CHUYEN DE TIEU LUAN HOA DUOC (GEMIFLOXACIN)

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến trường Đại Học Công Nghệ Miền Đông đã cho em một môi trường học tập, trau dồi những kiến thức bổ ích trong khoảng thời gian học tập và rèn luyện ở trường. Đồng thời em cũng chân thành cảm ơn quý thầy cô khoa Dược của Trường đã cho em những kiến thức vô cùng quý giá trong ngành.Sau thời gian học tập môn Hóa Dược vừa qua em được tiếp cận với lĩnh vực về nghiên cứu khoa học đó là một việc rất mới mẻ so với những kiến thức ở giảng đường, để hoàn thành được bài tiểu luận này em xin cảm ơn sâu sắc đến thầy ThS.DS Phạm Hoàng Duy Nguyên, giảng viên môn Hóa dược đã hướng dẫn tận tình và chia sẻ kinh nghiệm để em hoàn thành tốt bài tiểu luận này.Bài tiểu luận này là bước đầu để em tiếp xúc với lĩnh vực nghiên cứu, với vốn kiến thức còn hạn hẹp của mình nên bài tiểu luận sẽ có những thiếu sót , em mong nhận được những ý kiến quý báu của thầy.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ MIỀN ĐÔNG

KHOA DƯỢC

TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ

MÔN HÓA DƯỢC

Sinh viên thực hiện:

MSSV:

ĐỒNG NAI, Ngày 25 Tháng 08 Năm 2018

LỜI CẢM ƠN

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến trường Đại Học Công Nghệ Miền Đông đãcho em một môi trường học tập, trau dồi những kiến thức bổ ích trong khoảng thời gianhọc tập và rèn luyện ở trường Đồng thời em cũng chân thành cảm ơn quý thầy cô khoaDược của Trường đã cho em những kiến thức vô cùng quý giá trong ngành

Sau thời gian học tập môn Hóa Dược vừa qua em được tiếp cận với lĩnh vực vềnghiên cứu khoa học đó là một việc rất mới mẻ so với những kiến thức ở giảng đường, đểhoàn thành được bài tiểu luận này em xin cảm ơn sâu sắc đến thầy ThS.DS Phạm HoàngDuy Nguyên, giảng viên môn Hóa dược đã hướng dẫn tận tình và chia sẻ kinh nghiệm để

em hoàn thành tốt bài tiểu luận này

Bài tiểu luận này là bước đầu để em tiếp xúc với lĩnh vực nghiên cứu, với vốn kiếnthức còn hạn hẹp của mình nên bài tiểu luận sẽ có những thiếu sót , em mong nhận đượcnhững ý kiến quý báu của thầy

MỤC LỤC

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

2 TỔNG QUAN 2

2.1 Đôi nét về lịch sử khám quá ra các kháng khuẩn nhóm quinolon 2

2.2 Phân loại 2

2.3 Đặc điểm cấu trúc (liên quan cấu trúc – tác dụng) 5

2.4 Các phương pháp tổng hợp 7

2.5 Một số tính chất chung 8

2.6 Kiểm nghiệm 9

2.7 Cơ chế tác động, tác dụng phụ và độc tính 9

3 KẾT QUẢ 10

3.1 Khái quát 11

3.2 Tên 11

3.3 Điều chế 11

3.4 Tính chất 13

3.5 Dược lực học 13

3.6 Cơ chế tác động 13

3.7 Chỉ định 13

3.8 Tác dụng phụ 14

3.9 Chống chỉ định 14

3.10 Tương tác thuốc 14

3.11 Liều lượng, cách dùng 17

3.12 Bảo quản 18

3.13 Các dạng bào chế 18

4 KẾT LUẬN 19

TÀI LIỆU THAM KHẢO 20

BÀI TIỂU LUẬN CHUYÊN ĐỀ MÔN HOÁ DƯỢC

Trong khoảng 20 năm (1985-2005) đã công bố hơn 2000 công trìnhkhoa học và 600 bài báo tổng quan về Quinolone Hiện nay, ước tính có tớitrên 800 triệu người đang sử dụng các kháng sinh Quinolon

Ban đầu các Quinolon được coi là các thuốc kháng khuẩn vạn năng tuynhiên việc sử dụng sai hoặc đã dẫn đến tình trạng kháng thuốc kháng khuẩnnghiêm trọng

Việc hiểu rõ đặc điểm Dược động học, tác dụng dược lý của các thuốcnhóm Quinolon có ý nghĩa quan trọng trong sử dụng đúng và hiệu quả khángsinh này

