Tiểu luận Hóa Dược Thuốc Đái Tháo Đường

Khái niệm: ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa, có đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mãn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rối loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận tim và mạch máu. Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation IDF ) năm 2013 Đái tháo đường là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi: + Tình trạng tăng glucose máu mạn tính + Rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, chất khoáng do thiếu hụt Insulin tuyệt đối hoặc tương đối Biến chứng hay gặp: Biến chứng mắt, biên chứng thận, biến chứng tim mạch, loét bàn chân, suy giảm sinh lý,… Tình hình bệnh hiện nay; + Đái tháo đường là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (tim mạch, ung thư và đái tháo đường) + Thế giớiNăm 2014, tỷ lệ đái tháo đường là 9% dân số trên 18 tuổi trở lên (theo thống kê của WHO)Năm 2013, 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường trên thế giới trong đó 46% ca không chẩn đoán được. 1.Số ca tính bằng triệu của một số khu vực: Tây Thái Bình Dương – 138 triệu ca, Đông Nam Á – 72 triệu ca, Châu Âu – 56 triệu ca, Bắc Mỹ và Caribean – 35 triệu ca, Trung Đông và Bắc Phi – 35 triệu ca, Trung và Nam Mỹ 24 triệu ca, Châu Phi – 20 triệu ca.2.Cứ 6 giây lại có 1 người chết có liên quan đến bệnh tiểu đường và năm 2013 có 5,1 ca tử vong3.Dự tính, số ca mắc đái tháo đường trên thế giới rơi vào khoảng 592 triệu ca, tăng 55% so với năm 2013. (Nguồn: International Diabetes Federation IDF 2013) + Việt Nam, năm 2014, tỷ lệ Đái tháo đường chung của cả nước là 5,42%

TI ỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Hà N ội - 2015

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

B Ộ MÔN HÓA DƯỢC

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Ch ủ đề: Thuốc điều trị Đái tháo đường

Dương Tiến Anh - Tổ 5 - A6K67 GVHD: Đỗ Thị Mai Dung

MỤC LỤC

I Sơ lược về bệnh Đái tháo đường 4

II Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường 5

1 Phát hi ện ra Insulin 5

2 S ự ra đời của các Sulfonylure 5

3 Sự ra đời của các Biguanid 6

4 Sự ra đời của các Thiazolidindion 7

III Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide 8

1 Biguanide 9

1.1 Công thức cấu tạo: 9

1.2 Cơ chế tác dụng 9

1.3 Tác d ụng: 12

1.4 Ch ỉ định: 12

1.5 Tác dụng không mong muốn: 12

1.6 Ch ống chỉ định: 13

1.7 Các thu ốc trong nhóm: 13

2 Thiazolidinedione 14

2.1 Công thức cấu tạo 14

2.2 Cơ chế tác dụng 16

2.3 Tác d ụng 19

2.4 Chỉ định 19

2.5 Tác d ụng không mong muốn 19

2.6 Ch ống chỉ định 20

2.7 Các thu ốc trong nhóm: 21

IV Chuyên luận kiểm nghiệm Metformin Hydroclorid 22

1 Định tính 22

2 Th ử tinh khiết 23

3 Định lượng: 25

I Sơ lược về bệnh Đái tháo đường

- Khái niệm: ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa, có đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin0

1 hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mãn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rối

loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận tim

và mạch máu

Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation - IDF1

2) năm 2013

- Đái tháo đường là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi:

+ Tình trạng tăng glucose máu mạn tính

+ Rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, chất khoáng do thiếu hụt Insulin tuyệt đối hoặc tương đối

- Biến chứng hay gặp: Biến chứng mắt, biên chứng thận, biến chứng tim mạch, loét bàn chân, suy giảm sinh lý,…

- Tình hình bệnh hiện nay;

+ Đái tháo đường là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (tim

mạch, ung thư và đái tháo đường)

+ Thế giới

 Năm 2014, tỷ lệ đái tháo đường là 9% dân số trên 18 tuổi trở lên (theo

thống kê của WHO)

 Năm 2013, 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường trên thế giới trong đó 46% ca không chẩn đoán được

1 Số ca tính bằng triệu của một số khu vực: Tây Thái Bình Dương –

138 triệu ca, Đông Nam Á – 72 triệu ca, Châu Âu – 56 triệu ca, Bắc

Mỹ và Caribean – 35 triệu ca, Trung Đông và Bắc Phi – 35 triệu ca, Trung và Nam Mỹ - 24 triệu ca, Châu Phi – 20 triệu ca

2 Cứ 6 giây lại có 1 người chết có liên quan đến bệnh tiểu đường và

năm 2013 có 5,1 ca tử vong

3 Dự tính, số ca mắc đái tháo đường trên thế giới rơi vào khoảng 592 triệu ca, tăng 55% so với năm 2013

(Nguồn: International Diabetes Federation IDF - 2013) + Việt Nam, năm 2014, tỷ lệ Đái tháo đường chung của cả nước là 5,42%

