Tiểu luận Hóa Dược Thuốc Đái Tháo Đường

Khái niệm: ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa, có đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mãn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rối loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận tim và mạch máu. Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation IDF ) năm 2013 Đái tháo đường là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi: + Tình trạng tăng glucose máu mạn tính + Rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, chất khoáng do thiếu hụt Insulin tuyệt đối hoặc tương đối Biến chứng hay gặp: Biến chứng mắt, biên chứng thận, biến chứng tim mạch, loét bàn chân, suy giảm sinh lý,… Tình hình bệnh hiện nay; + Đái tháo đường là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (tim mạch, ung thư và đái tháo đường) + Thế giớiNăm 2014, tỷ lệ đái tháo đường là 9% dân số trên 18 tuổi trở lên (theo thống kê của WHO)Năm 2013, 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường trên thế giới trong đó 46% ca không chẩn đoán được. 1.Số ca tính bằng triệu của một số khu vực: Tây Thái Bình Dương – 138 triệu ca, Đông Nam Á – 72 triệu ca, Châu Âu – 56 triệu ca, Bắc Mỹ và Caribean – 35 triệu ca, Trung Đông và Bắc Phi – 35 triệu ca, Trung và Nam Mỹ 24 triệu ca, Châu Phi – 20 triệu ca.2.Cứ 6 giây lại có 1 người chết có liên quan đến bệnh tiểu đường và năm 2013 có 5,1 ca tử vong3.Dự tính, số ca mắc đái tháo đường trên thế giới rơi vào khoảng 592 triệu ca, tăng 55% so với năm 2013. (Nguồn: International Diabetes Federation IDF 2013) + Việt Nam, năm 2014, tỷ lệ Đái tháo đường chung của cả nước là 5,42%

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Hà Nội - 2015 Trường Đại Học Dược Hà Nội Bộ môn Hóa Dược Chủ đề: Thuốc điều trị đái tháo đường 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN HÓA DƯỢC TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Chủ đề: Thuốc điều trị Đái tháo đường Dương Tiến Anh - Tổ 5 - A6K67 GVHD: Đỗ Thị Mai Dung 2 MỤC LỤC I. Sơ lược về bệnh Đái tháo đường. 4 II. Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường 5 1. Phát hiện ra Insulin 5 2. Sự ra đời của các Sulfonylure 5 3. Sự ra đời của các Biguanid 6 4. Sự ra đời của các Thiazolidindion 7 III. Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide 8 1. Biguanide 9 1.1 Công thức cấu tạo: 9 1.2 Cơ chế tác dụng 9 1.3 Tác dụng: 12 1.4 Chỉ định: 12 1.5 Tác dụng không mong muốn: 12 1.6 Chống chỉ định: 13 1.7 Các thuốc trong nhóm: 13 2. Thiazolidinedione 14 2.1 Công thức cấu tạo 14 2.2 Cơ chế tác dụng 16 2.3 Tác dụng 19 2.4 Chỉ định 19 2.5 Tác dụng không mong muốn 19 2.6 Chống chỉ định 20 2.7 Các thuốc trong nhóm: 21 IV. Chuyên luận kiểm nghiệm Metformin Hydroclorid 22 1. Định tính. 22 3 2. Thử tinh khiết 23 3. Định lượng: 25 4 0BI. Sơ lược về bệnh Đái tháo đường. - Khái niệm: ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa, có đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin 0F 1 hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mãn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rối loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận tim và mạch máu. Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation - IDF 1F 2 ) năm 2013 - Đái tháo đường là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi: + Tình trạng tăng glucose máu mạn tính + Rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, chất khoáng do thiếu hụt Insulin tuyệt đối hoặc tương đối - Biến chứng hay gặp: Biến chứng mắt, biên chứng thận, biến chứng tim mạch, loét bàn chân, suy giảm sinh lý,… - Tình hình bệnh hiện nay; + Đái tháo đường là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (tim mạch, ung thư và đái tháo đường) + Thế giới  Năm 2014, tỷ lệ đái tháo đường là 9% dân số trên 18 tuổi trở lên (theo thống kê của WHO)  Năm 2013, 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường trên thế giới trong đó 46% ca không chẩn đoán được. 1. Số ca tính bằng triệu của một số khu vực: Tây Thái Bình Dương – 138 triệu ca, Đông Nam Á – 72 triệu ca, Châu Âu – 56 triệu ca, Bắc Mỹ và Caribean – 35 triệu ca, Trung Đông và Bắc Phi – 35 triệu ca, Trung và Nam Mỹ - 24 triệu ca, Châu Phi – 20 triệu ca. 2. Cứ 6 giây lại có 1 người chết có liên quan đến bệnh tiểu đường và năm 2013 có 5,1 ca tử vong 1 Enzym duy nhất có tác dụng hạ glucose máu 2 Hiệp hội đái tháo đường quốc tế 5 3. Dự tính, số ca mắc đái tháo đường trên thế giới rơi vào khoảng 592 triệu ca, tăng 55% so với năm 2013. (Nguồn: International Diabetes Federation IDF - 2013) + Việt Nam, năm 2014, tỷ lệ Đái tháo đường chung của cả nước là 5,42% 1BII. Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường - Trong lịch sử, bệnh đái tháo đường đã được mô tả cách đây 3500 năm với triêuh chứng chủ yếu là uống quá nhiều và đi tiểu thường xuyên. Nó được các bác sỹ thời bấy giờ mô tả bằng thuật ngữ “dòng chảy ngọt ngào” hay “ống truyền nước”. Và trong hơn 2000 năm , nó được xem là bệnh của bàng quang và thận 4B1. Phát hiện ra Insulin - Năm 1889, Joseph von Mering và Oskar Minkowski (Đức) tìm hiểu vai trò của tuyến tụy bằng cắt bỏ toàn bộ tuyến tụy của một con chó khỏe mạnh. Kết quả là con chó đi tiểu ngay trên sàn phòng thí nghiệm và trong nước tiểu có đường. Và họ đã đi đến kết luận: tuyến tụy tiết ra một chất có ảnh hưởng đến trao đổi đường trong cơ thể - Thí nghiệm của Joseph và Oskar đã thúc đẩy một loạy các nghiên cứu để phân lập đươc một chất sau này gọi là Insulin tuy nhiên đều thất bại - Năm 1921, Frederick Banting và Charles Best (Canada) chiết xuất thành công Insulin bằng cách thắt các ống tụy của chó để ngăn các enzyme tụy phá tủy Insulin - Năm 1923, August Kroch và Hans Christian Hagrdorn (Đan Mạch) nghiên cứu phân lập Insulin từ tuyến tụy của lợn. Insulin được sử dụng rộng rãi ở châu Âu để cứu sống nhiều người bị tiểu đường. Ngày nay, Insulin chủ yếu được điều chế bằng bán tổng h ợp từ Insulin lợn hoặc công nghệ tái tổ hợp AND. 5B2. Sự ra đời của các Sulfonylure - Năm 1942, Marcel Janbon và các đồng nghiệp khi sử dụng các sulfamid điều trị thương hàn đã phát hiện ra tác dụng hạ đường huyết của chúng trên các bệnh 6 nhân và động vật làm thí nghiệm. Nhờ phát hiện này người ta đã cải tiến công thức của sulfonamid để tạo ra sulfonylurea điều trị đái tháo đường. - Cho đến hiện nay khoảng 20 thuốc đã được tổng hợp và dựa vào cường độ tác dụng và dược động học, các thuốc được xếp thành hai thế hệ I và II (thế hệ 2 tác dụng mạnh hơn thế hệ I). Sau đây là bảng tổng hợp 1 số thuốc hay được sử dụng nhất