2 TỔNG QUAN

2.1 Đôi nét về lịch sử khám quá ra các kháng khuẩn nhóm quinolon

 Các kháng khuẩn nhóm quinolon có tác dụng ưu việt hẳn so với nhóm khángkhuẩn dẫn xuất của nitro-furan hoặc nhóm kháng khuẩn sunfamid bởi vì nó cócách tác dụng khắc hẳn, có phổ tác dụng rộng hơn nhiều ( có tác dụng trên cả các

thể loại Proteus và Pseudomonas) mà vẫn duy trì được những đặc tính ưu việt (rẻ

tiền, dùng được bằng đường uống, có phổ tác dụng mạnh, đọc tính thấp…)

 Các hợp chất nhóm quinolon được tìm ra là kết quả của sự sàng lọc sinh học trong

quá trình nghiên cứu tìm kiếm thuốc sốt rét nhóm chloquinine Sản phẩm trung gian của việc tổng hợp thuốc điều trị sốt rét chloroquinine (Klorokin, resochin) là

etyl 7 – cloro-4-hidroxi-quinilin-3-cacboxilat và hợp chất etyl 6,7- hidroxi-quinolin-3-cacboxitlat cũng được đưa vào thử nghiệm Trong khi sàng lọcthử hoạt tính người ta thấy hợp chất buquinolate có tác dụng khá mạnh trên ký

diisobutyl-cầu trùng và sau đó được đưa vào sử dụng trong lâm sàng với biệt dược Bunaid.

 Với phát hiện này cùng với những nghiên cứu mở rộng của phân tử buquinolate đã dẫn tới việc tìm ra hợp chất nalidixic acid vào năm 1962 Nalidixic acid được đưa

vào sử dụng trong lâm sàng với biệt dược Nevigramon Và do hợp chất mới này

bên cạnh những ưu điểm thì còn có những nhược điểm là hiệu lực tác dụng chưacao nên các nhà nghiên cứu lại mở rộng công việc tìm cứu lại mở rộng công việctìm kiếm của mình, điều đó dẫn đêna việc tìm ra hàng loạt các hợp chất mới thuộcdẫn xuất piridon-4- cacboxylic- 3; quinolion-4-cacboxylic-3; naphthiridinon-4-cacboxylic-3; pirimido-piridon-4-cacboxylic-3 Trong hợp chất có chứa flo lànhững thuốc có tác dụng rất tốt

2.2 Phân loại

Phân loại trên cơ sở phổ tác dụng:

 Trên cơ sở phổ tác dụng và thời gian khám quá ra chúng người ta phân loại thànhcác thế hệ ( đây là cách phân loại được sử dụng phổ biến trong điều trị) Theo cáchphân loại này các kháng khuẩn quinilon được phân thành hai thế hệ I và II Một sốcác tài liệu gần đây thì chia các kháng khuẩn quinolon thành 4 thế hệ trong đó chấtthế hệ II được chia thành thế hệ III và IV Cách thêm thế hệ III và IV chủ yếu dựavào một số tính chất đặc biệt về cấu trúc và tác dụng đặc hiệu trên một số loại vikhuẩn của chúng

 Theo cách lý giải này các chất thuộc thế hệ III và IV là những chất mới được điềuchế ra về sau này, bởi sự tăng thêm về cấu trúc lạ và phức tạp, tạo ra các đặc tínhmới và hữu dụng của thế hệ II cũ đó là tăng hoạt tính chống lại cầu khuẩn gram

(+) (đặc biệt S.pneumoniae) tốt hơn tác dụng này của ciprofloxacin Chính đây là

tiêu chuẩn để phân loại các hợp chất thế hệ III, trong khả năng làm tăng hoạt tínhchống lại vi khuẩn kỵ khí lại được sử dụng như tiêu chí để phân loại thế hệ IV

 Theo cách phân loại này thì các nhóm quinolon thế hệ I là các chất có tác dụng đốivới nhóm vi khuẩn gram (-) là những tác nhân trị các bệnh sinh dục – niệu, cácquinolin thế hệ II có hoạt tính như quinolin thế hệ I cộng thêm các vi khuẩn gram

(+), dùng trong các bệnh nhiễm khuẩn hệ thống (systemic infections), còn quinolin

thế hệ III và IV bên cạnh những tác dụng như thế hệ II còn có hiệu lực mạnh hơn

ciprofloxacin trên vi khuẩn gram (+) trên S.pneumoniae trên vi khuẩn kỵ khí (anaerobe).