1

II Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường

- Trong lịch sử, bệnh đái tháo đường đã được mô tả cách đây 3500 năm với triêuh chứng chủ yếu là uống quá nhiều và đi tiểu thường xuyên Nó được các bác sỹ thời bấy giờ mô tả bằng thuật ngữ “dòng chảy ngọt ngào” hay “ống

truyền nước” Và trong hơn 2000 năm , nó được xem là bệnh của bàng quang và

thận

4

1 Phát hi ện ra Insulin

- Năm 1889, Joseph von Mering và Oskar Minkowski (Đức) tìm hiểu vai trò của

tuyến tụy bằng cắt bỏ toàn bộ tuyến tụy của một con chó khỏe mạnh Kết quả là con chó đi tiểu ngay trên sàn phòng thí nghiệm và trong nước tiểu có đường Và

họ đã đi đến kết luận: tuyến tụy tiết ra một chất có ảnh hưởng đến trao đổi đường trong cơ thể

- Thí nghiệm của Joseph và Oskar đã thúc đẩy một loạy các nghiên cứu để phân

lập đươc một chất sau này gọi là Insulin tuy nhiên đều thất bại

- Năm 1921, Frederick Banting và Charles Best (Canada) chiết xuất thành công

Insulin bằng cách thắt các ống tụy của chó để ngăn các enzyme tụy phá tủy Insulin

- Năm 1923, August Kroch và Hans Christian Hagrdorn (Đan Mạch) nghiên cứu

phân lập Insulin từ tuyến tụy của lợn Insulin được sử dụng rộng rãi ở châu Âu

để cứu sống nhiều người bị tiểu đường Ngày nay, Insulin chủ yếu được điều chế

bằng bán tổng hợp từ Insulin lợn hoặc công nghệ tái tổ hợp AND

5

2 S ự ra đời của các Sulfonylure

- Năm 1942, Marcel Janbon và các đồng nghiệp khi sử dụng các sulfamid điều

trị thương hàn đã phát hiện ra tác dụng hạ đường huyết của chúng trên các bệnh

nhân và động vật làm thí nghiệm Nhờ phát hiện này người ta đã cải tiến công

thức của sulfonamid để tạo ra sulfonylurea điều trị đái tháo đường

- Cho đến hiện nay khoảng 20 thuốc đã được tổng hợp và dựa vào cường độ tác

dụng và dược động học, các thuốc được xếp thành hai thế hệ I và II (thế hệ 2 tác

dụng mạnh hơn thế hệ I) Sau đây là bảng tổng hợp 1 số thuốc hay được sử dụng

nhất trong lâm sàng

Sulfamid Sulfonylure

- Năm 1955, Tolbutamid được đưa vào sử dụng

3 S ự ra đời của các Biguanid

- Thời trung cổ, người ta đã dùng cây Galega officinalis hay còn có tên thường

gọi là Cửu Lý Hương, được trồng nhiều ở châu Á và châu Âu, để điều trị bệnh đái tháo đường Đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học đã xác định được hoạt chất trong cây có tác dụng là guanadin Tuy có tích chất làm hạ đường huyết, nhưng quá độc nên guanadin không được dùng trong điều trị Do đó sự chú ý chuyển sang Gelagine, một hoạt chất ít tác dụng phụ hơn và đã được đưa ra công thức

chính xác vào năm 1923 từ các nhà khoa học Anh

- Năm 1926, tổng hợp Synthalin và sử dụng trong điều trị → Độc với thận → rút

khỏi thị trường năm 1940

- Những năm 1920s, metformin được tổng hợp Sau đó trong hai thập kỷ tiếp theo, các nghiên cứu về nhóm Biguanid bị bỏ quên do các nhà nghiên cứu

chuyển sang Insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường khác

- Những năm 1940s, người ta sử dụng biguanid điều trị cúm và sốt rét Sau đó

nhận thấy tác dụng hạ dường huyết của metformin, Jean Sterne (Pháp) đã có

những nghiên cứu và thử nghiệm trên người vào năm, 1957 Năm 1958,

metformin được cấp phép ở Anh và sau đó là ở Canada năm 1972,Mỹ năm 1995

Do có tác dụng tốt, ít tác dụng phụ nên metformin được sử dụng rộng rãi hiện nay

- Trong năm 2012 các chuyên gia bệnh tiểu đường ở Mỹ và châu Âu tuyên bố

rằng Metformin là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho tất cả các bệnh nhân tiểu đường type 2

- Năm 1957, Phenformin được tổng hợp và được đưa vào sử dụng nhưng do tác

dụng gây nhiễm toan lactic nên bị rút khỏi thị trường Mỹ năm 1978

- Năm 1957, Burformin cũng được tổng hợp và hiện cũng đã bị rút khỏi thị trường nhiều nước

7

4 S ự ra đời của các Thiazolidindion

- Năm 1967: Peroxisomes được phát hiện ra bởi Christian de Duve, một nhà sinh

học người Bỉ bởi khả năng tạo H2O2 của nó Các nhà khoa học bắt đầu tò mò về vai trò của Peroxisomes đối với cơ thể Những năm tiếp theo, Peroxisomes được phát hiện ra nó chứa trên 40 enzymes, mà có rất nhiều hợp chất có thể dẫn tới sự tăng sinh Peroxisomes

