SARS-CoV-2 gây bệnh viêm đường hô hấp cấp: Cấu trúc và các thuốc điều trị tiềm năng

COVID-19 là bệnh truyền nhiễm gây ra bởi SARS-CoV-2. Dịch bệnh bắt đầu từ thành phố Vũ Hán của Trung Quốc và lan ra nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Virus gây COVID-19 là một loại betacoronavirus, có bộ gen đã được giải mã và trình tự khá tương đồng với virus gây bệnh SARS và MERS.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Tổng Quan SARS-CoV-2 GÂY BỆNH VIÊM ĐƯỜNG HÔ HẤP CẤP: CẤU TRÚC VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỀM NĂNG Mai Thành Tấn*, Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí* TĨM TẮT COVID-19 bệnh truyền nhiễm gây SARS-CoV-2 Dịch bệnh thành phố Vũ Hán Trung Quốc lan nhiều nước giới, có Việt Nam Virus gây COVID-19 loại betacoronavirus, có gen giải mã trình tự tương đồng với virus gây bệnh SARS MERS Một số thuốc kháng virus sử dụng để điều trị COVID-19 theo kinh nghiệm Trung Quốc, Hoa Kỳ Nhật Bản Một số thuốc thể hiệu chuyển sang thử nghiệm lâm sàng Từ trình tự gen SARS-CoV-2, cấu trúc protein virus xây dựng Các enzym ARN polymerase, protease protein S cho mục tiêu tác động tiềm thuốc Một số nhóm nghiên cứu sử dụng protein để thiết kế sàng lọc chất ức chế SARS-CoV-2 Từ khóa: COVID-19, SARS-CoV-2, thuốc kháng virus, thiết kế thuốc, sàng lọc ảo ABSTRACT SARS-CoV-2 CAUSES COVID-19 ACUTE RESPIRATORY DISEASE: STRUCTURE AND POTENTIAL TREATMENTS Mai Thanh Tan, Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 24 - No - 2020: - 10 COVID-19 is an infectious disease caused by SARS-CoV-2 The epidemic started in Wuhan city of China and has spread to many countries in the world, including Vietnam The virus that causes COVID-19 is a betacoronavirus, whose genome has been sequenced and quite similar to the viruses that cause SARS and MERS Several antiviral drugs have been used for COVID-19 empirical treatment in China, the United States and Japan Some drugs have been shown to be effective and are already moving into clinical trials From the genome sequence of SARS-CoV-2, the homology structures of viral proteins have been developed The enzymes such as RNA polymerase, protease and spike protein-S are potential targets for antiviral drugs Several research groups have been using these proteins to design or screen for SARS-CoV-2 inhibitors Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, antiviral drugs, drug design, virtual screening cho người, khác với SARS-CoV (coronavirus gây TỔNG QUAN VỀ COVID-19 Hội chứng suy hơ hấp cấp tính nặng) MERSVào tháng 12 năm 2019, nhóm bệnh CoV (coronavirus gây Hội chứng hô hấp Trung nhân với triệu chứng viêm phổi không rõ Đông)(1) Một số tác giả gọi tên mầm bệnh nguyên nhân cho có liên quan đến virus Vũ Hán (Wuhan virus) Sau đó, nhà khu chợ hải sản thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ khoa học Trung Quốc gọi chủng Bắc, Trung Quốc Từ tế bào biểu mô đường hô coronavirus (nCoV – novel coronavirus) Tổ hấp bệnh nhân, loại betacoronavirus chức Y tế Thế giới (WHO) đặt tên tạm thời phân lập (Hình 1) Bằng việc phân tích cho virus 2019-nCoV, sau đổi tên bệnh trình tự gen, nhà khoa học xem thành đường hô hấp cấp gây virus thành viên thứ gia đình coronavirus lây nhiễm COVID-19 vào ngày 11/02/2020(2,3) Về