Nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano nhũ hóa rosuvastatin 10 mg

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN 10 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LINH MÃ SINH VIÊN: 1501281 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN 10 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn : PGS.TS Vũ Thị Thu Giang DS Nguyễn Thị Thúy Nga Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI-2020 Lời cảm ơn Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Vũ Thị Thu Giang DS Nguyễn Thị Thúy Nga tận tình dạy, hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ hỗ trợ q trình thực hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn TS Phạm Bảo Tùng, ThS Nguyễn Thị Nghĩa tận tình giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm quý giá nghiên cứu thực nghiệm Cũng thầy cô, anh chị kĩ thuật viên môn Bào Chế ln tận tình dạy hỗ trợ tạo điều kiện cho em, đồng thời xin gửi tới lời cảm ơn sâu sắc đến bạn sinh viên Nguyễn Thu Hiền, Đặng Thị Hồng Ngọc, Trần Thùy Dương đồng hành, cỗ vũ giúp đỡ nhiều trình thực đề tài Em xin cảm ơn ban giám hiệu, phịng ban, mơn giảng viên cán trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo dẫn em nhiều suốt năm học tập, nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn Công ty Cổ phần Dược phẩm Freshlife, Công ty cổ phần Traphaco hỗ trợ nhiều trình nghiên cứu Và cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln động viên, khích lệ, tạo điều kiện suốt trình thực đề tài Hà Nội, Ngày 22 tháng năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Linh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Rosuvastatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo tính chất lý hóa 1.1.2 Tính chất dược lý 1.1.3 Dược động học sinh khả dụng 1.2 Hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần 1.3 Nang mềm 1.3.1 Tổng quan thuốc nang mềm 1.3.2 Thành phần nang mềm 1.3.3 Tương tác ruột-vỏ nang 10 1.3.4 Phương pháp khuôn quay 12 1.3.5 Một số nghiên cứu liên quan 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17 2.2 Nội dung 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ, THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Bào chế đánh giá viên nang mềm quy mơ phịng thí nghiệm 27 3.2 Xây dựng quy trình bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg 28 3.2.1 Công thức bào chế viên nang 28 3.2.2 Khảo sát thông số kĩ thuật quy trình bào chế 29 3.3 Đánh giá đặc tính đề xuất tiêu chuẩn chất lượng 36 3.3.1 Tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm 36 3.3.2 Tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm 37 3.3.3 Đánh giá tương tác vỏ dịch nhân 37 3.4 Đánh giá độ ổn định viên nang mẻ 39 3.4.1 Tính chất viên nang 39 3.4.2 Hàm lượng dược chất so với nhãn 39 3.4.3 Độ rã viên nang 40 3.4.4 Độ hòa tan viên nang 40 3.4.5 Đồng hàm lượng viên 41 3.4.5 Kết luận chung 41 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril Cmax Nồng độ thuốc tối đa Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa FDA Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug Administration) FMH Formaldehyd FT-IR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier HDL-c Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein) LDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) VLDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Very Low Density Lipoprotein) HLB Chỉ số cân dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase reductase HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-Performance Liquid Chromatography) LKC Liên kết chéo PDI Chỉ số đa phân tán SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa (Seft-Nanoemusifying Drug Delivery System) SMEDDS Hệ tự vi nhũ hóa (Seft-microemusifying Drug Delivery System) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DĐVN Dược điển Việt Nam PTFE Polytetrafluoroethylene KTTP Kích thước tiểu phân KTG Kích thước giọt USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) KL/KL Khối lượng/ khối lượng TB Trung bình TCCL Tiêu chuẩn chất lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nang 27 Bảng 3.2 Công thức viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg quy mô 100 viên 28 Bảng 3.3 Công thức viên nang quy mô 300 viên/ mẻ 29 Bảng 3.4 Ảnh hưởng thời gian ngâm trương nở gelatin (n=3, TB±SD) 29 Bảng 3.5 Ảnh hưởng nhiệt độ hịa tan gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang màng vỏ nang (n=3, TB ± SD) 30 Bảng 3.6 Ảnh hưởng nhiệt độ ủ dịch gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang màng vỏ nang (n =3, TB ± SD) 32 Bảng 3.7 Độ kín viên nang bào chế với nhiệt độ đông đặc vỏ nang nhiệt độ hàn khác (n = 3, TB ± SD) 33 Bảng 3.8 Độ ẩm viên nang bào chế sau làm khô khoảng thời gian khác (n = 3, TB ± SD) 34 Bảng 3.9 Kết đánh giá đề xuất tiêu chuẩn bán thành phẩm 36 Bảng 3.10 Kết đánh giá đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mềm 37 Bảng 3.11 Kết định lượng hàm lượng dược chất viên nang mềm 39 Bảng 3.12 Độ rã viên nang mềm 40 Bảng 3.13 Độ hòa tan viên nang mềm 40 Bảng 3.14 Độ đồng hàm lượng viên nang mềm 41 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Rosuvastatin Hình 2.1 Vị trí đo độ đồng màng vỏ nang 22 Hình 3.1 Ảnh hưởng nhiệt độ hịa tan gelatin tới đặc tính dịch vỏ nang 31 Hình 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ ủ dịch tới đặc tính dịch màng vỏ nang 32 Hình 3.3 Sơ đồ quy trình bào chế viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10 mg 35 Hình 3.4 Hình ảnh phổ thu mẫu ban đầu 38 Hình 3.5 Kết chồng phổ mẫu ban đầu mẫu sau tháng 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin thuốc thuộc nhóm Statin sử dụng phổ biến để điều trị bệnh liên quan đến tăng cholesterol triglyceride máu, ngăn ngừa xơ vữa động mạch Tuy nhiên, rosuvastatin có độ tan sinh khả dụng thuốc thấp (khoảng 20%) Có nhiều biện pháp thực nhằm cải thiện độ tan, sinh khả dụng thuốc tạo hệ phân tán rắn, tạo phức với β-cyclodextrin, hệ mang thân dầu, tạo tiểu phân nano tinh thể [5] Trong hệ nano tự nhũ hóa hệ mang thuốc có khả tự nhũ hóa tạo thành nhũ tương dầu nước có kích thước giọt phân tán cỡ nano đường tiêu hóa tiếp xúc với dịch tiêu hóa tác động co bóp dày, ruột Các giọt phân tán có kích thước nano làm tăng diện tích tiếp xúc với mơi trường, làm tăng tốc độ hịa tan, ngồi vận chuyển tới vịng tuần hồn chung thơng qua hệ bạch huyết nên tránh chuyển hóa lần đầu qua gan, nhờ mà tăng hấp thu thuốc đường tiêu hóa Gần đây, mơn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội triển khai nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa với dược chất nhóm statin rosuvastatin, simvastatin Để áp dụng vào thực tiễn, đây, nghiên cứu xây dựng công thức bào chế vỏ nang mềm chứa hệ SNEDDS Rosuvastatin thực [3] Tuy nhiên, hạn chế mặt thời gian nên nghiên cứu dừng lại xây dựng công thức vỏ nang mềm Để tiếp tục hoàn thiện hướng nghiên cứu ứng dụng SNEDDS rosuvastain vào dạng thuốc nang mềm, đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg” tiếp tục thực với mục tiêu: Xây dựng quy trình bào chế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10mg Đánh giá đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang bào chế bước đầu nghiên cứu độ ổn định chế