Tiểu luận (HÓA DƯỢC) Nghiên cứu VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT AZOMETIN, OXIM VÀ HYDRAZON

ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng điều trị bệnh lớn, đặc biệt bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm thuốc cấp thiết Giữa cấu trúc hoá học tác dụng dược lý thường có mối quan hệ mật thiết, người ta tìm tịi lựa chọn khung nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp thuốc Các base azometin, oxim hydrazon nhà khoa học giới nghiên cứu từ lâu, không sử dụng chất trung gian để tổng hợp số hợp chất dị vịng chứa N hay tổng hợp - aminoceton mà thân có số tác dụng sinh học kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu Nhiều chất số dùng làm thuốc Tetracyclin kháng sinh họ kháng sinh Tetracyclin, dẫn chất octahydronaphtacen vịng có tác dụng nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gram(+), Gram(-) Hiện tetracyclin sử dụng cho trẻ em dễ tạo phức chelat với canxi làm vàng trẻ em, có vị đắng Vỡ lý trờn, ngày cú nhiều nghiờn cứu với định hướng kết hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học ứng dụng vào thực tế điều trị lâm sàng SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT AZOMETIN, OXIM VÀ HYDRAZON 1.1 Azometin Các azometin ( base Schiff ) hợp chất hữu phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng nghiên cứu từ lâu sản phẩm trung gian để tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, hợp chất dị vòng chứa N quinolin, pyrazol, thiazol ), thân chúng có tác dụng sinh học Vào khoảng năm 1850 trộn hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd anilin Laurent Gerhard thu hợp chất có cơng thức C 13H11N gọi benzoylanilid (Sau người ta tìm công thức cấu tạo C 6H5 - CH = N - C6H5 gọi tên benzylidenanilin hay benzalanilin ) Đây chất thuộc dãy anilin Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả giới tiếp tục nghiên cứu cách có hệ thống phản ứng aldehyd với amin bậc 1, bậc thuộc dãy béo, dãy thơm dị vòng Ví dụ: Amin bậc ( mol ) R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O Tại Việt Nam có số cơng trình nghiên cứu vấn đề (GS-Đặng Như Tại cộng sự) Tại Trường Đại học Dược Hà Nội có số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp azometin từ aldehyd thơm amin thơm làm chất trung gian tổng hợp dẫn chất thuộc dãy -aminoceton 1.2 Một số azometin - oxim hydrazon dùng làm thuốc Bảng Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc ST T TÊN THUỐC CÔNG THỨC CẤU TẠO Phtivazid ( - methoxy - hydroxy benzaldehyđ Isonicotinoylhydrazon Tibion ( p - acetamidobenzal dehyd thiosemicarbazon) Nitrofuran, furacin (5 - nitro furfuraldehyd Semicarbazon Nifuroxim (Anti - - nitro furaldoxim CONH N CH OH TÁC DỤNG Chống lao OCH3 N CH3 C NH O NH2 CH N NH C S o O 2N o O2N NH2 CH N NH C O CH=N OH Chống lao Kháng khuẩn Kháng nấm O S NH2 CH=CH CH=N Sulfacinamin Kháng khuẩn O Ampecloral Điều trị chứng biếng ăn CH2 CH CH3 N CH CCl3 OH N CH C CH3 Cl Ambuside H2N S O S NH CH2 CH CH2 O O N CH Terizidone O N H O Thuốc lợi tiểu O HC N O N H O Thuốc chống lao SƠ LƯỢC VỀ TETRACYCLIN Tetracyclin dẫn xuất octahydronaphtacen vòng Đây kháng sinh nhóm kháng sinh có tên tetracyclin Các tetracyclin chia thành nhóm: + Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces + Các tetracyclin bán tổng hợp Các kháng sinh nhóm có khung cấu trúc chung sau: R1R R6 10 R2 R4 H 5a 11 OH O 12 4a OH OH O CH3 CH3 OH COR5 Các tetracyclin dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng Dạng base tan nước, tan ethanol dung mơi hữu phân cực Dạng muối hydroclorid tan nước Là hợp chất lưỡng tính tạo muối với acid kiềm Đặc biệt tetracyclin tạo chelat bền vững với số kim loại Ca, Mg, Fe trẻ em bị nhuộm vàng dùng tetracylin lâu ngày (  tuần ) Theo số tác giả tetracyclin đọng lại trong giai đoạn đầu calci hố, có lực với Ca xương, trẻ em tuổi bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin giảm phát triển xương dài nụ thai người Nói chung tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gram(+) Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, khơng có tác dụng trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans Tuy tetracyclin có tác dụng mạnh yếu khác số vi khuẩn Ví dụ với tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu clotetracyclin có tác dụng tốt tetracylin, oxytetracyclin trực khuẩn lỵ nguợc lại Các tetracyclin khác có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức độ liên kết với protein huyết khác có liều dùng mục đích điều trị khác Ví dụ doxycyclin hấp thụ nhanh gần trọn vẹn, xuất lại chậm nên trì nồng độ máu khoảng 24 (h), tetracyclin lại xuất nhanh nước tiểu, dùng doxycyclin nên dùng ngày lần với liều lượng thấp không nên dùng trường hợp nhiễm khuẩn đường niệu bệnh nhân bị thiểu thận Hai trường hợp nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn xuất nhanh TÍNH CHẤT CHUNG CỦA CÁC OXIM - HYDRAZON AZOMETIN 3.1 Tính chất vật lí * Oxim Được hình thành kết hợp hydroxylamin với aldehyd ceton Oxim thường chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, tan nước( Trừ acetoxim ), tan alcolethylic, ether, DMF Oxim aldehyd thơm ceton không đối xứng RCOR’ tồn dạng đồng phân syn anti Dạng syn ( cấu hình cis ) dạng có nhóm OH phía với gốc R Ar liên kết với Cacbon nhóm C=N cịn dạng anti có cấu hình đối lập Điểm nóng chảy oxim dạng anti cao dạng syn * Azometin Là chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thường không bền khuynh hướng polyme hoá, ngưng tụ thuỷ phân Dạng mạch hở thường không bền, tách thành dạng tự Các azometin có cấu trúc bền vững azometin có cấu trúc khơng Với azometin N ( dãy N - alkyl hoá N - aryl hoá ) cấu trúc R - CH = N - R’ gốc R mạch hở thường chất lỏng bền, cấu trúc CH2 = N - R’ tồn trạng thái trimer hoá song cấu trúc dị vịng, chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hố Với gốc R thơm azometin chất rắn kết tinh, tồn dạng đơn phân tử, có tính kiềm, tan nước, tan alcol, cloroform, benzen, DMF , không tan ether *Hydrazon Phần lớn hydrazon thơm chất kết tinh Các hydrazon vừa điều chế thường có mầu vàng nhạt khơng mầu Xác định điểm nóng chảy cách để định tính hợp chất carbonyl, nhiên việc xác định điểm nóng chảy hydrazon có khó khăn dễ bị phân huỷ nhiệt 3.2 Tính chất hố học * Oxim + Phản ứng thuỷ phân Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vơ nước bị thuỷ phân trở thành hợp chất carbonyl ban đầu hydroxylamin R R  + H2O  H    C N OH R R C O + H2N – OH + Phản ứng khử hoá oxim bị khử