- Năm 1990, PPAR ( các receptor được hoạt hoá bằng các chất kích thích tăng sinh peroxisome _ peroxisome proliferator-activated receptor ) được tìm ra bởi Isabelle Issemann & Stephen PPAR giữ vai trò đặc biệt quan trọng trong chuyển hoá Lipid Việc tìm ra PPAR đặt nền móng quan trọng dẫn tới sự phát hiện ra

khả năng liên kết của Thiazolidinedions với họ receptor này trong điều trị ĐTĐ type 2

- Năm 1970, Takashi Soda và cộng sự ( công ty Dược Takeda, Nhật ) bắt đầu

tiến hành sàng lọc thuốc điều trị ĐTĐ type 2 trên chuột, dẫn tới sự ra đời của thuốc đầu tiên thuộc nhóm Thiazolidinedions là Ciglitazon vào năm 1983 Từ đó các nhà khoa học thử nghiệm điều chỉnh CTCT của Ciglitazone và tạo ra các Glitazone mới

- Năm 1995: Steven Kliewer và đồng nghiệp ( Viện nghiên cứu Glaxo,

California) chứng minh PPARgamma được kích hoạt bởi Glitazone Cùng với

những phát hiện trước đó về vai trò của PPAR, nghiên cứu này đặt nền móng cho

sự nghiên cứu một đích tác dụng mới của thuốc trong điều trị ĐTĐ type 2 là PPARgamma

- Năm 1999: Hai thuốc Rosiglitazone ( biệt dược Avandia của công ty dược

phẩm GlaxoSmithKline, Bỉ) và Pioglitazone ( biệt dược Actos của công ty dược

phẩm Takeda, Nhật) được đưa ra thị trường

- Vào những năm 2000, Rosiglitazone bị phát hiện về các tác dụng có hại lên tim

mạch Tháng 7/2010, Rosiglitazone bị cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu

ngừng cấp phép Tháng 11/2011 Rosiglitazon bị đưa vào danh sách hạn chế của FDA Tháng 11/2013, FDA đã dỡ bỏ các hạn chế này sau kết quả thử nghiệm lâm sàng RECORD năm 2009

- Năm 2011, Pioglitazone bị ngừng cấp phép ở Pháp và Đức, bị khuyến cáo ngưng sử dụng ở Mỹ do tăng nguy cơ ung thư bàng quang

- Troglitazone được nghiên cứu phát triển bởi công ty dược phẩm Daiichi

Sankyo Co, Nhật và được đưa ra thị trường vào cuối thập niên 90, nhưng nhanh chóng bị phát hiện về tác dụng gây suy gan Tháng 12/1997, Troglitazone bị rút

khỏi thị trường nước Đức Năm 2000, bị rút khỏi thị trường nước Mỹ và Nhật Troglitazone bị khuyến cáo không sử dụng ở châu Âu

- Năm 2013, Lobeglitazone (biệt dược Duvie, công ty Chong Kun Dang, Hàn

Quốc) được An toàn thực phẩm và dược phẩm Hàn Quốc cấp phép đưa ra thị trường và đang trong giai đoạn giám sát an toàn trên người dùng cho đến năm

2019

2

III Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide

H3C N NH NH2

NH NH

CH3

Buformin

NHNH

Biguanide

H2N NH NH2

NH NH

H2N

NH

NH2Guanidine

Hình 1: Phức hợp ty thể chuỗi 1 là mục tiêu chính của Metformin

Hình 2: Cơ chế Metformin trên Gluconeogenesis gan

- Metformin được coi là một antihyperglycemic vì nó làm giảm nồng độ glucose máu trong T2D mà không gây hạ đường huyết công kha Sự cải thiện độ nhạy insulin bằng metformin có thể do tác dụng tích cực của nó trên biểu hiện thụ thể

insulin và tyrosine kinase hoạt động Metformin làm tăng nồng độ trong huyết tương của glucagon-like peptide 1 (GLP-1) và gây ra biểu hiện gen thụ islet incretin thông qua một cơ chế phụ thuộc vào peroxisome proliferator-kích hoạt thụ thể (PPAR) -α Tuy nhiên chức năng chính của metformin là giảm sản xuất glucose ở gan, chủ yếu bằng cách ức chế gluconeogenesi Một vài cơ chế đã được đề xuất để giải thích sự ức chế này trên gluconeogenesis gan, bao gồm cả những thay đổi trong hoạt động của enzyme hoặc giảm hấp thu glucose ở gan của chất Tác dụng của metformin trong tế bào gan là do các biểu hiện chủ yếu của các cation hữu cơ vận chuyển 1 (OCT1), trong đó đã được chứng minh để tạo thuận lợi cho sự hấp thu của tế bào của metformin

- Mặc dù mục tiêu phân tử của metformin là khó nắm.Sự kích hoạt của kích hoạt protein kinase (AMPK) có liên quan mật thiết với các hoạt động