2.2.1 Các quinolon thế hệ I :

O C

H2

O

O

R COOH

 Gồm các dẫn chất không gắn F (chỉ trừ flumequine) , có hoạt tính trên các vi

khuẩn gram (-) gồm hoặc không gồm trực khuẩn mủ xanh có thể chia thành 2nhóm:

 Nhóm chất được tìm ra từ 1965-1975 : gồm nalidixic acis và các chất tương

tự có tác dụng trên các vi khuẩn gram (-) (trừ trực khuẩn mủ xanh)

 Nhóm các chất tìm ra từ 1975-1985: gồm pipemidic acid và các dẫn chấttương tự tác dụng trên các vi khuẩn Gram (-)(kể cả trực khuẩn mủ xanh)nhưng hoạt tính này yếu (MIC là 4-16µg/ml) có thể sử dụng một cách hiệu quảtrong điều trị

 Do có hoạt phổ kháng khuẩn hẹp nên các quinolon thế hệ I chỉ được sử dụngtrong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường sinh dục – niệu trong đócần nhấnmạnh đến dẫn chất rosoxacine (Eracine) đặc biệt có tác dụng trên NeiserriaGonorrhoeae (lậu cầu) có MIC là 0,5µg/ml, do đó được sử dụng trong viêmniệu đạo do lậu cầu khi mới mắc

 Một số quinolon thế hệ I:

 Nhóm dẫn xuất của của axit quinoln – cacboxylic gồm có: miloxacine,oxolinic, rosoxacine, flumequine

 Nhóm dẫn xuất của axit naphtiridin cacboxylic có : nalidixic acid

 Nhóm dẫn xuất của axit pirido – pirimidin cacboxylic có: pipemidic acid,piromidic acid

 Nhóm dẫn xuất của axit piridon cacboxylic có cinoxacine

 Sự khám phá ra nalidixic acid và tác dụng kháng khuẩn đặc biệt của nó làviệc mở màn cho sự hình thành và phát triển của nhóm kháng khuẩnQuinolon Với việc tìm ra nhòm kháng khuẩn này thì đồng thời khoa họccũng góp phần đáng kể vào một số lĩnh vực như:

 Việc xác định được enzym AND gynase ( toprisomerase II), giúp cho tahiểu được cơ chế kháng khuẩn của quinolon cũng như cơ chế kháng lạiquinolon của các vi khuẩn

 Khả năng biến đổi của nhân 4-quinolon với các nhóm thế khác nhau ở vị trínhất địnhtrong nhân: ví dụ thế ở N1, C6, C7, C8 –những sự thay dổi về cấutrúc sẽ dẫn đến những thay đổi về hoạt tính kháng khuẩn, về dược độnghọc về tính chất chuyển hóa của các thuốc kháng khuẩn loại quinolon

 Người ta thấy rằng nalidixic acid và các dẫn chất của nó có tác dụng tốt trên

Gram (-) như:

 Vi khuẩn ruột (Enterobacteries) đặc biệt là

 Escherichia coli (chiếm khoảng 60-70% hệ vi khuẩn gây bệnh)

2.2.2 Các quinolon thế hệ II :

N

O COOH

N N F

R1

R2

R3 R4

 Các quinolon thế hệ II là các chất chứa F, được đưa vào sử dụng từ năm 1985

 Ưu điểm so với các dẫn chất thế hệ I là:

 Hoạt tính kháng khuẩn vừa nhanh vừa mạnh hơn

 Hoạt tính kháng khuẩn được mở rộng một cách đáng kể, có tác dụng tới:

 Các vi khuẩn Gram (-) (MIC là 1µg/ml)

 Các trực khuẩn như:

 Các vi khuẩn ruột (ngay cả khi kháng nadilixic acid);

 Haemophilus

 Pseudomonas (trong đó có trực khuẩn mủ xanh)

 Các cầu khuẩn như Neiserria gonorrhoeae

 Các vi khuẩn Gram (+) nhất là Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) và Epidermidis (kể cả những chủng đã kháng Penicillin và Gentamycin).

 Còn các liên cầu khuẩn (Streptococcus) A và B, một cách không đồng đều

của các quinolon

 Các nhiễm khuẩn phát triển trong tế bào mới xuất hiện gần đây (như

Legionella, Chlamydia, Ureaplasma, Mycoplasma), các trực khuẩn kháng

acid - rượu như trực khuẩn lao (Mycobacteriumtuberculisis), trực khuẩn hủi (Mycobacterium-leprae)

 Thuốc hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa nên có thể dùng theo đường uống Đó là

đặc biệt và đáng quan tâm trong quá trình sử dụng kháng khuẩn loại này

 Có sự phân bố tập trung ở các tố chức đặc biệt do đó có thể dùng để điều trịcác nhiễm khuẩn phổi, tai, mũi, họng, xương,…

 Một số quinolon thế hệ II:

 Các dẫn xuất của axit quinolon-cacboxylic gồm có:Clinafloxacine, Ciprofloxacine, Difloxacine, Lomefloxacine, Norfloxacine, Nadifloxacine,Ofloxacine, Pezufloxacine, Pefloxacine.