mặt phân Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 * B – Khoa học Dược Email: leminhtri@ump.edu.vn Tổng Quan loại Nhóm nghiên cứu Coronavirus (CSG) Ủy ban quốc tế phân loại virus (ICTV) đặt tên cho virus gây COVID-19 SARS-CoV-2(4), nhóm nhà khoa học Trung Quốc đề nghị đổi tên virus thành HCoV-19(3) Trong tổng quan này, sử dụng tên gọi SARSCoV-2 vốn WHO công nhận(5) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Theo báo cáo WHO, đến ngày 26/02/2020, dịch bệnh từ Trung Quốc lan đến 38 quốc gia, có Việt Nam Trên tồn giới có 81.109 người nhiễm COVID-19, có 2.762 ca tử vong(6) Việt Nam có 16 ca nhiễm bệnh chữa khỏi(7) Bệnh nhân mắc COVID-19 có triệu chứng đường hơ hấp gồm sốt, ho khó thở(8) Hình Hình ảnh kính hiển vi điện tử hạt virus SARS-CoV-2 (A) hạt virus SARS-CoV-2 tế bào biểu mô đường hô hấp (B) Nguồn: The New England Journal of Medicine(1) khoảng 79% MERS-CoV khoảng 50%(10) CẤU TRÚC CỦA SARS-COV-2 VÀ Trình tự gen virus giải mã NHỮNG MỤC TIÊU ỨC CHẾ TIỀM NĂNG công bố GenBank (mã MN908947.3)(11) Một Các coronavirus (CoV) thuộc chi Coronavirus, phần ba ARN virus mã hóa cho protein họ Coronaviridae Tất CoV virus sợi cấu trúc gồm gai – spike (S), vỏ – envelop (E), đơn ARN dương, với lớp vỏ đặc trưng màng – membrane (M), nang nucleocapsid (N) gai glycoprotein có hình dạng giống vương số protein khác(9) Phần lại gen miện, có kích thước khoảng 80−160 nm(9) Bộ gen mã hóa protein khơng cấu trúc ARN virus có kích thước khoảng 27−32 kb Các polymerase phụ thuộc ARN (RdRP), 3CoV có tỉ lệ tái tổ hợp cao lỗi xảy chymotrypsin-like protease (3CLpro), papainquá trình phiên mã ARN phụ thuộc ARN like protease, helicase hai polyprotein lớn polymerase (RdRP) Với tỉ lệ đột biến cao, không cấu trúc không tham gia vào điều hóa CoV mầm bệnh cho người động vật phản ứng ký chủ (ORF1a-ORF1b)(9,12) Các mức độ khác CoV không coi tác protein khơng cấu trúc có vai trị quan trọng nhân gây bệnh nguy hiểm cho người vòng đời virus, gai protein S có bùng phát dịch SARS năm 2003 giúp virus xâm nhập vào tế bào ký chủ qua thụ MERS năm 2012(2,9) thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) Mặc dù Betacoronavirus, tương phổi(10,11) Các thành phần cấu trúc đồng gen SARS-CoV-2 so với SARS-CoV coronavirus minh họa Hình 2 B – Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Tổng Quan Hình Cấu trúc CoV Nguồn: Scientific animations(13) cấu trúc tương đồng (homology) protein S Hiện nay, nhà khoa học tập trung cho thấy SARS-CoV-2 có miền cấu trúc gắn với vào số đích tác động để tìm kiếm thuốc thụ thể ACE2 tương tự SARS-CoV, mặc kháng SARS-CoV-2, gồm enzym RdRP dù có khác biệt số acid amin (Hình 3) protease Gai protein S virus thụ thể Bên cạnh đó, chất điều biến miễn dịch ký ACE2 tế bào đường hô hấp người chủ nghiên cứu đưa vào thử đích tác động tiềm Những nghiên (10) nghiệm lâm sàng cứu ban đầu Lu cộng mô hình Hình Mơ hình cấu trúc tương đồng (homology) miền gắn kết thụ thể SARS-CoV-2 (B) so với SARSCoV (A) MERS CoV(C) Nguồn: The Lancet(10) sản xuất vaccin, kháng thể điều trị chẩn đoán Wrapp D cộng sựđã cơng bố tạp chí COVID-19 Hình ảnh protein S SARS-CoV-2 Science cấu trúc gai glycoprotein S SARSso sánh với SARS-CoV minh họa Hình CoV-2 chụp kính hiển vi điện tử cryo cấu dạng trước hòa nhập