AMP-pleiotropic của metformin, AMPK là một protein heterotrimeric gồm một xúc tác α-tiểu đơn vị và hai tiểu đơn vị β và γ quy định và mỗi tiểu đơn vị có ít nhất hai đồng dạng AMPK được kích hoạt bằng cách tăng tỷ lệ AMP/ATP trong tế bào

do sự mất cân bằng giữa sản xuất và tiêu thụ ATP Hơn nữa, tỷ lệ ADP/ATP, có thể cũng đóng một vai trò điều tiết trên AMPK bằng cách gắn vào các vị trí cụ thể trên các tiểu đơn vị γ Kích hoạt AMPK chuyển tế bào từ một anabolic đến một catabolic, tắt con đường tổng hợp ATP và khôi phục lại sự cân bằng năng lượng Điều này liên quan đến sự phosphoryl hóa bởi các enzyme AMPK chuyển hóa quan trọng và các yếu tố phiên mã / hợp chất hoạt hóa điều chỉnh biểu hiện gen Kết quả, glucose, lipid và tổng hợp protein cũng như sự tăng trưởng tế bào

bị ức chế trong khi acid béo oxy hóa và hấp thu glucose được kích thích

- Metformin có nhiều khả năng không kích hoạt trực tiếp hoặc LKB1 hoặc

AMPK như thuốc không ảnh hưởng đến phản ứng phosphoryl hóa AMPK bởi LKB1 trong tế bào Thay vào đó, có bằng chứng rằng AMPK kích hoạt bằng metformin chỉ là thứ để ảnh hưởng của nó trên các ty lạp thể, các mục tiêu chính của thuốc Biguanide gây ức chế nhẹ và cụ thể của đường hô hấp chuỗi ti thể phức hợp 1.Mặc dù cơ chế chính xác (s) do đó ức chế sự phức tạp metformin hô hấp chuỗi 1 vẫn chưa được biết Ngoài ra, tác dụng ức chế tối đa metformin vào hoạt động phức hợp 1 cũng thấp hơn so với các chất ức chế Rotenon tham khảo (~ 40% với metformin so với 80% với Rotenon), cho rằng, do tính chất lý hóa khác nhau Ví dụ, các điện tích dương của metformin đã được đề xuất để giải thích cho sự tích lũy của nó ty thể Hơn nữa, các nhóm CH3 của thuốc cũng có thể thúc đẩy nó liên kết với các cấu trúc ty thể, đặc biệt là các phospholipid của màng ty thể Điều đó cho thấy rằng metformin, tương phản với Rotenon, cũng

gây một tác dụng ức chế sản xuất ROS ti thể của việc lựa chọn chặn các dòng electron ngược qua đường hô hấp phức hợp chuỗi 1

- Sau khi hấp thu qua gan OCT1, ty thể là mục tiêu chính của metformin mà gây sức ức chế cụ thể và AMPK độc lập của hệ hô hấp chuỗi phức tạp 1 Sự giảm nhẹ hậu quả trong trạng thái năng lượng dẫn đến ức chế cấp và tạm thời của đường glucose năng lượng tiêu thụ Ngoài ra metformin có thể dẫn đến sự ức chế sản xuất glucose bằng cách phá vỡ biểu hiện gen gluconeogenesis Song song đó, AMPK kích hoạt bởi sự suy giảm ATP có thể giảm lipogenesis gan và gây một tác động gián tiếp vào độ nhạy cảm insulin ở gan để kiểm soát lượng glucose ở gan

1.5 Tác dụng không mong muốn:

- Rối loạn tiêu hóa (gặp trên 5 % đến 20 % bệnh nhân): Đau bụng và co thắt cơ trơn vùng bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, đầy hơi, chán ăn,

- Thiếu máu do giảm hấp thu Vitamin B12 và acid folic

- Nhiễm toan do acid lactic: Ít nhưng nguy hiểm, chủ yếu ở BN tăng sản xuất lactic (suy tim, thiếu oxy mô), giảm thải acid lactic (suy gan, thận, nghiện rượu

1.6 Ch ống chỉ định:

- Rối loạn liên quan đến tình trạng thiếu oxy mô (suy tim hoặc suy hô hấp, sau

nhồi máu cơ tim mới mắc, )

- Suy thận mạn, ngay cả suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải creatinin < 60 ml/phút), bất kỳ bệnh lý nào gây ảnh hưởng đến chức năng thận, mất nước (tiêu

chảy nặng, buồn nôn, nôn, giảm thể tích máu tuần hoàn, sốt)

- Suy gan, ngộ độc rượu cấp tính, nghiện rượu (do tăng nguy cơ nhiễm acid lactic)

- Đái tháo đường có nhiễm toan ceton, tiền hôn mê đái tháo đường

- Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, )

- Phụ nữ có thai và cho con bú

Liều khởi đầu 500mg hoặc 850mg 2-3 lần/ngày

Liều tối đa mỗi ngày 2550mg chia làm 3 lần

Metformin viên nén bao phim 500mg

1

2.2 Cơ chế tác dụng

Hình 3: Sơ đồ tóm tắt cơ chế tác dụng của Thiazolidinedions

- Cơ chế tác dụng của Thiazolidinedions có liên quan mật thiết tới vai trò của PPAR, và đặc hiệu là PPARγ Do đó, để hiểu được cơ chế tác dụng của nhóm thuốc này, ta phải tìm hiểu về vai trò của PPARgamma

