo phức với kim loại dạng phức chealat, phức hấp thụ 410nm Các N bậc cá nhóm bị oxy hố H2O2 (trên dung dịch muối solic) 11 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HỐ DƯỢC GEMIFLOXACIN Phản ứng este hố: chức cacboxyl thực phản ứng este hố đun sơi với rượu có mặt acid methansunfonic − Các phản ứng giáng vị: sử dụng cho việc xem xét bền vững quinolon va nghiên cứu giáng vị bắt buộc hợp chất Ví dụ: với nalidixic acid − Lý giải ánh sáng: với có mặt oxy tạo dẫn chất: bị cacboxyl C3, nối đôi 2,3 còn, bị CO khơng nối đôi C3 C2 − Lý giải nhiệt: với có mặt O cho 2chất: bị CO2 C3 dimmer hoá − Tính bền vững: • Tất quinolon nhạy cảm với ánh sáng • Một số dẫn chất nhạy cảm với độ ẩm (Norfloaxacin) Nói chung chúng bền với nhiệt độ 2.6 Kiểm nghiệm: Định tính: − Phản ứng chung: tạo màu với Fe3+, hấp thu khoảng 410nm; − Các phương pháp sắc ký: sắc ký lớp mỏng, sắc ký khí, sắc ký lỏng cao áp; − Phản ứng đặc hiệu: • Của dẫn chất gắn F: vơ hố acid sunfocromic, sau định tính F cách biến đổi khả gây ẩm thuốc thử này; • Của methan sunfonat khử thành sunfua kiềm (làm cho thấm đốt thành than cacbonat hoá) với dung dịch Na nitroprussiat 10% dung dịch có màu tím Định lượng: − Định lượng hoạt chất: chủ yếu dùng phương pháp định lượng môi trường khan, dựa chức acid base − Định lượng thành phẩm: dùng phương pháp quang phổ (có khơng làm sắc ký trước) − Bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC), phương pháp phổ biến Hoặc sắc ký khí lỏng (C.G.L) 2.7 Cơ chế tác động, tác dụng phụ độc tính: − Cơ chế tác động: ADN gyrase chịu trách nhiệm duỗi xoắn ADN trước ADN bước vào trình chép Tế bào người khơng chứa ADN gyrase chứa enzym topoisomerase có chức tương tự Floroquinolon ức chế ADN gyrase liều điều trị; nồng độ cao gấp 100 – 1000 lần ức chế topoisomerase − Phổ tác dụng: Quinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu cao chống vi khuẩn Gram âm hiếu khí − Trừ norfloxacin, khả sinh học uống, nên hạn chế điều trị nhiễm trùng đường tiểu quinolon hệ Các quinolon − SVTH: 12 CHUN ĐỀ TIỂU LUẬN HỐ DƯỢC − − − − − − SVTH: GEMIFLOXACIN lại sử dụng nhiễm trùng đường tiểu, sinh dục, thương hàn, hô hấp, xương, tuyến tiền liệt, lao… Fluoroquinolon tương đối phản ứng phụ độc tính Rối loạn tiêu hố: buồn nơn, đau bụng, khó chịu Dị ứng, mề đay Rối loạn thị giác Tăng mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời Những biến chứng sụn thấy động vật chưa trưởng thành dùng liều lớn liều cho người, có khuyến cáo thuốc khơng nên dùng cho trẻ em 16 tuổi 13 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN KẾT QUẢ GEMIFLOXACIN MESYLATE 3.1 Khái Quát: − Gemifloxacin mesylate kháng sinh diệt khuẩn thuốc nhóm Fluoroqinolon, tác động cách ngăn chặn chép DNA vi khuẩn cách gắn với enzyme DNA gynase − Gemifloxacin mesylate Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào ngày 04 tháng năm 2003 Nó phát triển tiếp thị với biệt dược Factive® LG Life Sciences Hoa Kỳ − Gemifloxacin mesylate kháng sinh quinolone Nó định để giảm phát triển vi khuẩn kháng thuốc, trì hiệu loại