 Nhóm dẫn xuất của axit naphtiridin cacboxylic có : enoxacine

2.3 Đặc điểm cấu trúc (liên quan cấu trúc – tác dụng) :

Tên khoa học: khung chung acid 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolein cacboxylic

 Khung này gồm 1 nhân chung A (acid

1-ankyl-1,4-dehidro-4-oxo-piridin-3-cacboxylic) ngưng tụ ở orto với vòng B có tính thơm.

 Tên gọi chung:

 Các dẫn chất quinolon thế hệ I: nói chung được gọi là các “acid” để nhấnmạnh tính acid của các quinolon đầ tiên, pKa: 5,6 – 6,4 [COOH] Ví dụ:Nalidixic acid, Pipemidic acid

 Các dẫn chất quinolon thế hệ II (đó là các 6-fluoro-7-piperazinyl quinolon)

Do sự có mặt của vòng piperazin (có 2N, có tính kiềm khá mạnh) – chúng cótính chất lưỡng tính Và các thuốc thuộc nhóm này người ta không gọi là cácacid mà lại dùng đuôi “oxacine” Ví dụ: Norfloxacine, Ofloxacine, và do cótính base nên một số các chế phẩm thường được sử dụng dưới dạng muối nhưmuối của hydroclorid

 Ảnh hưởng của các nhóm chức trên khung quinolon đến tác dụng của các dẫnchất:

 Vòng A:

 Thay thế ở N: có thể bằng gốc ankyl, cycloankyl, aryl… Đó là vị trí duy nhất

có thể biến đổi về dược lý mà không làm biến chất một cách cơ bản cácthuco65 tính của mô hình chất điều chế ra Qua khảo sát sự biến đổi hoạt tính

kháng khuẩn in vivo đối với Klebsiella pneumoniae của nalidixic acid khi thay

thế N1 bằng các gốc khác nhau, nhận thấy được hoạt tính tối đa đạt được lànhóm C2H5 và C3H7

 Trong các dẫn chất quinolon người ta thường chọn nhóm etyl

 Thay thế ở C2: chỉ có sự thay thế đẳng tích của –CH= bởi –N= là tăng cườnghoạt tính diệt khuẩn, còn mọi thay thế khác ở vị trí này đều cho các dẫn chấtkhông có tác dụng

 Thay thế ở trên nhóm cacboxyl ở vị trí C3: nếu thay thế bằng các chức ete,nitril, alcol, andehyd thì đều làm giảm hoặc mất khả năng kháng khuẩn Tuy

nhiên, việc este hoá để ra dạng “chậm” đã được sử dụng một cách có lợi.

 Biến đổi nhóm 4-oxo: mọi biến đổi ở đây đều đưa đến những chế phẩm không

có hoạt tính

 Vòng B:

 Bản thân vòng B là vòng có tính thơm:

 Nhân benzen: rosoxacine, amifloxacine

 Nhân pyridin: nalidixic acid

 Nhân pyrimidin: pipemidic acid, piromidic acid

Các nhân này liên quan với nhau bởi quan hệ đẳng cấu điện tử

 Đối với các quinolon thế hệ II, việc thay thế hai lần ở vòng B sẽ làm tăng khảnăng diệt khuẩn một các đàng kể của các hợp chất này, cụ thể:

 Ở vị trí 6: một nguyên tử F

 Vị trí 7: nhân piperazin làm cho chế phẩm có tác dụng với cả trực khuẩn

mủ xanh

Tiếp đó nhóm este được thủy phân bằng kiềm trong môi trường metanol, sau đóacid hóa để giải phóng trở lại nhóm cacboxylic Trên phổ NMR tín hiệu nhóm metyleste ở vị trí 3,93 không còn xuất hiện.