vào tế bào ký chủ với độ phân giải 3,5 Å(14) Protein S protein trimer xuyên màng có cấu trúc tiền xâm nhập siêu bền, tái xếp mạnh mẽ cấu trúc để sau hịa nhập với màng tế bào ký chủ Protein S mục tiêu quan trọng cho việc B – Khoa học Dược Bằng phương pháp cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR), tác giả xác định lực gắn kết thụ thể ACE2 protein S SARS-CoV-2 với KD =14,7 nM, cao 10−20 lần so với gắn kết ACE2 với protein S SARS-CoV Hình chụp phức hợp S-ACE2 Tổng Quan minh họa Hình 4(14) Kết giải thích khả lây lan mạnh từ người sang Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 người loại virus Hình So sánh cấu trúc protein S SARS-CoV-2 SARS-CoV (A) hình ảnh gắn kết thụ thể ACE2 với protein S SARS-CoV-2 (B) Nguồn: Science(14) trọng nhân lên virus tế bào MỘT SỐ THUỐC TIỀM NĂNG ĐIỀU TRỊ ký chủ Hơn nữa, phân tích cấu trúc COVID-19 túi gắn kết thuốc−enzym cho thấy bảo Hiện nay, chưa có thuốc hay vaccin tồn SARS-CoV-2, SARS-CoV MERSchính thức chấp thuận cho việc điều trị CoV Những kết củng cố cho việc tái COVID-19 coronavirus khác sử dụng thuốc dùng điều trị HIV, Một số lựa chọn dự kiến kiểm soát SARS, MERS cho COVID-19(12) COVID-19 bao gồm vaccin, kháng thể Hiện có 80 thử nghiệm lâm sàng đơn dòng, trị liệu dựa oligonucleotid, chờ thực để đánh giá tác peptid, interferon thuốc phân tử nhỏ(12) dụng điều trị COVID-19 Trung Quốc, bao Một phương pháp hiệu việc phát gồm thuốc kháng virus thuốc cổ truyền minh thuốc kháng SARS-CoV-2 thử tác Trung Hoa(16) Sau số nhóm thuốc động thuốc kháng coronavirus liên tiềm cho việc điều trị COVID-19 quan SARS-CoV MERS-CoV Một số CÁCTHUỐCTÁC ĐỘNGTRÊNVIRUS thuốc ribavirin, interferon, lopinavirritonavir, corticosteroid sử dụng cho Các chất tương tự nucleosid bệnh nhân nhiễm SARS hay MERS tác Các thuốc tương tự nucleosid chấp dụng chúng tranh luận(15) thuận (ribavirin) chất thử Từ kinh nghiệm việc điều trị SARS nghiệm (remdesivir, favipiravir galidesivir) MERS khẩn cấp dịch COVIDcó tiềm cho việc điều trị COVID-19 Cấu 19, việc sử dụng thuốc kháng virus trúc hóa học thuốc trình bày chấp thuận gồm thuốc kháng HIV, Hình Đây dẫn xuất adenin virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C guanin tác động lên enzym RdRP ngăn cản (HCV), virus cúm mùa (influenza) cho tổng hợp ARN phổ rộng virus COVID-19 nhà khoa học cân nhắc ARN, bao gồm CoV gây bệnh người(12) tập trung nghiên cứu Kết phân tích trình Tạp chí Cell Research công bố nghiên tự gen cho thấy tương đồng cao cứu Wang M cộng sự(15)về hiệu ức enzym SARS-CoV-2 so với SARS-CoV chế SARS-CoV-2 in vitro thuốc kháng virus MERS-CoV Các enzym đóng vai trị quan B – Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 FDA chấp thuận gồm ribavirin, penciclovir, nitazoxanid, nafamostat, chloroquin thuốc kháng virus phổ rộng thử nghiệm gồm remdesivir (GS-5734) favipiravir (T-705) tế bào Vero E6 nhiễm SARS-CoV-2 Kết cho thấy remdesivir chất kháng virus tiềm với nồng độ hiệu 50% EC50 = 0,77 M nồng độ độc tế bào 50% CC50 >100 M Trong đó, favipiravir có giá trị EC50 = 61,88 M CC50 >400 M, ribavirin có giá trị EC50 = 109,50 M CC50 >400 M(15) Remdesivir thuốc kháng virus ARN phổ rộng (bao gồm SARS, MERS) phát triển hãng Gilead Sciences thử nghiệm lâm sàng pha III để điều trị nhiễm virus Ebola