trong lâm sàng. Sulfamid Sulfonylure - Năm 1955, Tolbutamid được đưa vào sử dụng Thế hệ I Thế hệ II Tolbutamid, acetohexamid, tolazamid, clopropamid Glibenclamid, glipizide, gliclazid 6B3. Sự ra đời của các Biguanid - Thời trung cổ, người ta đã dùng cây Galega officinalis hay còn có tên thường gọi là Cửu Lý Hương, được trồng nhiều ở châu Á và châu Âu, để điều trị bệnh đái tháo đường. Đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học đã xác định được hoạt chất trong cây có tác dụng là guanadin. Tuy có tích chất làm hạ đường huyết, nhưng quá độc nên guanadin không được dùng trong điều trị. Do đó sự chú ý chuyển sang Gelagine, một hoạt chất ít tác dụng phụ hơn và đã được đưa ra công thức chính xác vào năm 1923 từ các nhà khoa học Anh. 7 - Năm 1926, tổng hợp Synthalin và sử dụng trong điều trị → Độc với thận → rút khỏi thị trường năm 1940 - Những năm 1920s, metformin được tổng hợp. Sau đó trong hai thập kỷ tiếp theo, các nghiên cứu về nhóm Biguanid bị bỏ quên do các nhà nghiên cứu chuyển sang Insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường khác - Những năm 1940s, người ta sử dụng biguanid điều trị cúm và sốt rét. Sau đó nhận thấy tác dụng hạ dường huyết của metformin, Jean Sterne (Pháp) đã có những nghiên cứu và thử nghiệm trên người vào năm, 1957. Năm 1958, metformin được cấp phép ở Anh và sau đó là ở Canada năm 1972,Mỹ năm 1995. Do có tác dụng tốt, ít tác dụng phụ nên metformin được sử dụng rộng rãi hiện nay - Trong năm 2012 các chuyên gia bệnh tiểu đường ở Mỹ và châu Âu tuyên bố rằng Metformin là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho tất cả các bệnh nhân tiểu đường type 2. - Năm 1957, Phenformin được tổng hợp và được đưa vào sử dụng nhưng do tác dụng gây nhiễm toan lactic nên bị rút khỏi thị trường Mỹ năm 1978. - Năm 1957, Burformin cũng được tổng hợp và hiện cũng đã bị rút khỏi thị trường nhiều nước 7B4. Sự ra đời của các Thiazolidindion - Năm 1967: Peroxisomes được phát hiện ra bởi Christian de Duve, một nhà sinh học người Bỉ bởi khả năng tạo H2O2 của nó. Các nhà khoa học bắt đầu tò mò về vai trò của Peroxisomes đối với cơ thể. Những năm tiếp theo, Peroxisomes được phát hiện ra nó chứa trên 40 enzymes, mà có rất nhiều hợp chất có thể dẫn tới sự tăng sinh Peroxisomes. - Năm 1990, PPAR ( các receptor được hoạt hoá bằng các chất kích thích tăng sinh peroxisome _ peroxisome proliferator-activated receptor ) được tìm ra bởi Isabelle Issemann & Stephen. PPAR giữ vai trò đ ặc biệt quan trọng trong chuyển hoá Lipid. Việc tìm ra PPAR đặt nền móng quan trọng dẫn tới sự phát hiện ra H 2 N NH NH 2 Guanidine NH NH 2 H 2 N Galegine 8 khả năng liên kết của Thiazolidinedions với họ receptor này trong điều trị ĐTĐ type 2. - Năm 1970, Takashi Soda và cộng sự ( công ty Dược Takeda, Nhật ) bắt đầu tiến hành sàng lọc thuốc điều trị ĐTĐ type 2 trên chuột, dẫn tới sự ra đời của thuốc đầu tiên thuộc nhóm Thiazolidinedions là Ciglitazon vào năm 1983. Từ đó các nhà khoa học thử nghiệm điều chỉnh CTCT của Ciglitazone và tạo ra các Glitazone mới. - Năm 1995: Steven Kliewer và đồng nghiệp ( Viện nghiên cứu Glaxo, California) chứng minh PPARgamma được kích hoạt bởi Glitazone. Cùng với những phát hiện trước đó về vai trò của PPAR, nghiên cứu này đặt nền móng cho sự nghiên