thuốc kháng khuẩn khác Và nên sử dụng để điều trị bệnh nhiễm trùng chứng minh nghi ngờ mạnh mẽ vi khuẩn gây − Factive® có sẵn dạng viên nén để uống, chứa gemifloxacin mesylate 4266,39mg tương đương 320 mg Gemifloxacin Liều khuyến cáo 320 mg ngày lần ngày, không vượt liều quy định 3.2 Tên: − Tên khoa học: (R,S)-7[(4Z)-3-(aminomethyl)-4-(methoxyimino)-1-pyrrolidinyl]1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid mesylate − Tên hoạt chất: Gemifloxacin mesylate − Tên biệt dược: Gemi tab, GemiXa, Factive® 3.3 Điều Chế: SVTH: 14 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN Một đường tổng hợp tạo cho 4-aminomethyl-3-Zmethoxyiminopyrrolidine methanesulfonate (AMPM), trung gian quan trọng gemifloxacin, dựa q trình hydro hóa hóa học nhóm cyano 4-cyano-3methoxyimino-1- (N-tert -butoxycarbonyl) pyrolidin (CMBP) với mức giảm tối thiểu nhóm methyloxime sử dụng (t-Boc) 2O (BOC) tác nhân bảo vệ chỗ Trên chất xúc tác Raney niken coban, khơng có bảo vệ BOC chỗ, phản ứng phụ với 4-aminomethyl-3-amino-1- (N-tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine (AABP) mở rộng cách đồng thời hydro hóa methyloxime cyano nhóm CMBP, dẫn đến giảm mức mong muốn trung gian, 4-aminomethyl-3-Z-methoxyimino 1- (Ntert-butoxycarbonyl) pyrrolidine (Z-AMBP) tất cách để AABP Khi thực bảo vệ BOC chỗ, độ chọn lọc mong muốn 4- (N-tert-butoxycarbonyl) aminomethyl-3-Z-methoxyimino-1- (N-tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine (Z-BAMBP) tăng lên đến mức cao 91% so với Raney cobalt cách ức chế mức Z-AMBP thành AABP Trên sở quan sát này, q trình hydro hóa CMBP Raney coban đề xuất Trong số chất xúc tác kim loại quý, có Pd phát có hoạt tính cao Trong chất xúc tác Pd, 4-cyano-3-amino-1- (N-tert-butoxycarbonyl) -3,4pyrroline (CABP) tìm thấy sản phẩm phụ chính, hình thành AABP - (N-tert) -butoxycarbonyl) aminomethyl-3- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-1- (Ntert-butoxycarbonyl) pyrrolidine (BABABP) bị ức chế nhiều Sản phẩm phụ CABP hình thành trình thủy phân nhóm metyl nhóm methyloxime CMBP tái chế thành chất ban đầu, 1- (Ntert-butoxycarbonyl) -4-cyano-pyrrolidin-3-một (BCPO) axit- xúc tác thủy phân SVTH: 15 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HỐ DƯỢC GEMIFLOXACIN 3.4 Tính chất: − Bột kết tinh màu trắng trắng ngà − Không tan cloroform-etanol − Độ nóng chảy: 235 – 2370C 3.5 Dược lực học: − Gemifloxacin chứng minh kháng lại hầu hết chủng vi khuẩn sau đây: • Vi sinh vật gram dương hiếu khí - Streptococcus pneumoniae bao gồm Streptococcus pneumoniae kháng đa thuốc (MDRSP) MDRSP bao gồm chủng phân lập trước gọi PRSP (Streptococcus pneumoniae kháng penicillin) chủng kháng với hai nhiều kháng sinh sau đây: penicillin, cephalosporin hệ (cefuroxim), macrolides, tetracycline trimethoprim / sulfamethoxazol Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes • Vi sinh vật Gram âm hiếu khí - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae (nhiều chủng nhạy cảm vừa phải), Moraxella catarrhalis, Acinetobacter