Remdesivir dẫn xuất adenosin Chất kết hợp với chuỗi ARN sinh dẫn đến kết thúc trình trưởng thành virus(15) Một trường hợp mắc COVID-19 Hoa Kỳ chữa khỏi với remdesivir tiêm tĩnh mạch báo cáo(17) Hiện remdesivir thử nghiệm lâm sàng cho tác dụng điều trị COVID-19 Trung Quốc với số Tổng Quan thuốc khác(16) Hai thử nghiệm lâm sàng pha III bắt đầu vào đầu tháng 2/2020 để đánh giá remdesivir tiêm tĩnh mạch (200 mg vào ngày thứ nhất, 100 mg lần/ngày ngày) bệnh nhân mắc COVID-19 (mã số ClinicalTrials.gov: NCT04252664 NCT04257656) Các thử nghiệm dự kiến hoàn thành vào tháng 4/2020 Favipiravir dẫn xuất pyrazinecarboxamid chấp thuận Nhật Bản cho điều trị cúm thử nghiệm lâm sàng cho SARS-CoV-2(12) Ribavirin, thuốc chấp thuận cho điều trị HCV RSV (virus hợp bào hô hấp), thử nghiệm lâm sàng cho tác dụng kháng SARSCoV-2 với kết hợp pegylated interferon Galidesivir (BCX4430) chất tương đồng adenosin, vốn phát triển cho HCV, cho thấy tác dụng kháng virus ARN bao gồm SARS-CoV, MERS-CoV nghiên cứu tiền lâm sàng(12) Hình Cấu trúc hóa học thuốc kháng virus tương đồng nucleosid SARS thử nghiệm lâm sàng Cùng với Chất ức chế protease lopinavir-ritonavir, thuốc trị HIV theo Các thuốc ức chế protease HIV chế ức chế protease khác darunavir lopinavir ritonavir sớm thử thử nghiệm lâm sàng pha III cho nghiệm lâm sàng bệnh nhân nhiễm tác dụng kháng SARS-CoV-2(12) Cấu trúc COVID-19 Các thuốc giả thiết có thuốc trình bày Hình tác dụng ức chế 3-chymotrypsin-like protease Chất ức chế neuraminidase SARS-CoV, MERS-CoV dường cải thiện kết cục lâm sàng bệnh nhân Oseltamivir đường uống, zanamivir khí B – Khoa học Dược Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 dung peramivir tiêm tĩnh mạch thuốc dùng điều trị cúm Cấu trúc thuốc trình bày Hình Oseltamivir sử dụng rộng rãi cho ca nhiễm nghi nhiễm COVID-19 bệnh viện Trung Quốc Các thuốc kháng neuraminidase tỏ có hiệu việc điều trị MERS theo kinh nghiệm, chưa có chứng xác cho thấy hiệu oseltamivir việc điều trị COVID-19(18) Hình Cấu trúc hóa học số thuốc ức chế protease HIV Hình Cấu trúc hóa học số thuốc ức chế neuraminidase làm tăng pH nội màng vốn cần thiết cho hòa CÁCTHUỐCTÁC ĐỘNGTRÊN KÝ CHỦ nhập virus can thiệp vào trình Pegylated interferon alfa-2a -2b glycosyl hóa thụ thể SARS-CoV Trong chấp thuận cho điều trị HBV HCV, nghiên cứu Wang cộng tế bào dùng để kích thích phản ứng kháng Vero E6 nhiễm SARS-CoV-2, cloroquin có giá trị virus tự nhiên thể bệnh nhân nhiễm EC50 = 1,13 M CC50 >100 M Kết kháng COVID-19 Các thử nghiệm lâm sàng với SARS-CoV-2 in vitro cloroquin sau interferon bắt đầu, ví dụ pegylated remdesivir(15) interferon kết hợp với ribavirin (mã Nitazoxanid, thuốc chấp thuận ClinicalTrials.gov: ChiCTR2000029387) Tuy cho điều trị tiêu chảy, kháng SARS-CoV-2 với nhiên, tác dụng phụ interferon tiêm EC50 = 2,12 M nghiên cứu Wang da, việc đánh giá thuốc cần cộng sự(15) Cơ chế tác động thuốc (12) giám sát kĩ kích thích đáp ứng miễn dịch tự nhiên vật Cloroquin dẫn xuất 4aminoquinolin sử dụng rộng rãi điều trị sốt rét bệnh tự miễn Cloroquin cho ức chế xâm nhập virus cách chủ cách sản xuất interferon   nguyên bào sợi hoạt hóa protein kinase R (PKR)(12) Cấu trúc cloroquin nitazoxanid trình bày Hình B – Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Hình Cấu trúc