hoá tạo sản phẩm amin bậc tác nhân khử thường dùng LiAlH4, ZnCl2, Natri alcol, , không nên dùng chất khử acid để tránh thuỷ phân R R C N OH R CH NH2+ H2O R + [H]   Oxim cyclohexanon hydro hoá với xúc tác đen platin dung dịch alcol - nước hydrocloric tạo cyclohexyl hydroxylamin N OH + H2   NH OH Các aldoxim bị khử hố tạo thành hydroxylamin amoniac RCH2 H2   NOH+ H2O + NH3 2RCH = N-OH + RCH2 + Các phản ứng alkyl hoá acyl hoá Oxim tác dụng với methyl iodua mơi trường trung tính tạo dẫn xuất N-methyl C C R R' C N OH + R CH3I R' C + C N CH3 CH3 R - I -HI R' C N CH3 C Trong môi trường kiềm phản ứng methyl hoá xảy nguyên tử Oxy R R R OH C N C N C N R' OCH3 R' O R' OH + Ngoài phản ứng oxim tham gia phản ứng quan trọng nữa, chuyển vị Beckmann Khi cho anhydrid acetic acetylclorid tác dụng với cetoxim thu dẫn xuất acetyl oxim Beckmann(1886) lại thu amid Những amid đồng phân oxim ban đầu tạo thành cách chuyển vị nội phân tử gọi chuyển vị Beckmann O C6H5 C N C6H5 OH C HO C6H5 C N C C6H5 C O C6H5 C C C N C C6H5 H C C * Các azometin Tính chất azometin liên kết đôi (-HC=N-) không tương tự liên kết đôi ethylenic(C=C) Các hợp chất phân biệt tính chất sau - Tính base - Phản ứng cộng hợp - Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình phản ứng thuỷ phân a Tính base Do ngun tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N trung tâm base Lewis Liên hợp (n,) có ảnh hưởng định đến tính chất base hợp chất azometin.Ngồi ra,các nhóm nhân thơm phần amin ảnh hưởng rõ rệt đến tính base Kết hợp với acid tạo muối C(+) C R CH N R - CH = N - R’ + HCl   (-) Cl H C b Phản ứng cộng C - Cộng hợp hydro R-CH=N-R’ +H2   R - CH2 - NH - R’ - Cộng hợp halogen Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bão hồ dây nối đơi R-CH=N-R’ + Br2   R - CHBr - NBr - R’ - Cộng hợp acid sulfurơ sulfit kiềm C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3   C6H5 - CH - N - C6H5 H SO3H - Cộng hợp với acid cyanhydric : cho sản phẩm nitril R - CH = N - R’ + HCN   R - CH - NH - R’ CN - Cộng hợp với hợp chất magie Theo Busch cộng sự, hợp chất magie tham gia phản ứng cộng với azometin dẫn chất aldehyd thơm với amin thơm Ar - CH = N - Ar + RMgX   Ar - CH - N - Ar R MgX H O Ar CH NHAr + MgX(OH)    - Cộng hợp với ceton R Các ceton có hydro linh động vị trí  cộng hợp với azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng thường cần xúc tác acid R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5   R - CH - NH - R’ CH2 – CO – C6H5 c.Phản ứng cắt mạch - Phản ứng thuỷ phân azometin Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân dung dịch NaOH 30%, base azometin N-aryl bền vững kiềm bị thuỷ phân dễ dàng nhiệt độ lạnh với có mặt acid vơ tạo aldehyd amin tương ứng R - CH = N - R’ + H2O   RCHO + H2N - R’ d Độ bền vững azometin Các azometin tạo thành từ aldehyd thơm amin thơm bền vững, tạo thành từ aldehyd mạch hở amin mạch hở thường khơng bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hố ) tạo hợp chất dị vịng CH3 N 3H2C N CH3 CH3 N N CH3 * Hydrazon + Phản ứng thuỷ phân Đun nóng với acid vơ lỗng bị thuỷ phân thành hydrazin hợp chất carbonyl C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O   RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH + Với