Nhóm cacboxylic của hợp chất (3) được hoạt hóa bằng phản ứng với thionyl cloridtạo thành axyl clorid (4), chất này được sử dụng ở phản ứng tiếp theo mà không cần tinhchế

Axyl clorid phản ứng với muối kali malonat este trong điều kiện có mặt của MgCl2

và trietylamin để tạo thành hợp chất (5) dưới dạng hỗn hợp xeto/enol tỉ lệ 3:1 với hiệusuất cao Trên dữ liệu phổ proton NMR, tín hiệu của 2 hidro của dạng xeto xuất hiện ở

vị trí 3,93 ppm, trong khi đó ở dạng enol, tín hiệu proton xuất hiện ở vị trí 5,80 và 12,68ppm

Việc sử dụng muối kali malonate este ở nhiệt độ thường rất thuận lợi cho việc tổnghợp ở khối lượng lớn Sanchez và đồng nghiệp có sử dụng muối liti của acid malonatnhưng phản ứng cần diễn ra ở nhiệt độ thấp (-78oC đến -30oC), không phù hợp với việc

sản xuất, điều chế ở lượng lớn [5].

Đun nóng (5) với trietyl ortoformat trong điều kiện hồi lưu với dung môi aceticanhydrid cho hợp chất (6).Sau khi cất loại bỏ dung môi acetic anhydrid, cặn còn lạiđược sử dụng ở phản ứng tiếp theo mà không cần tinh chế

Cặn (6) được phản ứng với cyclopropyl amin trong môi trường etanol để tạo thànhhợp chất (7) với hiệu suất cao 75% qua 2 bước Ở giai đoạn này sản phẩm (7) thu được

là hỗn hợp đồng phân E/Z với tỉ lệ 3/1

Nhân quinolone 8 của moxifloxacin được điều chế bằng phản ứng của hỗn hợp E/

Z (7) với K2CO3 trong dung môi DMF, đun nóng trong vòng 3 giờ ở nhiệt độ 100oC.Hiệu suất của phản ứng là 77% Ở phản ứng này, đã sử dụng base K2CO3 là hóa chất rẻtiền để thay thế cho NaH như trong quy trình mà Sanchez và cộng sự đã báo cáo Nhưvậy đã thu được sản phẩm (8) từ nguyên liệu ban đầu với hiệu suất khoảng 38%

 Hằng số phân ly :

 pKa1: 5,7 – 6,4 (chứa acid –COOH)

 pKa2: 7,6 – 8,8 (ít ra là đối với các dẫn chất có nhóm chứa 7-piperazinyl)

 Vì phần lớn các quinolon có chung điểm cấu trúc này; Tất các quinolon đều cóchứa acid không no β-cetonic

 Nên các giá trị ít thay đổi trong cả dãy, nhất là pKa1

 Các quinolon sử dụng như các amino acid và có điểm đẳng điện, ở trạng tháinày độ tan trong nước là tối thiểu

 Độ quay cực :

 Các quinolon được sử dụng cho tới nay đều ở dạng raxemic

 Tuy nhiên dạng S-ofloxacine có hoạt tính kháng khuẩn cao, đang được triềnkhai để đưa vào sử dụng điều trị

 Tính chất hóa học :

 Các quinolon có tính base có kết tủa với các thuốc thử chung của alcaloid và vớiacid tungstic

 Các quinolon bị giữ lại trên các nhựa cationit

 Tạo phức với các kim loại ở dạng phức chealat, phức này hấp thụ ở 410nm

 Các N bậc 3 của cá nhóm thế bị oxy hoá bởi H2O2 (trên dung dịch muối solic)

 Phản ứng este hoá: chức cacboxyl có thể thực hiện phản ứng este hoá bằng cácđun sôi với một rượu trong sự có mặt của acid methansunfonic.

 Các phản ứng giáng vị: được sử dụng cho việc xem xét sự bền vững của cácquinolon va khi nghiên cứu sự giáng vị bắt buộc của các hợp chất này Ví dụ: vớinalidixic acid

 Lý giải do ánh sáng: với sự có mặt của oxy tạo ra 2 dẫn chất: một bị mất cacboxyl

ở C3, nhưng nối đôi ở 2,3 vẫn còn, một bị mất CO2 nhưng không còn nối đôi ở C3

và C2

 Lý giải do nhiệt: với sự có mặt của O2 cho 2chất: một bị mất CO2 ở C3 và mộtdimmer hoá

 Tính bền vững :

 Tất cả các quinolon đều nhạy cảm với ánh sáng

 Một số dẫn chất nhạy cảm với độ ẩm (Norfloaxacin) Nói chung chúng đều

ức chế ADN gyrase ở liều điều trị; nồng độ cao hơn gấp 100 – 1000 lần sẽ ứcchế topoisomerase

 Phổ tác dụng : Quinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu quả caochống vi khuẩn Gram âm hiếu khí

 Trừ norfloxacin, do khả năng sinh học kém khi uống, nên chỉ hạn chế trongđiều trị nhiễm trùng đường tiểu như các quinolon thế hệ 1 Các quinolon còn