cứu một đích tác dụng mới của thuốc trong điều trị ĐTĐ type 2 là PPARgamma. - Năm 1999: Hai thuốc Rosiglitazone ( biệt dược Avandia của công ty dược phẩm GlaxoSmithKline, Bỉ) và Pioglitazone ( biệt dược Actos của công ty dược phẩm Takeda, Nhật) được đưa ra thị trường. - Vào những năm 2000, Rosiglitazone bị phát hiện về các tác dụng có hại lên tim mạch. Tháng 7/2010, Rosiglitazone bị cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu ngừng cấp phép. Tháng 11/2011 Rosiglitazon bị đưa vào danh sách hạn chế của FDA. Tháng 11/2013, FDA đã dỡ bỏ các hạn chế này sau kết quả thử nghiệm lâm sàng RECORD năm 2009 - Năm 2011, Pioglitazone bị ngừng cấp phép ở Pháp và Đức, bị khuyến cáo ngưng sử dụng ở Mỹ do tăng nguy cơ ung thư bàng quang. - Troglitazone được nghiên cứu phát triển bởi công ty dược phẩm Daiichi Sankyo Co, Nhật và được đưa ra thị trường vào cuối thập niên 90, nhưng nhanh chóng bị phát hiện về tác dụng gây suy gan. Tháng 12/1997, Troglitazone bị rút khỏi thị trường nước Đức. Năm 2000, bị rút khỏi thị trường nước Mỹ và Nhật. Troglitazone bị khuyến cáo không sử dụng ở châu Âu. - Năm 2013, Lobeglitazone (biệt dược Duvie, công ty Chong Kun Dang, Hàn Quố c) được An toàn thực phẩm và dược phẩm Hàn Quốc cấp phép đưa ra thị trường và đang trong giai đoạn giám sát an toàn trên người dùng cho đến năm 2019. 2BIII. Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide 9 8B1. Biguanide 13B1.1 Công thức cấu tạo: * Các thuốc khác trong nhóm: - Hiện nay chỉ còn sử dụng Metformin. - Phenformin và Buformin không được phép trong điều trị do TDP gây nhiễm acid lactic máu nặng. 1.2 Cơ chế tác dụng - Cơ chế tác dụng của biaguanide mà đựợc nghiên cứu cụ thể nhất là Metformin Ph e n f o r m i n H N NH NH 2 N H N H Metformin H 3 C N NH NH 2 NHNH CH 3 Buformin H 2 N NH NH NHNH Biguanide H 2 N NH NH 2 NHNH H 2 N NH NH 2 Guanidine [...]... glucose ở gan 1.3Tác dụng: - Thuốc làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh đái tháo đường typ II - Không kích thích tuỵ tiết insulin Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường - Ở người đái tháo đường, Thuốc làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp đồng tác dụng)... thoái thóa glucose ở cơ, tăng thoái hóa acid béo → Hạ đường huyết ở bệnh nhân Đái tháo đường Type II 2.4 Chỉ định B 8 1 - Không phải là sự lựa chọn đầu tiên để điều trị ĐTĐ - Hỗ trợ chế độ ăn kiêng và tập thể dục giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 - Dùng phối hợp với sulphonylurea, metformin hoặc insulin khi ăn kiêng, tập thể dục, thuốc dùng đơn độc không đủ để kiểm soát đường. .. ở phụ nữ tiền mãn kinh - Không dùng thuốc cho trẻ em vì nguy cơ phát triển các vấn đề về gan - Phụ nữ đang uống thuốc ngừa thai có thể có thai khi uống thuốc này vì thuốc làm giảm tác dụng thuốc ngừa thai - Phụ nữ nếu có ý định mang thai hay đang mang thai khi uống thuốc , cần hỏi ý kiến bác sỹ do chưa có nghiên cứu vê tác dụng của thuốc trong thai kỳ 20 2.7 Các thuốc trong nhóm: 2.7.1 Pioglitazone... giảm thể tích máu tuần hoàn, sốt) - Suy gan, ngộ độc rượu cấp tính, nghiện rượu (do tăng nguy cơ nhiễm acid lactic) - Đái tháo đường có nhiễm toan ceton, tiền hôn mê đái tháo đường - Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, ) - Phụ nữ có thai và