TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC 2

Nhóm kháng sinh chống nấm Kháng sinh chống nấm nhóm polyens: Polyen có 26 cạnh Polyen có 36 cạnh Kháng sinh chống nấm chứa Kháng sinh chống nấm nhóm heterocyclic benzofuran echinocandin Là thuốc kháng nấm phổ rộng, tác dụng mạnh nấm mốc, nấm da Tùy vào đặc điểm cấu trúc mà có tác dụng loại nấm khác Tác dụng chung nhóm Tác dụng loại Candida albicans Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis,… Tác dụng loại nấm Candida • Liên kết với sterol màng tế bào nấm, làm thay đổi tính thấm màng tế bào nấm làm tế bào nấm bị tiêu diệt • Cơ chế tác dụng chung Tác động lên thoi giáng phân không cho phân chia tế bào • • • Gây độc tế bào nấm cách peroxid hóa lipid ức chế bơm proton màng tế bào Nhóm polyens gắn vào cholesterol màng tế bào động vật (mặc dù gắn vào ergosterol nấm) nguyên nhân gây độc tính nhóm Nhóm Polyen Nhóm Heterocyclic Benzofuran Liên kết với sterol (ergosterol) màng tế bào nấm => giảm lượng thay đổi cấu trúc ergosterol màng • Ức chế sinh tế bào nấm tổng hợp axit nucleic • Ức chế tổng hợp beta-(1,3)-D-glucan, thành phần thiết yếu thành tế bào lồi Aspergillus Nhóm Echinocandins lồi Candida • Beta- (1,3)-D-glucan khơng có tế bào động vật có vú nên tác dụng khơng mong muốn người tương đối nhẹ Nhóm Polyen • • • • • • Độc thận: độc tính thường gặp trầm trọng nhất, giảm lọc cầu thận, hoại tử ống thận Sốt rét run, buồn nơn, nơn, ói mửa hay gặp bắt đầu truyền thuốc Nhức đầu, động kinh, bệnh thần kinh ngoại biên Gây thiếu máu, độc tim gan Tăng nitơ máu, giảm kali, magie máu Mệt mỏi, giảm cân, thấy giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu Tác dụng khơng mong muốn chung Nhóm Heterocyclic Benzofuran • truyền thuốc • Nhóm Echinocandins Tác dụng khơng mong muốn tương đối nhẹ, bao gồm báo cáo độc tính gan phản ứng • • • Đôi gặp dị ứng, phát ban, sốt Nhạy cảm với ánh sáng, nhức đầu thường gặp lúc khởi đầu Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, độc gan Gây dị dạng bào thai bệnh ác tính sức vật thực nghiệm • Chỉ định điều trị Trị nấm nội tạng: có phổ kháng nấm rộng thuốc lựa chọn cho hầu hết nhiễm nấm nội tạng (Amphotericin B) Nhóm Polyen • Trị nấm chỗ: trị nhiễm Canida da, niêm mạc, miệng, ruột, âm đạo, bàng quang Nhóm Heterocyclic Benzofuran • Trị nấm nội tạng Candida, Aspergillus Nhóm Echinocandins • Trị nấm da, niêm mạc: nấm da, nấm tóc, nấm móng Microsporum, epidermophyton, Trychophyton khó qua màng => hấp thu khơng hấp thu Liên quan cấu trúc – tác dụng: - thân nước, thân lipid kích thước phân tử lớn không vào dịch não tủy => không khả thi trường hợp viêm màng não nấm Các thông tin cập nhật khác sử dụng dạng dạng lyposom amphotericin B Độc tính hấp thu Nguồn gốc Năm 1950 Từ vi khuẩn Streptomyces noursei Năm 1954 Đặt tên thuốc Nystatin Elizabeth Lee Hazen Rachel Fuller Brown Điều chế • Trình tự gen nystatin gồm polyketide mô-đun tải (Nysa), sáu polyketide tổng hợp mô- đun(nysB, nysC, nysI, nysJ, nysK) hai thioesterase mơ- đun(nysK NYSE) • • Q trình sinh tổng hợp macrolide vòng tuân theo đường polyketide synthase I (PSKI) Khi kết thúc, chuỗi polyketide giải phóng khỏi PKS thơng qua hoạt động thioesterase (TE) • • Sau hợp chất polyketide tổng hợp chuyển hóa thành vịng macrolactone, thường biến đổi thơng qua q trình hydroxyl hóa, glycosyl hóa, methyl hóa / acyl hóa Q trình hỗ trợ enzyme sau: GDP-mannose dehydratase (nysIII), P450 monooxygenase (nysL nysN), aminotransferase (nysL nysN) • Tính chất vật lý: Tan DMSO( dimethylsulfoxid Tc:xác định, phổ IR đặc trưng Định tính Dây nối đơi ln phiên=> hấp thu UV Bảo quản: bình kín, màu vàng đặt nơi khơ Ứng dụng tính chất lý Dễ bị oxy hóa hoạt tính hóa kiểm nghiệm ráo, thoáng mát, tránh ánh sáng trực tiếp Bào chế: viên nén bao phim,… • Tính chất hóa học Nhóm polyol: tạo phức với Cu(OH)2/OH- Định tính, định lượng: pp so màu Nhóm NH2: cho phản ứng với thuốc thử Ninhydrin cho màu tím Định tính Chuỗi polyen: cho phản ứng với TT có tính oxy hóa Br2, H2SO4đ Định tính Dung dịch thử 75 mg chế phẩm Định lượng Dung dịch chuẩn dimethylformamid (TT) vừa đủ để 75 mg Nystatin chuẩn 50,0 ml 10 ml 10ml dung dịch thử 10ml dung dịch chuẩn dung dịch đệm phosphat pH 6,0 Xác định hoạt lực kháng sinh phương pháp thử vi sinh vật • Phổ hồng ngoại: So sánh với phổ Nystatin chuẩn • Sắc ký đồ: so sánh với phổ Nystatin chuẩn Nếu pick dung dịch thử có thời gian lưu độ cao tương tự pick dung dịch chuẩn kết luận dung dịch thử có chứa nystatin • Đo độ hấp thụ riêng: Hịa tan 0,10 g chế phẩm hỗn hợp gồm 5,0 ml acid acetic băng (TT) 50 ml methanol (TT), thêm methanol (TT) vừa đủ 100,0 ml Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml với Định tính methanol (TT) • Độ hấp thụ dung dịch thu cực đại hấp thụ 305nm không nhỏ 0,60, đo vòng 30 phút sau pha • • • Phản ứng tạo màu đặc trưng: + HCl dung dịch màu nâu + H2SO4 (đặc) : dung dịch từ màu nâu => tím (khi để lâu) ... phức với Cu(OH )2/ OH- Định tính, định lượng: pp so màu Nhóm NH2: cho phản ứng với thuốc thử Ninhydrin cho màu tím Định tính Chuỗi polyen: cho phản ứng với TT có tính oxy hóa Br2, H2SO4đ Định tính... nhỏ 0,60, đo vòng 30 phút sau pha • • • Phản ứng tạo màu đặc trưng: + HCl dung dịch màu nâu + H2SO4 (đặc) : dung dịch từ màu nâu => tím (khi để lâu)