phẩm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Rosuvastatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo tính chất lý hóa Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Rosuvastatin Rosuvastatin chất ức chế enzym HMG-CoA reductase tổng hợp tồn phần có tên khoa học (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid công thức phân tử C22H28FN3O6S Phân tử lượng rosuvastatin 481.538 g/mol, nhiệt độ nóng chảy 151-156℃, giá trị log P 0,13 ph 7,0 giá trị pKa =3,8; 4,9; 5,5 Rosuvastatin tan nước methanol, tan ethanol, tan DMSO DMF, xếp vào nhóm II bảng phân loại sinh dược học (BCS) Dạng muối thường gặp calci rosuvastatin có dạng bột vơ định hình màu trắng vàng Dược chất có tính chất chung nhóm statin, ngồi việc có thêm gốc phân cực bền vững methyl sulfonamid làm tăng khả thân nước giảm khả thân dầu Giá trị log D pH 7,4 - 0,33 tương đương với giá trị pravastatin thấp statin khác [31] 1.1.2 Tính chất dược lý Rosuvastatin có tác dụng ức chế cạnh tranh enzyme HMG-CoA reductase, enzyme xúc tác chuyển hóa HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền thân sớm cholesterol [29] Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol gan làm giảm nồng độ cholesterol tế bào, điều kích thích điều hịa thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-c) làm tăng hấp thu LDL-c gan Rosuvastatin làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL-c) triglycerid gan [19] Rosuvastatin có tác dụng chọn lọc mạnh statin khác ức chế tổng hợp cholesterol tế bào gan Kết nghiên cứu tế bào gan chuột cống 3.4 Đánh giá độ ổn định viên nang mẻ Tiến hành bảo quản 03 mẻ viên nang bào chế điều kiện thực (nhiệt độ 25-35oC độ ẩm tương đối 60- 80%), sau thời điểm tháng, tháng, tháng, lấy lượng viên định tiến hành đánh giá chất lượng viên nang thu mô tả phần 2.3.2.4 Kết nghiên cứu sau: 3.4.1 Tính chất viên nang Tính chất viên nang mềm đánh giá phương pháp cảm quan thời điểm ban đầu sau bảo quản 1, 2, tháng bao gồm: Thời điểm ban đầu: Viên nang mềm có hình trứng, màu vàng nhạt, khơng có bọt khí, dịch bên trong suốt Sau 1, 2, tháng: Không có thay đổi so với ban đầu, khơng có rò rỉ dịch 3.4.2 Hàm lượng dược chất so với nhãn Sau bảo quản viên nang điều kiện thực tháng, tháng, tháng, lấy lượng viên định tiến hành định lượng mô tả mục 2.3.2.4, làm lần lấy kết trung bình Kết thu bảng 3.11 Bảng 3.11 Kết định lượng hàm lượng dược chất viên nang mềm Hàm lượng dược chất viên so với nhãn (%, n=3, TB±SD) Viên nang Ban đầu Sau tháng Sau tháng Sau tháng Mẻ 100,07±0,33 100,04±1,13 99,47±1,58 97,74±2,97 Mẻ 101,38±0,97 100,85±1,12 100,07±2,44 99,43±2,93 Mẻ 100,94±0,81 100,52±0,86 99,25±1,75 97,53±4,36 Nhận xét: Sau tháng bảo quản, hàm lượng rosuvastatin viên nang mẻ không thay đổi nhiều so với hàm lượng ban đầu Hàm lượng rosuvastatin nằm khoảng 90-110% Sau tháng, có giảm hàm lượng nhiên hàm lượng dược chất nằm khoảng yêu cầu Trong thời điểm sau tháng, giảm hàm lượng dược chất rõ so với tháng 39 3.4.3 Độ rã viên nang Tiến hành lấy ngẫu nhiên viên mẻ sau bảo quản điều kiện thường thời gian 1, tháng, sau đánh giá khả giải phóng thuốc theo mơ tả phần 2.3.2.4 Kết thể bảng 3.12 Bảng 3.12 Độ rã viên nang mềm Độ rã viên nang (phút, n=6, TB±SD) Viên nang Ban đầu Sau tháng Sau tháng Sau tháng Mẻ 10,30±0,83 10,80±0,43 10,90±0,32 11,50±0,37 Mẻ 10,40±0,65 10,50±0,50 10,40±0,26 11,30±0,64 Mẻ 10,40±0,82 10,60±0,65 10,80±0,44 11,60±0,26 Nhận xét: Độ rã viên nang có xu hướng tăng theo thời gian bảo quản Sau tháng, độ rã không khác nhiều so với ban đầu Sau tháng độ rã tăng rõ so với ban đầu < 30 phút, đạt yêu cầu DĐVN V 3.4.4 Độ hòa tan viên nang Tiến hành đánh giá độ hịa tan viên nang mềm theo mô tả phần 2.3.2.4 (n=6) Kết thể bảng 3.13 Bảng 3.13 Độ hòa tan viên nang mềm Viên nang Độ hòa tan viên nang sau 60 phút (%, n=6, TB±SD) Ban đầu Sau tháng Sau tháng Sau tháng Mẻ 100,85±0,66 100,69±1,77 101,79±2,62 95,55±2,16 Mẻ 100,70±0,65 99,12±2,61 98,44±2,57 95,84±1,23 Mẻ 100,64±0,88 100,21±1,76 98,89±1,01 93,00±1,72 Nhận xét: Độ hịa tan viên nang mẻ có xu hướng giảm theo thời gian Sau tháng, độ hòa tan sau 60 phút > 90%, nhiên so với thời điểm trước, độ hòa tan viên nang có giảm đáng kể so với ban đầu Sự giảm PEG 400 40 dịch nhân tự oxy hóa tạo aldehyde tạo liên kết chéo với vỏ gelatin làm cho vỏ nang khó hịa tan dẫn tới giảm giải phóng dược chất 3.4.5 Đồng hàm lượng viên Tiến hành lấy ngẫu nhiên 10 viên mẻ đánh giá độ đồng hàm lượng mô tả phần 2.3.2.4 Kết thể bảng 3.14 Bảng 3.14 Độ đồng hàm lượng viên nang mềm Đồng hàm lượng viên (%, n=10) Viên nang Ban đầu Sau tháng Sau tháng Sau tháng Mẻ 98,83±1,75 100,19±1,37 99,45±1,58 98,15±2,23 Mẻ 99,65±1,59 99,70±2,75 100,07±2,44 100,02±2,02 Mẻ 99,42±2,13 98,27±3,08 99,50±1,82 98,10±3,24 Nhận xét: Ở lúc ban đầu sau 1, 2, tháng, tất mẻ viên nang có hàm lượng so với hàm lượng trung bình nằm khoảng 85-115% Như chế phẩm đạt yêu cầu tiêu đồng hàm lượng theo quy định DĐVN V 3.4.5 Kết luận chung Kết đánh giá độ ổn định viên nang cho thấy: sau tháng bảo quản, hàm lượng dược chất độ hịa tan có xu hướng giảm, thời gian rã có xu hướng tăng theo thời gian Điều giải thích tượng liên kết chéo xảy dịch nhân vỏ nang trình bảo quản viên PEG 400 dịch nhân tự oxy hóa tạo thành aldehyde, nhóm CO aldehyde tạo liên kết chéo với acid amin gelatin vỏ nang Mặc dù tiêu nằm khoảng yêu cầu nhiên dấu hiệu cho khả tương lai viên nang khơng cịn đáp ứng tiêu chất lượng đề Điều dẫn tới khơng ổn định xảy tương lai Do đó, cần phải đánh giá tiếp độ ổn định viên nang thời gian dài để có kết luận đầy đủ tiến tới ứng dụng sản xuất 41 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg” kết thu sau: • Đã xây dựng quy trình bào chế viên nang mềm chứa hệ SNEDDS rosuvastatin 10 mg tương ứng quy mô 300 viên/ mẻ với thông số kĩ thuật lựa chọn sau: nhiệt độ hòa tan gelatin 60 - 70℃, nhiệt độ ủ dịch vỏ nang sau hòa tan gelatin 55 - 60 oC, thời gian ủ tương ứng 12 - 16 Nhiệt độ đông đặc vỏ nang: 18 - 20 oC, nhiệt độ hàn kín vỏ nang 40 - 41oC Thời gian làm khô viên 16 - 20 • Đánh giá đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang bào chế bước đầu nghiên cứu độ ổn định chế phẩm, gồm:  Đã đánh giá phổ hồng ngoại nhằm xác định tương tác ruột vỏ, kết chồng phổ cho thấy mức độ tương thích cao >95%, chưa xuất tương tác rõ rệt dịch nhân vỏ viên nang  Đã đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang gồm: tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm (gồm dịch nhân dịch vỏ nang) thành phẩm (viên nang)  Đã bước đầu đánh giá độ ổn định viên nang điều kiện thực sau tháng Đề xuất kiến nghị Tiếp tục đánh giá độ ổn định viên nang mềm chứa hệ SNEDDS rosuvastatin 10 mg thời gian dài Nâng cấp quy mô bào chế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa phương pháp khuôn quay 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Nguyễn Thị Huyền (2019), "Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin", Luận án Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Thanh (2019), "Hồn thiện quy trình bào chế nghiên cứu độ ổn định hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Thúy Nga (2020), "Xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin", Luận án Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Từ Minh Koóng, Kỹ thuật sản xuất dược phẩm: Sách