lwoffii, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Proteus vulgaris • Vi sinh vật khác - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae 3.6 Cơ chế tác động: 3.7 Chỉ định: − Gemifloxacin định để điều trị bệnh nhiễm trùng chủng vi khuẩn nhạy cảm định điều kiện liệt kê đây: • Đợt cấp vi khuẩn cấp tính viêm phế quản mãn tính S pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis • Viêm phổi cộng đồng mắc phải (mức độ nhẹ đến trung bình) S pneumoniae (bao gồm chủng kháng đa thuốc, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Klebsiella pneumoniae) SVTH: 16 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN Tác dụng phụ: Một số tác dụng không mong muốn thường gặp sử dụng thuốc như: − Da nhạy cảm ánh sáng − Rối loạn tiêu hóa: buồn nơn, nơn, đau bụng, tiêu chảy, ói mửa − Chóng mặt − Nhức đầu − Phát ban − Tăng transaminase − Tăng/giảm tiểu cầu − Tăng GGT 3.9 Chống định: − Quá mẫn cảm với gemifloxacin, fluoroquinolones khác, thành phần công thức 3.10 Tương tác thuốc: − Aminolevulinic Acid: Photosensitizing Đại lý tăng cường hiệu lực photosensitizing Aminolevulinic Acid − Thuốc kháng acid: Có thể làm giảm hấp thu thuốc kháng sinh Quinolone Mối quan tâm với uống quinolone Trường hợp ngoại lệ: Sodium Bicarbonate − BCG (Intravesical): Thuốc kháng sinh làm giảm hiệu điều trị BCG (Intravesical) − BCG Vaccine (chích ngừa): Thuốc kháng sinh làm giảm hiệu điều trị BCG Vaccine (chích ngừa) − Blood Glucose Hạ Đại lý: Thuốc kháng sinh Quinolone làm tăng tác dụng hạ đường huyết Đại lý hạ đường huyết Thuốc kháng sinh quinolon làm giảm hiệu điều trị Đại lý hạ đường huyết Cụ thể, đại lý sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường, kiểm sốt đường huyết xảy với việc sử dụng quinolone − Muối Canxi: Có thể làm giảm hấp thu thuốc kháng sinh Quinolone Mối quan tâm với uống hai đại lý Trường hợp ngoại lệ: Calcium Chloride − Bệnh tả Vaccine: Thuốc kháng sinh làm giảm hiệu điều trị bệnh tả Vaccine − Corticosteroid (toàn thân): Có thể tăng cường tác dụng bất lợi / độc hại thuốc kháng sinh Quinolone Cụ thể, nguy viêm gân đứt gân tăng lên − Delamanid: Quinolone Thuốc kháng sinh làm tăng tác dụng QTc-kéo dài Delamanid Quản lý: Tránh dùng đồng thời với delamanid quinolon kháng 3.8 SVTH: 17 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC − − − − − − − − − SVTH: GEMIFLOXACIN sinh Nếu dùng chung coi tránh khỏi, giám sát thường xuyên điện tâm đồ (ECG) suốt thời gian điều trị delamanid đầy đủ nên xảy Didanosine: Quinolone Thuốc kháng sinh làm giảm nồng độ huyết didanosine.Didanosine làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: Quản lý quinolon uống trước sau didanosine Màn hình cho tác dụng điều trị giảm quinolon, đặc biệt liều tách rời khuyên dùng Điều không áp dụng cho đệm ruột didanosine tráng Nguy cao QTC-kéo dài Đại lý: rủi ro vừa phải QTC-kéo dài Đại lý tăng cường hiệu lực QTC-kéo dài rủi ro cao QTC-kéo dài Đại lý Cầu Muối: Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: Quản lý quinolon uống vài trước (4 h cho moxi- sparfloxacin, h cho người