cho con bú 1.7 Các thuốc trong nhóm: 1.7.1 Metformin: B 4 1 B 2 Viên nén 500mg, 850mg ; viên nén bao phim 500mg, 850mg Liều dùng: Liều khởi... tăng nguy cơ ung thư bàng quang - Troglitazone: tác dụng có hại trên gan, tổn thương gan 2.6 Chống chỉ định B 0 2 - Thuốc gây hạ đường huyết khi có sự hiện diện của Insulin, do đó thuốc chống chỉ định cho bệnh nhân ĐTĐ type 1 hoặc khi điều trị nhiễm ketoacid do tiểu đường - Nguy cơ hạ đường huyết và có thể cần phải giảm liều - Tim mạch: Chống chỉ định cho bệnh nhân suy tim sung huyết tâm thu - Phù nề:... 1.4 Chỉ định: - Ðiều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ II): Ðơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng glucose huyết bằng chế độ ăn đơn thuần - Sử dụng riêng lẻ hay phối hợp với một sulfonylure để kiểm soát đường huyết và lipid  Ưu điểm: Không làm tăng cân, không gây hạ đường huyết nặng nếu dùng đơn độc 1.5 Tác dụng không mong muốn: - Rối loạn tiêu hóa (gặp trên 5 % đến 20 % bệnh... từ một anabolic đến một catabolic, tắt con đường tổng hợp ATP và khôi phục lại sự cân bằng năng lượng Điều này liên quan đến sự phosphoryl hóa bởi các enzyme AMPK chuyển hóa quan trọng và các yếu tố phiên mã / hợp chất hoạt hóa điều chỉnh biểu hiện gen Kết quả, glucose, lipid và tổng hợp protein cũng như sự tăng trưởng tế bào bị ức chế trong khi acid béo oxy hóa và hấp thu glucose được kích thích - Metformin... Metformin có nhiều khả năng không kích hoạt trực tiếp hoặc LKB1 hoặc AMPK như thuốc không ảnh hưởng đến phản ứng phosphoryl hóa AMPK bởi LKB1 trong tế bào Thay vào đó, có bằng chứng rằng AMPK kích hoạt bằng metformin chỉ là thứ để ảnh hưởng của nó trên các ty lạp thể, các mục tiêu chính của thuốc Biguanide gây ức chế nhẹ và cụ thể của đường hô hấp chuỗi ti thể phức hợp 1.Mặc dù cơ chế chính xác (s) do đó... protein heterotrimeric gồm một xúc tác α -tiểu đơn vị và hai tiểu đơn vị β và γ quy định và mỗi tiểu đơn vị có ít nhất hai đồng dạng AMPK được kích hoạt bằng cách tăng tỷ lệ AMP/ATP trong tế bào do sự mất cân bằng giữa sản xuất và tiêu thụ ATP Hơn nữa, tỷ lệ ADP/ATP, có thể cũng đóng một vai trò điều tiết trên AMPK bằng cách gắn vào các vị trí cụ thể trên các tiểu đơn vị γ Kích hoạt AMPK chuyển tế bào... ứng thì vẫn đữa đến tình trạng rối loạn chuyển hoá Glucose mà biểu hiện là Đái tháo đường Một số nghiên cứu cho thấp receptor PPAR có vai trò trong việc giảm tính đề kháng Insulin, làm tăng tính nhạy Insulin 17 - Một số dẫn chất của Thiazolidinedions (TZDs) là những tác nhân chống ĐTĐ type 2 rất mạnh Chúng có tác dụng làm giảm đường huyết và giảm triglycerid trong máu động vật thực nghiệm và bệnh nhân . TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Hà Nội - 2015 Trường Đại Học Dược Hà Nội Bộ môn Hóa Dược Chủ đề: Thuốc điều trị đái tháo đường 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN HÓA DƯỢC TIỂU LUẬN. rãi hiện nay - Trong năm 2012 các chuyên gia bệnh tiểu đường ở Mỹ và châu Âu tuyên bố rằng Metformin là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho tất cả các bệnh nhân tiểu đường type 2. - Năm 1957,. tương của glucagon-like peptide 1 (GLP-1) và gây ra biểu hiện gen thụ islet incretin thông qua một cơ chế phụ thuộc vào peroxisome proliferator-kích hoạt thụ thể (PPAR) - . Tuy nhiên chức