hóa học số thuốc phân tử nhỏ điều biến miễn dịch ký chủ Tổng Quan cấu trúc chiều 3CLpro Sử dụng phần mềm Catalophore, vị trí tác động (active-site) xác định Dựa hiểu biết gắn kết chất ức chế SARS-CoV 3CLpro, giả xác định vị trí tác động tiềm 3CLpro SARS-CoV-2 Tất liệu nghiên cứu cung cấp miễn phí FigShare (DOI: 10.6084/m9.figshare.1175274) Cấu trúc homology 3CLpro vị trí tác động tiềm minh họa Hình CÁC NGHIÊN CỨU KHÁM PHÁ THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID- 19 Phần lớn kết đề cập nghiên cứu in silico cơng bố sớm chưa bình duyệt Các tác giả không quên nhắc nhở người đọc chất sàng lọc chưa thử nghiệm in vitro, in vivo đầy đủ chưa phải thuốc thức để điều trị COVID-19 Sàng lọc chất ức chế 3-chymotrypsin-like protease SARS-CoV-2 Như trình bày trên, 3CLpro protein khơng cấu trúc có vai trò quan trọng nhân lên virus tế bào ký chủ Protease phân cắt polyprotein thành protein hoàn chỉnh giúp virus trưởng thành lây lan sang tế bào khác Do đó, 3CLpro đích tác động tiềm cho việc khám phá thuốc điều trị SARS-CoV-2 Nhiều nhóm nghiên cứu giới bắt đầu sàng lọc chất ức chế 3CLpro từ đầu năm 2020 Christian Gruber Georg Steinkellner thuộc nhóm nghiên cứu Innophore (là công ty spin-off Đại học Graz acib GmbH) sớm công bố kết nghiên cứu trang chủ công ty Những kết chưa bình duyệt tác giả chuẩn bị công bố(19) Dựa gen SARS-CoV-2 GenBank trình tự 3CLpro SARS-CoV, tác giả tách trình tự protease giả định SARS-CoV-2 Bằng kỹ thuật mơ tả tính tương đồng (homology), tác giả xây dựng B – Khoa học Dược Hình Cấu trúc homology 3CLpro SARSCoV-2 vị trí tác động tiềm năng(19) Các tác giả sàng lọc in silico thu 148 hợp chất có tính chất lý hóa phù hợp với khoang tác động 3CLpro giả định SARSCoV-2 Nhóm tác giả Innophore hợp tác với nhóm nghiên cứu tin sinh học từ công ty dược Bắc Kinh Trung tâm Kiểm soát Bệnh tật (CDC) Trung Quốc CDC báo cho nhóm Innophore chất họ sàng lọc chưa sẵn sàng để làm thuốc Ở Trung Quốc, nhóm phản ứng khẩn cấp với SARSCoV-2 thành lập Một nghiên cứu chung Viện Dược liệu Thượng Hải, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc Đại học Khoa học Công nghệ Thượng Hải cơng bố danh sách thuốc cũ có tiềm kháng SARSCoV-2(20) Lopinavir vừa thuốc đứng thứ danh sách này, vừa chất tiềm mà nhóm Innophore sàng lọc Các tác giả định tập trung nghiên cứu gắn kết thuốc chấp thuận từ DrugBank Hình 10 minh họa cấu dạng lopinavir gắn kết với protease SARS-CoV-2 Hiện nhóm nghiên cứu Innophore tiếp tục công việc sàng lọc Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Hình 10 Ba cấu dạng gắn kết lopinavir 3CLpro SARS-CoV-2(19) luận có gắn kết mạnh với SARS-CoV-2 Trong đó, Zhijian Xu cộng protease (năng lượng tự liên kết Trung tâm Khám phá Thiết kế thuốc FEB = −9,42 ± 0,04 kcal/mol) Công bố Thượng Hải công bố sớm kết sàng lọc in (21) chờ bình duyệt Nelfinavir (biệt dược silico bioRxiv Nhận thấy trình VIRACEPT®) vốn thuốc ức chế HIV-1 protease tự protease SARS-CoV-2 giống SARS-CoV Roche chấp thuận sử dụng lâm đến 96%, tác giả xây dựng mơ hình cấu sàng từ năm 1997 (Hình 11) trúc tương đồng cho 3CLpro virus từ protein mẫu 3CLpro SARS-CoV (mã PDB: 2GTB) Khoang gắn kết xác định dựa hiểu biết gắn kết chất ức chế lên 3CLpro SARS-CoV Sử dụng phương pháp docking phân tử tính tốn giá trị