đào tạo dược sĩ đại học Tập (Kỹ thuật sản xuất thuốc phương pháp sinh tổng hợp) 2007, Nhà xuất Y học Tiếng Anh: 10 11 13 14 Palani KARTHICK, Christoper Gv P, et al (2015), "Enhancement of rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal technology and in-vitro, in-vivo evaluations", Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 8(2), pp 8892 Belhadj Zakia, Zhang Suyang, et al (2013), "Formulation development and bioavailability evaluation of a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of atorvastatin calcium", Int J Pharm, 1, pp 1103-13 FDA (2010), "Crestor(rosuvastatin calcium) tablets", pp 3-4 Gold T.B, Buice R G (1998), "Detection of Formaldehyde-Induced Crosslinking in Soft Elastic Gelatin Capsules Using Near-Infrared Spectrophotometry ", Pharam Dev.Teachol, 3(2), pp 209-214 Karthik C (2011), Design and development of particalcitol soft gelatin capsules, RGUHS Patel A, Lodha A, et al (2012), "Formulation, process development and evaluation of artemether and lumefantrine soft gelatin capsule", pp Yang SG, Kim DD, et al (2006), "Stable bioavailability of cyclosporin A, regardless of food intake, from soft gelatin capsules containing a new self-nanoemulsifying formulation", 44(5), pp 233 Azarmi Shirzad, Roa Wilson, et al (2007), "Current perspectives in dissolution testing of conventional and novel dosage forms", International Journal of pharmaceutics, 328(1), pp 12-21 Balakumar Krishnamoorthy, Raghavan Chellan Vijaya, et al (2013), "Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of rosuvastatin calcium: design, 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 formulation, bioavailability and pharmacokinetic evaluation", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 112, pp 337-343 Basalious B Emad , Shawky Nevine, et al (2010), "SNEDDS containing bioenhancers for improvement of dissolution and oral absorption of lacidipine I: development and optimization", International journal of pharmaceutics, 391(1-2), pp 203-211 Brox Werner, Soft gelatin capsules and methods for their production 1988, Google Patents Cherian George, Gennadios Aristippos, et al (1995), "Thermomechanical behavior of wheat gluten films: effect of sucrose, glycerin, and sorbitol", Biological Systems Engineering: Papers and Publications, pp 103 Coppola Mara, Djabourov Madeleine, et al (2008), Phase diagram of gelatin plasticized by water and glycerol, Macromolecular symposia, Wiley Online Library,pp 56-65 FDA-Label "Rosuvastatin", pp Gullapalli Rampurna Prasad (2010), "Soft gelatin capsules (softgels)", Journal of pharmaceutical sciences, 99(10), pp 4107-4148 Gullapalli Rampurna Prasad, Ibuprofen-containing softgels 2001, Google Patents Gupta Payal, Kumar Pramod, et al (2014), "Self-nanoemulsifying drug delivery system: A straregy to improve oral bioavailability", World J Pharm Pharm Sci, 3(5), pp 506-12 Hörter D Dressman, JB (2001), "Influence of physicochemical properties on dissolution of drugs in the gastrointestinal tract", Advanced drug delivery reviews, 46(1-3), pp 75-87 Jimerson Schere F Robert, RP (1986), "Soft Gelatin Capsijle Update", Drug Development and Industrial Pharmacy, 12(8-9), pp 1133-1144 Ling C Wilfred (1978), "Thermal degradation of gelatin as applied to processing of gel mass", Journal of pharmaceutical sciences, 67(2), pp 218-223 Lissy Michael, Scallion Ralph, et al (2010), "Pharmacokinetic comparison of an oral diclofenac potassium liquid-filled soft gelatin capsule with a diclofenac potassium tablet", Expert opinion on pharmacotherapy, 11(5), pp 701-708 Liu Ron (2000), Water-insoluble