- PPAR là tên viết tắt của receptor được hoạt hoá bằng các chất kích thích tăng sinh peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptor) Đây là 1 receptor thuộc về họ các receptor nhân tế bào PPAR tham gia vào quá trình phiên mã và được coi là các yếu tố phiên mã PPAR tạo thành phức hợp với Retinoid X Receptor (RXR), phức hợp này điều hoà quá trình phiên mã của nhiều gen Receptor này bao gồm chủ yếu 2 trung tâm liên kết, 1 trung tâm liên kết với

ligand và 1 trung tâm liên kết với 1 vị trí của AND liên quan đến quá trình phiên

mã Có 3 isozym khác nhau của PPAR, gồm: PPARα, PPARδ, PPARγ

Ch ức năng sinh học của PPAR:

- PPARα có vai trò trung gian trong quá trình kiểm soát β-Oxi hoá ở peroxisome gan PPARγ có vai trò trong chuyển hoá chất béo Những gen đích tác dụng của PPAR được xác định đều tập trung ở gan và mô mỡ, những gen này đều giữ vai trò trung tâm trong chuyển hoá lipid Do vậy, vai trò sinh học hàng đầu của PPAR là chuyển hoá Lipid

- Cơ chế tác dụng của TZDs có liên quan chủ yếu đến PPARγ nên ta chỉ xem xét vai trò của receptor này

Vai trò c ủa PPARgamma:

- PPARγ liên kết vào vùng hoạt hoá tăng cường của gen ap2 (apolipoprotein2), gen mã hoá cho protein liên kết acid béo đặc hiệu ở mô mỡ Hơn nữa, gen

PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase), một gen có tác dụng làm trưởng trình tế bào mô mỡ sẽ được cảm ứng khi mà PPARgamma được hoạt hoá bằng lingand tổng hợp PPARgamma đóng vai trò chủ đạo trong quá trình biệt hoá tế bào mô mỡ non thành tế bào mô mỡ trường thành Tác dụng kích thích biệt hoá này không xuất hiện với những ligand đặc hiệu của PPARgamma Tác dụng kích thích biệt hoá tế bào của PPARgamma làm tăng số lượng tế bào mô mỡ trưởng thành và như vậy làm tăng khả năng dự trữ mỡ PPARgamma có vai trò đối với chuyển hoá Lipid ở giai đoạn dự trữ acid béo ở mô mỡ vì nó làm tăng 2 quá trình: vận chuyển Acid béo đến tế bào mô mỡ và chuyển Acid béo thành dạng Ester để dự trữ

PPARgamma cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình thoái hoá Lipid sinh năng lượng

PPAR và tính nh ạy cảm Insulin:

- Chuyển hoá Glucose liên quan mật thiết tới hoạt động của Insulin cũng như tính nhạy cảm của receptor Insulin với Hormon Cho dù lượng hormon không thiếu nhưng Receptor Insulin kém đáp ứng thì vẫn đữa đến tình trạng rối loạn chuyển hoá Glucose mà biểu hiện là Đái tháo đường Một số nghiên cứu cho

thấp receptor PPAR có vai trò trong việc giảm tính đề kháng Insulin, làm tăng tính nhạy Insulin

- Một số dẫn chất của Thiazolidinedions (TZDs) là những tác nhân chống ĐTĐ type 2 rất mạnh Chúng có tác dụng làm giảm đường huyết và giảm triglycerid trong máu động vật thực nghiệm và bệnh nhân bị ĐTĐ type 2

Cơ chế tác dụng của TZD:

- TZD là agonist rất mạnh của PPARgamma

- TZD liên kết với phức hợp PPARgamma-RXR dẫn tới sự thay đổi biểu hiện gene, tăng cường phiên mã 1 số gen đặc hiệu và ức chế sự phiên mã của 1 số gen khác

- Như trình bày ở trên, vai trò quan trọng của PPARgamma trong biệt hoá tế bào

mô mỡ và kích thích insulin có thể được hiểu là tác dụng trực tiếp của bản thân PPARgamma Tuy nhiên, TZDs là nhân tố mạnh nhất để làm tăng tính nhạy của Insulin trong điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Sự mâu thuãn này có thể đc giải thích 1 phần bởi sự đáp ứng có chọn lọc của tế bào mô mỡ với hoạt động của PPARgamma

- Hoạt động của PPARgamma được tăng cường bởi TZD dẫn tới:

+ Giảm nồng độ Acid béo tự do

+ Giảm thoái hoá Triglycerid

- Đồng thời, TZD liên kết với phức hợp PPARgamma-RXR dẫn tới sự thay đổi

biểu hiện Gen, dẫn tới:

+ Tăng Adiponectin (protein điều hoà đường huyết)

+ Giảm Leptin (hormon ức chế cảm giác đói), dẫn tới làm tăng cảm giác đói + Giảm TNF-alpha ( là 1 cytokin viêm)

 Giảm gen đề kháng Insulin và tăng tính nhạy Insulin

Ở gan:

- TZD làm tăng Adiponectin

- Adiponectin gắn vào Receptor của nó trên tế bào gan làm tăng AMPK (Protein kinase được hoạt hoá bởi AMP)