khác) sau (8 h cho moxi-, h cho cipro-, h cho lome-, h cho gemi- , h cho levo-, chuẩn tắc của, ofloxacin acid nalidixic) muối sắt đường uống Trường hợp ngoại lệ: Ferric Carboxymaltose; Gluconate sắt; Complex sắt hydroxit Polymaltose; Ferric Pyrophosphate Citrate; Ferumoxytol; Sắt Dextran Complex; Sắt Sucrose Ivabradine: Có thể tăng cường hiệu lực QTC-kéo dài rủi ro vừa phải QTC-kéo dài Đại lý Lactobacillus estriol: Thuốc kháng sinh làm giảm hiệu điều trị Lactobacillus estriol Magnesium Muối: Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: Quản lý quinolon uống vài trước (4 h cho moxi- sparfloxacin, h cho người khác) sau (8 h cho moxi-, h cho cipro-, h cho lome-, h cho gemi- , h cho levo-, chuẩn tắc của, ofloxacin acid nalidixic) muối magiê miệng Mifepristone: Có thể tăng cường hiệu lực QTC-kéo dài rủi ro vừa phải QTCkéo dài Đại lý Vừa phải rủi ro QTC-kéo dài Đại lý: Có thể tăng cường hiệu lực QTC-kéo dài rủi ro vừa phải QTC-kéo dài đại lý khác Quản lý: Tránh kết hợp Sử dụng phải kèm theo giám sát chặt chẽ chứng QT kéo dài thay đổi khác nhịp tim Multivitamins / Khoáng sản (với ADEK, Folate, sắt): Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Cụ thể, cation đa trị sản phẩm vitamin tổng hợp làm giảm hấp thu thuốc kháng sinh quinolon đường uống Quản lý: Tương tác giảm thiểu cách dùng quinolon 18 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC − − − − − − − − − − − − SVTH: GEMIFLOXACIN uống trước khi, sau, liều vitamin tổng hợp có chứa cation đa trị (tức là, canxi, sắt, magiê, selen, kẽm) Multivitamins / Khống sản (với AE, Khơng Iron): Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Cụ thể, khoáng chất sản phẩm vitamin tổng hợp / khống sản làm giảm hấp thu thuốc kháng sinh quinolon Quản lý: Tương tác giảm thiểu cách dùng quinolon uống trước khi, sau, liều vitamin tổng hợp có chứa cation đa trị (tức là, canxi, sắt, magiê, selen, kẽm) Mycophenolate: Quinolone Thuốc kháng sinh làm giảm nồng độ huyết Mycophenolate.Cụ thể, quinolon làm giảm nồng độ chất hoạt hóa mycophenolate Nadifloxacin: Có thể tăng cường / ảnh hưởng xấu độc hại thuốc kháng sinh Quinolone Đại lý chống viêm khơng steroid: Có thể tăng cường neuroexcitatory / tác dụng giữ-việc gây kháng sinh Quinolone Đại lý chống viêm khơng steroid làm tăng nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Porfimer: Đại lý Photosensitizing tăng cường hiệu lực photosensitizing Porfimer Probenecid: Có thể làm giảm tiết Gemifloxacin QTC-kéo dài Đại lý (Không xác định rủi ro rủi ro Sửa chữa): Có thể tăng cường hiệu lực QTC-kéo dài rủi ro vừa phải QTC-kéo dài Đại lý Quinapril: Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: liều riêng quinapril quinolon uống để giảm nguy tương tác Màn hình cho giảm hiệu quinolone sản phẩm sử dụng đồng thời Sevelamer: Có thể làm giảm hấp thu thuốc kháng sinh Quinolone Quản lý: Quản lý quinolon uống trước sau sevelamer Sodium Picosulfate: Thuốc kháng sinh làm giảm hiệu điều trị Sodium Picosulfate Quản lý: Xem xét sử dụng sản phẩm thay để làm ruột trước nội soi đại tràng bệnh nhân gần sử dụng đồng thời sử dụng thuốc kháng sinh Strontium Ranelate: Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: Để giảm thiểu tác động tiềm strontium ranelate nồng độ kháng sinh quinolon, khuyến cáo việc điều trị strontium ranelate bị gián đoạn trình điều trị với quinolone Sucralfate: Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: Quản lý quinolon uống trước sau liều 19 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN sucralfat Tách Greater liều làm giảm nguy cho tương tác đáng kể − Thương hàn Vaccine: Thuốc kháng sinh làm giảm hiệu điều trị bệnh thương hàn vắc xin Chỉ Ty21a căng thẳng giảm độc trực tiếp bị ảnh hưởng Quản lý: Tiêm chủng với live vaccine thương hàn giảm độc lực (Ty21a) nên tránh bệnh nhân điều trị với tác nhân kháng khuẩn tồn thân.Sử dụng vắc-xin nên hỗn lại ngày sau ngừng thuốc kháng khuẩn − Varenicline: Quinolone Thuốc kháng sinh làm tăng nồng độ huyết thuốc varenicline.Quản lý: Giám sát để tăng tác dụng phụ varenicline dùng chung levofloxacin kháng sinh quinolon khác, đặc biệt bệnh nhân bị suy thận nặng Khuyến nghị ghi nhãn sản phẩm quốc tế khác nhau.Tham khảo ý kiến dán nhãn thích hợp − Verteporfin: Photosensitizing Đại lý tăng cường hiệu lực photosensitizing Verteporfin − Vinflunine: Có thể tăng cường hiệu lực QTC-kéo dài rủi ro vừa phải QTC-kéo dài Đại lý − Vitamin K đối kháng (như warfarin): Thuốc kháng sinh Quinolone làm tăng tác dụng chống đông vitamin K đối kháng − Kẽm Muối: Có thể làm giảm nồng độ huyết kháng sinh Quinolone Quản lý: Quản lý quinolon uống vài trước (4 h cho moxi- sparfloxacin, h cho người khác) sau (8 h cho moxi-, h cho cipro-, h cho lome-, h cho gemi- , h cho levo-, chuẩn tắc của, ofloxacin acid nalidixic) muối kẽm uống Trường hợp ngoại lệ: zinc Chloride 3.11 Liều lượng – cách dùng: − Nhiễm khuẩn nhạy cảm: Uống: 320 mg ngày lần − Đợt cấp viêm phế quản mạn tính: Uống: 320 mg lần ngày ngày − Cộng đồng-viêm phổi (nhẹ đến trung bình): uống: 320 mg ngày lần cho ngày (quyết định sử dụng ngày chế độ phải hướng dẫn xét nghiệm đờm ban đầu, ngày khuyến cáo cho MDRSP, Klebsiella , M catarrhalis nhiễm trùng) − Do lậu cầu, nhiễm trùng niệu sinh dục không biến chứng (liệu pháp thay bệnh nhân với cephalosporin dị ứng, off-label sử dụng): Uống: 320 mg liều kết hợp với azithromycin uống 3.12 Bảo quản: − Bảo quản nơi khơ ráo, thống mát SVTH: 20 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN − Nhiệt độ 300C − Tránh ánh sáng − Để xa tầm tay trẻ em 3.13 Các dạng bào chế: SVTH: 21 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN KẾT LUẬN Các vi khuẩn đa kháng (MDR) ngày mối quan tâm lớn tồn giới Những khó khăn việc phòng chống nhiễm khuẩn, với việc lạm dụng thuốc kháng sinh, đẩy nhanh gia tăng chủng kháng thuốc Nhiễm khuẩn tác nhân góp phần làm tăng thêm thời gian lưu trú bệnh viện, tỉ lệ tử vong chi phí chăm sóc sức khoẻ tổng quát Tổ chức Y tế Thế giới (The World Health Organization) Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) xác định vi khuẩn đa kháng trở