drug formulation, CRC press, pp Marshall AS, Petrie SEB (1980), "Thermal transitions in gelatin and aqueous gelatin solutions", The Journal of Photographic Science, 28(3), pp 128-134 Moghadasian Mohammed H (1999), "Clinical pharmacology of 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors", Life sciences, 65(13), pp 13291337 Moreton R Christian, Armstrong N Anthony (1998), "The effect of film composition on the diffusion of ethanol through soft gelatin films", International journal of pharmaceutics, 161(1), pp 123-131 O'Neil Maryadele J (2013), The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, RSC Publishing, pp Osés Javier, Fernández-Pan Idoya, et al (2009), "Stability of the mechanical properties of edible films based on whey protein isolate during storage at different relative humidity", Food Hydrocolloids, 23(1), pp 125-131 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Patel MS, Morton FSS, et al (1992), "Factors affecting the chemical stability of carboxylic acid drugs in Enhanced Solubility System (ESS) Softgel Formulations Based on Polyethylene Glycol (PEG)", Drug development and industrial pharmacy, 18(1), pp 1-19 Podczeck Fridrun, Jones Brian E (2004), Pharmaceutical capsules, Pharmaceutical press, pp Rege Bhagwant D, Kao Joseph PY, et al (2002), "Effects of nonionic surfactants on membrane transporters in Caco-2 cell monolayers", European journal of pharmaceutical sciences, 16(4-5), pp 237-246 Reich G (1994), "Action and optimization of plasticizers in soft gelatin capsules", PHARMAZEUTISCHE INDUSTRIE, 56(10), pp 915-920 Rivero S, García MA, et al (2010), "Correlations between structural, barrier, thermal and mechanical properties of plasticized gelatin films", Innovative Food Science & Emerging Technologies, 11(2), pp 369-375 Rowe Raymond C, Sheskey Paul, et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp Scherer Robert P, Capsulating machine 1943, Google Patents Scherer Robert P, Capsule forming apparatus 1942, Google Patents Shukla Jill B, Koli AR, et al (2010), "Self micro emulsifying drug delivery system", Pharm Sci Monit, 1, pp 19-33 Sobral PJ A, Menegalli FC, et al (2001), "Mechanical, water vapor barrier and thermal properties of gelatin based edible films", Food hydrocolloids, 15(4-6), pp 423-432 Stanley JP (1986), "Soft gelatin capsules", The theory and practice of industrial pharmacy, 3, pp 398-412 Thomazine Maira, Carvalho Rosemary A, et al (2005), "Physical properties of gelatin films plasticized by blends of glycerol and sorbitol", Journal of Food Science, 70(3), pp E172-E176 Vanin FM, Sobral PJA, et al (2005), "Effects of plasticizers and their concentrations on thermal and functional properties of gelatin-based films", Food Hydrocolloids, 19(5), pp 899-907 Yakimets Iryna, Wellner Nikolaus, et al (2005), "Mechanical properties with respect to water content of gelatin films in glassy state", Polymer, 46(26), pp 1257712585 Yannas IV, Tobolsky AV (1966), "Transitions in gelatin-nonaqueous diluent systems", J Macromol Chem, 1, pp 723-737 PHỤ LỤC Phụ lục Kết thẩm định phương pháp định lượng phép thử hịa tan: • Độ thích hợp hệ thống Tiến hành chạy sắc ký lặp lại lần dung dịch chuẩn calci rosuvastatin có nồng độ 12µg/ml Kết thể bảng PL1.1 Bảng PL1.1 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống Chuẩn (32,5 mg) STT Thời gian lưu (phút) Diện tích pic (mAU.s) Hệ số kéo đuôi 14,943 422602 0,991 14,940 42275 0,991 14,930 423918 0,986 14,933 423106 0,990 14,933 423822 0,990 14,940 422755 0,991 Trung bình 14,936 423158 0,990 RSD (%) 0,034 0,136 0,002 Yêu cầu ≤ 1% ≤ 2%