( AMPK là 1 enzym có ở gan, não và cơ xương Tác động chính của AMPK là kích thích quá trình Beta Oxy hoá Acid béo và tạo thể cetonic ở gan, ức chế tạo Cholesterol và tổng hợp Lipd, kích thích thoái hoá Acid béo và thoái hoá

Glucose ở cơ, và điều hoà sự bài tiết Insulin của tế bào Beta đảo tuỵ )

- Tăng AMPK  Tăng thoái hoá Acid béo, và giảm tổng hợp Lipid ở gan  phát tín hiệu cho Insulin làm ức chế tổng hợp Glucose

- Không phải là sự lựa chọn đầu tiên để điều trị ĐTĐ

- Hỗ trợ chế độ ăn kiêng và tập thể dục giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở

bệnh nhân ĐTĐ type 2

- Dùng phối hợp với sulphonylurea, metformin hoặc insulin khi ăn kiêng, tập thể

dục, thuốc dùng đơn độc không đủ để kiểm soát đường huyết

- Thiazolodinedione nên được sử dụng chỉ khi các loại thuốc khác không hạ được đường huyết về mục tiêu điều trị

- Rosiglitazone và Pioglitazone có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với

thuốc điều ĐTĐ khác như sulfonylurea, metformin hoặc insuline để điều trị

ĐTĐ type 2, nhưng không dùng để điều trị ĐTĐ type 1

1

2.5 Tác dụng không mong muốn

- TDKMM chính: giữ nước, dẫn đến phù  đặc biệt thận trọng cho bệnh nhân

mắc vấn đề tim mạch

- Nhức đầu, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, đau cơ, viêm xoang và viêm họng

- Mức transaminase huyết thanh tăng

- Rụng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh, làm tăng nguy cơ mang thai ở họ

- Đau cơ, đau đầu, nhức đầu

- Thiếu máu nhẹ

- Giữ nước trong cơ thể, phù 2 chân và vùng cổ chân, tăng cân

- Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng cho phụ nữ

- Rosiglitazone: làm tăng nguy cơ tim mạch

- Pioglitazone: tăng nguy cơ ung thư bàng quang

- Troglitazone: tác dụng có hại trên gan, tổn thương gan

2

2.6 Ch ống chỉ định

- Thuốc gây hạ đường huyết khi có sự hiện diện của Insulin, do đó thuốc chống

chỉ định cho bệnh nhân ĐTĐ type 1 hoặc khi điều trị nhiễm ketoacid do tiểu đường

- Nguy cơ hạ đường huyết và có thể cần phải giảm liều

- Tim mạch: Chống chỉ định cho bệnh nhân suy tim sung huyết tâm thu

- Phù nề: Thận trọng ở bệnh nhân phù nề

- Bệnh gan: Thận trọng cho bệnh nhân mắc bệnh gan thể hoạt động hoặc mức ALT lớn hơn 5 lần mức bình thường

- Thận trọng ở phụ nữ tiền mãn kinh

- Không dùng thuốc cho trẻ em vì nguy cơ phát triển các vấn đề về gan

- Phụ nữ đang uống thuốc ngừa thai có thể có thai khi uống thuốc này vì thuốc làm giảm tác dụng thuốc ngừa thai

- Phụ nữ nếu có ý định mang thai hay đang mang thai khi uống thuốc , cần hỏi ý

kiến bác sỹ do chưa có nghiên cứu vê tác dụng của thuốc trong thai kỳ

Liều khởi đầu: 15mg hoặc 30mg/1 lần/ngày

Nếu đáp ứng ko đủ: tăng liều từ từ đến tối đa 45mg/ngày

Trường hợp đặc biệt:

- Suy gan: thận trọng ở BN tăng nhẹ men gan (ALT từ 1-2,5 lần trên bthg`) nhưng chưa có triệu chứng về bệnh gan thể hoạt động

- Suy thận: Ko cần điều chỉnh liều

- Người già: ko cần điều chỉnh liều

- Suy tim sung huyết: Liều khởi đầu ở mức thấp nhất (BN NYHA nhóm II) Nếu

cần thiết phải tăng liều: nên tăng từ từ sau vài tháng điều trị và theo dõi cẩn thận

những biểu hiện tăng cân, phù nề, suy tim sung huyết trầm trọng Ko dùng

pioglitazone cho BN bị suy tim sung huyết mức độ nặng hơn (NYHA nhóm III

- Cảm quan: tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%,

thực tế không tan trong aceton và methylenclorid

- IR của chế phẩm phải phù hợp với IR của metformin hyclorid chuẩn.( phụ lục 4.2 )

- T nc: phụ lục 6.7: 222-226

- SKLM: bản mỏng silicagel GF254

• DM khai triển: acid acetic băng : butanol : nước = 10:40:50

• DD thử : hoà tan 20mg CP trong 5 ml nước

• DD đối chiếu: hòa tan 20mg metformin hydroclorid chuẩn trong 5ml nước

+ Cách tiến hành:

Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên, triển khai dung môi đến khi dung môi đi được hơn 15cm

Sấy bản mỏng ở 100-105 C trong 15 phút Phun lên bản mỏng hỗn hợp đông thể tích dd natrinitroprusiat 10%,dd kalifericyanyd 10%,và dd NaOH 10% (chuẩn bị trước khi

sử dụng 20 phút)

+ Yêu cầu: Vết chính trên sắc kí đồ của dung dung dịch thử phải tương ứng

với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về: vị trí, màu sắc, kích thước

- Phương pháp hoá học: Phản ứng tạo phẩm màu naphtol

+ Cách tiến hành

Hòa tan 5mg chế phẩm trong 100ml nước,thêm vào 2ml dung dịch này 0.25ml dung dịch NaOH (TT) và 0.1 ml 1-naphtol(TT),trộn lẫn để yên trong nước đá 15 phút,sau đó thêm 0,5 ml Natri hypobromid(TT) và trộn đều

+ Yêu cầu: Màu hồng xuất hiện

Chế phẩm: Định tính ion clorid (Phụ lục 8.1)

1

2 Th ử tinh khiết

* Độ trong và màu sắc của dung dịch:

- Dung dịch S hòa tan 2.0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20ml với cùng dung môi

- Dung dịch S phải trong (phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3,pp2)

* Tạp chất lên quan

- Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng ( phụ lục 5.3)

+ Pha động: hòa tan 17 g amonidihydrophotphat (TT) trong 1000 ml nước.Điều

chỉnh đến PH 3,0 băng acid phosphoric(TT)

+ Dung dịch thử: Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi

+ Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20,0 mg cyanoguanidin trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 1,0ml dung dịch này thành 200,0 ml bằng pha động

+ Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml bằng pha động Pha loãng 1,0ml dung dịch này thành 20,0 ml bằng pha động

+ Dung dịch phân giải: Hòa tan 10.0 mg melamin(TT) trong khoảng 90 ml nước,thêm 5,0 dung dịch thử và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 50,0ml bằng pha động

+ Điều kiện sắc ký:

• Cột thép không gỉ (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là silicagel được

gắn thêm nhóm acid benzensulfonic 10 µm hoặc cột thép không gỉ (11 cm

× 4,7 mm) được nhồi pha tĩnh là silicagel được gắn thêm nhóm acid

benzensulfonic 5 µl

• Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước song 218 nm

• Tốc độ dòng:1 ml/phút

• Thể tích tiêm: 20 µl

+ Cách tiến hành: Tiêm dung dịch phân giải Phép thử chỉ có giá trị khi: độ phân

giải giữa pic melamin và pic metformin hydroclorid trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải >10

Tiêm các dung dịch đối chiếu và dung dịch thử Tiến hành chạy sắc ký với dung

dịch thử với khoảng thời gian gấp đôi của pic metformin hydroclorid

Giới hạn:

• Tính phần trăm tạp chất liên quan trong mẫu thử metformin

hydroclorid theo công thức sau:

10C × ru

W ×rs

C: Nồng độ (µg/ml)

W: Khối lượng (mg) tính theo lượng metformin.HCl trong mẫu thử

Ru, Rs: Diện tích pic tạp chất liên quan trong mẫu thử và mẫu chuẩn tương ứng( không nhiều hơn 0.02)

• Các tạp chất khác tính theo công thức:

0,1 × rirs ri: diện tích pic của 1 tạp trong mẫu thử

rs: diện tích pic của loại tạp đó trong dung dịch đối chiếu

+ Yêu cầu: Diện tích pic của bất kỳ tạp nào khác trên sắc ký đồ không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ cuả dung dịch đối chiếu 2(0.1%) không được nhiều hơn 0,5% tổng lượng tạp chất tìm thấy

* Kim loại nặng:

Không được quá mười phần triệu (Phụ lục 9.4.8)

PP1: Lấy 12ml dd S tiến hành thử theo pp1 Dùng dung dịch chì mẫu một phần triệu (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu

* Mất khối lượng do làm khô: Không được quá 0,5% ( Phụ lục 9.6)

- Cách tiến hành: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong 4 ml acid formic khan (TT), thêm 80ml acetonitril (TT), chuẩn độ ngay lập tức với dung dịch acid pecloric 0,1N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế ( Phụ

V: Thể tích của dung dịch acid percloric 0,1 N

mcân: Khối lượng chế phẩm khan

PH Ụ LỤC 1.1 Phương pháp quang phổ hồng ngoại

Máy quang ph ổ

Máy quang phổ hồng ngoại dùng để ghi phổ trong vùng từ 4000 cm-1 đến 670

cm-1 (từ 2,5 mm đến 15 mm) hoặc trong một vài trường hợp tới 200 cm-1 (50 mm) Máy quang phổ chuyển đổi Fourier sử dụng bức xạ đa sắc và tính toán phổ theo dải tần số từ các dữ liệu gốc bằng chuyển đổi Fourier Các máy quang phổ