ngại hàng đầu y học đại − Sự đề kháng kháng sinh bám sát phát triển loại kháng sinh Thời gian cần thiết để tìm ra, nghiên cứu phê duyệt loại kháng sinh thường dài nhiều thời gian phát đề kháng bắt đầu đưa thuốc vào sử dụng rộng rãi Dù cho trạng đề kháng với kháng sinh phát triển ngày mạnh mẽ, năm gần đây, có loại kháng sinh phát hiện, đòi hỏi cần phải tối ưu hố liệu pháp có − Với đời số fluoroquinolone đây, phổ tác dụng truyền thống vi khuẩn Gram (-) nhóm Fluoroquinolone mở rộng bao gồm tác dụng vi khuẩn Gram (+) đặc hiệu Ứng dụng fluoroquinolone lâm sàng không nhiễm trùng đường niệu – sinh dục mà sử dụng nhiễm trùng đường hô hấp trên, hô hấp dưới, nhiễm trùng đường tiêu hóa, nhiễm trùng phụ khoa, bệnh lây truyền qua đường tình dục số nhiễm trùng da mơ mềm Hầu hết thuốc nhóm Quinolone có sinh khả dụng đường uống tốt, với nồng độ thuốc huyết tương đương với đường tiêm tĩnh mạch (IV) − SVTH: 22 CHUYÊN ĐỀ TIỂU LUẬN HOÁ DƯỢC GEMIFLOXACIN TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2014), Hoá Dược (Dùng Đào Tạo Dược Sĩ Đại Học) Nhà Xuất Bản Giáo Dục Việt Nam Bộ Y Tế (2014), Hoá Dược (Dùng Đào Tạo Dược Sĩ Đại Học) Nhà Xuất Bản Y Học Bộ Y Tế (2015), Kỹ Thuật Sản Xuất Dược Phẩm (Sách Đào Tạo Dược Sĩ Đại Học) Trường Đại Học Dược Hà Nội Dược Điển Việt Nam IV (2009), Nhà xuất Y Học hà Nội GS TSKH Phan Đình Châu (2011), Hố Dược kỹ thuật tổng hợp tập 3, NXB Bách Khoa Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH Calvo A, Gimenez MJ (2002) "Ex Vivo Serum Activity (Killing Rates) After Gemifloxacin 320 mg Versus Trovafloxacin 200 mg Single Doses Against Ciprofloxacin-Susceptible and -Resistant Streptococcus pneumoniae" Int J Antimicrob Agents.144–6 Owens RC, Ambrose PG (July 2005) "Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones" Clin Infect Dis 41 Suppl 2: S144–57 Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G (November 1999) "Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials" Drug Saf 407–21 V T Adrione The Quinolones, Academic Press, (2000) J P Sanchez, R D Gogliotti, J M Domagala, S J Gracheck, M D Huband, J A Sesnie, M A Cohen, M A Shapiro J Med Chem., 38, 4478-4487 (1995) TÀI LIỆU TRANG WEB https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gemifloxacin.svg https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Quinolone.svg https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/op049913u SVTH: 23 ... Cụ thể, nguy viêm gân đứt gân tăng lên − Delamanid: Quinolone Thuốc kháng sinh làm tăng tác dụng QTc-kéo dài Delamanid Quản lý: Tránh dùng đồng thời với delamanid quinolon kháng 3.8 SVTH: 17 CHUYÊN... trúc (liên quan cấu trúc – tác dụng): Tên khoa học: khung chung acid 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolein cacboxylic − Khung gồm nhân chung A (acid 1-ankyl-1,4-dehidro-4-oxo-piridin-3cacboxylic) ngưng... mesylate Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào ngày 04 tháng năm 2003 Nó phát triển tiếp thị với biệt dược Factive® LG Life Sciences Hoa Kỳ − Gemifloxacin mesylate kháng sinh