có mặt ZnCl 2, arylhydrazon số lớn hợp chất carbonyl bị chuyển thành indol amoniac Phản ứng tiến hành cách nung chảy 180oC bình cách dầu NH3 C 6H5 NH N CH CH2 CH3 ( propanal hydrazon ) + CH3 NH - metyl Indol ( Scatol ) + Phản ứng oxy hoá Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu khơng bền R R C N NH C6H5 R' CH2 R'CH C NH NH C6H5 O R R'CH C N N C6H5 ( azoic có màu ) + Phản ứng khử hoá Các hydrazon bị khử hoá tạo amin bậc R1 R2 R1 CH NH2 R NH2 + R2 C N NH R + 2H2 TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT OXIM - AZOMETIN - HYDRAZON 4.1 Phương pháp tổng hợp chung Tính hoạt động nhóm carbonyl phân cực liên kết C ln phân cực phía oxy oxy có độ âm điện lớn carbon carbon nhóm carbonyl trung tâm tiếp nhận tác nhân nhân Do dựa tính chất nhóm carbonyl ngưng tụ với hợp chất kiểu B - NH2 tạo sản phẩm kết tinh có điểm nóng chảy xác định R R' H2N B C O+ H+ R C N B + H2O R' 4.2 Cơ chế phản ứng Thực chất phản ứng cộng hợp nhân vào nhóm carbonyl tạo sản phẩm cộng trung gian không bền bị tách nước thành sản phẩm ngưng tụ Cơ chế phản ứng mô tả sau: R R' R C O + H2N B Nhanh R C NH B R' OH + C NH B R' - OR -H O R' C N B Đây phản ứng thuận nghịch, cân tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH môi trường Bước cộng hợp môi trường trung tính base xảy nhanh bước dehydrat hoá bước định tốc độ phản ứng Bước dehydrat hố ln xúc tác acid nên thêm acid làm tăng tốc 10 O độ phản ứng Nếu tính đến hợp chất carbonyl, phản ứng cộng hợp thuận lợi [H+] cao, tác nhân B - NH môi trường [H+] lớn bị proton hoá tạo B - N+H3 làm đơi điện tử Vì điều kiện mơi trường phản ứng tuỳ thuộc vào tính base tác nhân B - NH hố tính hợp chất carbonyl 4.3 Các yếu tố ảnh hưởng a Yếu tố điện tử Xét phản ứng cộng hợp nhân: - + B + C O B C O Có yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng + Mật độ điện tử B lớn ( có tính base mạnh ) tốc độ phản ứng lớn ngược lại + Điện tích dương carbon nhóm carbonyl lớn tốc độ phản ứng lớn ngược lại * Các yếu tố ảnh hưởng đến mật độ điện tử phân tử amin + Gốc B Nếu gốc B có khả đẩy điện tử ( Hiệu ứng +I, +M ) làm tăng khả tham gia phản ứng Do khả tham gia phản ứng cộng nhân phân tử amin tăng dần mật độ điện tử B lớn Nếu gốc B có khả hút điện tử làm giảm mật độ điện tử N nên khả phản ứng hợp chất giảm + Sự có mặt vị trí nhóm nhân thơm ảnh hưởng đến khả phản ứng Nhóm loại I ( ankyl, -OH, -OCH3 ) gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện tử N nên tham gia phản ứng cộng nhân A N dễ anilin Nhóm loại II ( -CHO, -NO2, -COOH ) cản trở phản ứng xảy 11 Ví dụ: Các amin thơm sau xếp theo khả phản ứng tăng dần O O- NH < N O HO NH2 < C NH2 < CH3 * Xét yếu tố ảnh hưởng lên điện tích dương carbon nhóm carbonyl R C O H Nếu gốc R có khả hút điện tử ( -I, -M ) làm điện tích dương C nhóm carbonyl tăng nên, làm tăng khả phản ứng cộng hợp nhân hợp chất Nếu gốc R có khả đẩy điện tử khả tăng lên theo số lượng nguyên tử C làm điện tích dương phần C carbonyl giảm dẫn tới khả tham gia phản ứng cộng nhân giảm Hiệu ứng liên hợp ( +M ) làm phân tử aldehyd thơm khó tham gia phản ứng cộng nhân formaldehyd Mặt khác có mặt vị trí nhóm nhân thơm ảnh hưởng đến khả phản ứng hợp chất  Các nhóm loại I gây hiệu ứng +I, +M làm tăng mật độ điện tử nhân thơm làm giảm điện tích C nhóm carbonyl, làm khả phản ứng benzaldehyd  Các nhóm loại II gây hiệu ứng -I, -M làm giảm mật độ điện tử nhân thơm làm tăng tính phân cực liên kết carbonyl, phản ứng cộng nhân dễ dàng xảy b Yếu tố không gian 12 NH2 Hiệu ứng khơng gian gây nhóm ảnh hưởng nhiều đến khả phản ứng Trong phản ứng cộng nhân nhóm carbonyl, gốc R cồng kềnh gây tượng án ngữ không gian, giảm khả phản ứng Mặt khác yếu tố không gian phân tử amin ảnh hưởng nhiều bước cộng hợp từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng ( I ) cộng hợp hình thành sản phẩm cộng hợp tứ diện ( II ) nhóm phải thu lại gần hơn, cộng hợp lại khó khăn C O + HB B C OH (II) (I) HB: Tác nhân nhân ( amin bậc ) c Yếu tố xúc tác Phản ứng tổng hợp dùng xúc tác acid, base khơng cần xúc tác Điều phụ thuộc vào tính nhân tác nhân nhân Nếu tính nhân yếu ( tính base yếu ) cần xúc tác acid mạnh ( HCl, H 2SO4 ) Ngược lại với hợp chất N có tính base mạnh phản ứng cộng hợp xảy mơi trường acid yếu, trung tính, chí base yếu Cơ chế: Xúc tác base: B - NH2 + -OH B - -NH + H2O C O + HN- B C OHN B H2O Xúc tác acid: C O + H+ + C OH + C O H 13 C OH HN B -H O C N B + C OH + H2N B + C NH2 B OH - H2O C NH B - H+ C N B Vậy phản ứng xảy thuận lợi pH định môi truờng acid hay base mạnh Tại vị trí pH tối ưu aldehyd hoạt hóa mạnh đồng thời cịn phần lớn thành phần nhân dạng tự không bị proton hố Nói chung thường vùng trị số pK tác nhân nhân Có thể biểu diễn phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH theo sơ đồ sau C% v a b pH pH a : Nồng độ aldehyd proton hoá theo pH b: Nồng độ amin dạng tự theo pH d Các yếu tố ảnh hưởng khác * Tỷ lệ chất tham gia phản ứng: Đây phản ứng đồng mol aldehyd amin, dư: + Aldehyd: Aldehyd bị oxh tạo acid tương ứng Đặc biệt aldehyd thơm dễ bị oxy hóa: ] Ar - CHO  [o    Ar - COOH + Amin: Sẽ cho sản phẩm phụ 14 B NH2 B NH2 + O CH R - H2O BNH CH R BNH Các sản phẩm phụ làm giảm hiệu suất tổng hợp làm q trình tinh chế khó khăn * Thời gian phản ứng: Nên chọn cho phản ứng xảy gần hồn tồn mà khơng làm phân huỷ sản phẩm * Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ tăng làm tốc độ phản ứng tăng, nhiên nên trì nhiệt độ phù hợp nhiệt độ cao gây phân huỷ sản phẩm * Dung môi quan trọng phản ứng Nếu chất phản ứng chất rắn phải hoà tan dung môi ( Hoặc hỗn hợp dung môi ) phù hợp để chúng trộn Ngồi dung mơi cịn ảnh hưởng đến tính phân O cực liênCkết tính nhân ( Mật độ điện tử ) N làm phản ứng thuận lợi khó khăn Phản ứng cộng hợp aldehyd với amin bậc I C O chọn dung môi alcol làm phân cực liên kết phản ứng thuận lợi 15 tăng giúp 16 ... VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT AZOMETIN, OXIM VÀ HYDRAZON 1.1 Azometin Các azometin ( base Schiff ) hợp chất hữu phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng nghiên cứu từ lâu... gian để tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, hợp chất dị vòng chứa N quinolin, pyrazol, thiazol ), thân chúng có tác dụng sinh học Vào khoảng năm 1850 trộn hỗn hợp đồng phân... trình nghiên cứu vấn đề (GS-Đặng Như Tại cộng sự) Tại Trường Đại học Dược Hà Nội có số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp azometin từ aldehyd thơm amin thơm làm chất trung gian tổng hợp dẫn chất