với hệ thống quang học tạo bức xạ đơn sắc trong vùng đo cũng có thể được sử

Đo phổ của một chất lỏng dưới dạng phim giữa 2 tấm phẳng trong suốt đối với

bức xạ hồng ngoại hay trong cốc đo có bề dầy thích hợp và cũng trong suốt đối

với bức xạ hồng ngoại

Các ch ất lỏng hay chất rắn chuẩn bị dưới dạng dung dịch

Chuẩn bị dung dịch thử với dung môi thích hợp Chọn nồng độ và bề dày của

cốc đo thích hợp để có thể ghi được một phổ tốt Nói chung, có thể thu được kết

quả tốt với nồng độ từ 1,0% tới 10% và bề dầy của cốc đo từ 0,5 mm tới 0,1

mm

Các ch ất rắn

Đo phổ của chất rắn được phân tán trong một chất lỏng (bột nhão) hay trong một

chất rắn thích hợp (đĩa halid) Nếu có quy định trong chuyên luận riêng, làm một

phim mỏng từ khối chất rắn nóng chảy giữa hai tấm phẳng trong suốt với bức xạ

hồng ngoại

B ột nhão

Nghiền một lượng nhỏ chất thử với một lượng tối thiểu parafin lỏng hoặc chất

lỏng khác phù hợp Dùng từ 5 đến 10 mg chất thử là vừa đủ để tạo một bột nhão phù hợp ép bột nhão giữa hai tấm phẳng trong suốt với bức xạ hồng ngoại

Viên nén (đĩa halid)

Trừ khi có chỉ dẫn khác, nghiền 1 - 2 mg chất thử với 300 - 400 mg bột mịn kali bromid (IR) hoặc kali clorid (IR) đã sấy khô Lượng này thường đủ để tạo một viên nén có đường kính 13 mm và cho phổ có cường độ phù hợp Nghiền hỗn

hợp cẩn thận và rải đều nó trong một khuôn thích hợp Nén khuôn có hỗn hợp

chất thử tới áp suất khoảng 800 MPa trong điều kiện chân không Một vài yếu tố

có thể tạo nên viên nén không tốt như: Nghiền không kỹ hay nghiền quá kỹ, độ

ẩm, các tạp chất trong môi trường phân tán Viên nén không đạt yêu cầu nếu

kiểm tra bằng mắt thấy viên nén không đồng nhất và không trong suốt hay độ truyền quang ở khoảng 2000 cm-1 (5 mm) nhỏ hơn 75% khi không có băng hấp thu đặc hiệu ở vùng này và không có bù trừ bên tia đối chiếu, trừ khi có chỉ dẫn khác

Các ch ất khí

Ghi phổ các khí trong cốc đo trong suốt với bức xạ hồng ngoại và có quang trình

50 mm - 100 mm Đối với các chất khí có hệ số hấp thụ hồng ngoại nhỏ hoặc có

ở dạng vết, ta dùng các cốc đo có hệ thống gương, tạo nên sự phản xạ bên trong

cốc nhiều lần và do đó có thể đạt quang trình 1 mét hoặc thậm chí đến 10 mét

khí cần khảo sát bên tia đối chiếu Cốc đo này đã được hút chân không hoặc được nạp khí trong suốt với bức xạ hồng ngoại

Ghi ph ổ bằng phản xạ toàn phần suy giảm

Đặt mẫu thử tiếp xúc trực tiếp với lăng kính phản xạ toàn phần suy giảm

Ch ất rắn

Đặt chất thử trên tấm thalium bromo - iodid hoặc trên tấm phẳng khác phù hợp sao cho có sự tiếp xúc đồng đều

Định tính

Định tính bằng các chất đối chiếu hoá học

Chuẩn bị chất thử và chất đối chiếu theo cùng một quy trình và ghi phổ từ 4000

cm-1 đến 670 cm-1 (2,5 mm đến 15 mm) trong những điều kiện như nhau Cực

tiểu độ truyền quang (cực đại hấp thụ) trong phổ của chất thử và chất đối chiếu

phải tương ứng về vị trí và cường độ tương đương

Khi phổ của chất thử và của chất đối chiếu ở dạng rắn có sự khác nhau về vị trí

của cực tiểu độ truyền quang (cực đại hấp thu), phải xử lý chất thử và chất đối chiếu theo cùng một cách sao cho chúng kết tinh hay tạo thành cùng dạng, hay

tiến hành như mô tả trong chuyên luận riêng rồi mới ghi phổ

Định tính bằng phổ đối chiếu

Ki ểm tra độ phân giải của máy

Ghi phổ của phim polystyren có bề dày 0,04 mm Hiệu số x (hình 1.1.) giữa phần trăm truyền quang ở cực đại truyền quang A tại 2870 cm-1 (3,48 mm) và cực tiểu truyền quang B tại 2851 cm-1 (3,51 mm) phải lớn hơn 18 Hiệu số y giữa phần trăm truyền quang ở cực đại truyền quang C tại 1589 cm-1 (6,29 mm) và cực tiểu

độ truyền quang D tại 1583 cm-1 (6,32 mm) phải lớn hơn 12

Kiểm tra thang số sóng

Có thể kiểm tra thang số sóng bằng cách dùng phim polystyren Phim này có các

cực tiểu truyền quang (cực đại hấp thụ) ở các số sóng (tính bằng cm-1) như bảng 1.1