tương đồng chiều (3D similarity), tác giả thu thuốc tiềm gồm nelfinavir, pitavastatin, perampanel, praziquantel, zopiclon, eszopiclon Mô động lực học phân tử tính tốn lượng tự liên kết, nelfinavir kết Cũng đích tác động 3CLpro, nhà khoa học Insilico Medicine Hong Kong Ltd thiết kế chất ức chế enzym phương pháp học sâu (deep learning)(22) Trong đó, nhóm nghiên cứu khác cơng bố hợp chất tự nhiên có tiềm ức chế in silico 3CLpro phương pháp docking mô động lực học phân tử(23) Hình 11 Mơ hình gắn kết nelfinavir 3CLpro SARS-CoV-2(21) người(24) Gai protein S SARS-CoV-2 có Khám phá chất ức chế gắn kết vùng lặp lại acid amin (heptad repeat – protein S SARS-CoV-2 thụ thể HR) gồm HR1 HR2 tương tác với ACE2 người để tạo thành dạng dạng bó xoắn, từ giúp Xia S cộng nhận thấy SARS-CoV-2 virus màng tế bào ký chủ trở nên gần để giống SARS-CoV, có khả sử dụng xâm nhập Nhóm nghiên cứu thiết kế ACE2 thụ thể để xâm nhập vào tế bào B – Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 peptid dẫn xuất HR1 (được gọi 2019nCoV-HR1P) HR2 (được gọi 2019-nCoVHR2P) Trong đó, peptid 2019-nCoV-HR2P ức chế xâm nhập SARS-CoV-2 vào tế bào đích cách gắn lên mục tiêu tác động vùng HR1 protein S với IC50 = 0,18 M Các tác giả thử tác dụng peptid ức chế nhập bào biết trước pan-coronavirus với tên gọi EK1 thu IC50 = 0,19 M Những peptid có tiềm làm thuốc xịt mũi phun khí dung để phịng ngừa điều trị COVID-19 Ở người, ACE2 thụ thể để SARSCoV-2 bám lên tế bào biểu mô đường hô hấp Cui Q cộng sự(25)đã sàng lọc tác nhân làm giảm biểu ACE2 từ hai sở liệu Connectivity Map (CMap) JeaMoon Map (JMap) Đây sở liệu hợp chất ảnh hưởng lên biểu gen Các tác giả sàng lọc hợp chất có tiềm giảm biểu ACE2 từ thư viện CMap, gồm: fulvestrant, acid pirinixic, AG-013608, azathioprin, staurosporin; số hợp chất phân tử nhỏ, tác nhân sinh học hợp chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa từ thư viện JMap Azathioprin, thuốc chống thải ghép thấp khớp, thuốc triển vọng hợp chất sàng lọc Tổng Quan thuốc chấp thuận làm sở liệu để sàng lọc chất ức chế virus Các chất tiềm khám phá, gợi ý lựa chọn ban đầu cho việc điều trị COVID-19 Tuy nhiên, chất cần phải thực thử nghiệm lâm sàng để chứng minh tính hiệu an tồn thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN COVID-19 dịch bệnh nguy hiểm gây SARS-CoV-2, xuất phát từ Trung Quốc lan nhiều nước giới Hiện chưa có loại vaccin, thuốc sinh học hay thuốc phân tử nhỏ thức chấp thuận cho việc điều trị COVID-19 Những nghiên cứu cấu trúc virus thuốc tiềm để điều trị bệnh virus gây công bố từ sớm Các enzym ARN polymerase, protease gai protein S virus thụ thể ACE2 người xem đích tác động tiềm để điều trị bệnh nhiễm Nhiều nhóm nghiên cứu chọn protein làm mục tiêu tác động sử dụng thư viện B – Khoa học Dược 10 11 12 13 14 Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, et al (2020) A novel coronavirus from patients with pneumonia in China N Engl J Med, 382(8):727-733 Guarner J (2020) Three emerging coronaviruses in two decades American Journal of Clinical Pathology, DOI: 10.1093/ajcp/aqaa029 Jiang S, Shi Z, Shu Y, Song J, et al (2020) A distinct name is needed for the new coronavirus Lancet, DOI: 10.1016/s01406736(20)30419-0 Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, de Groot RJ, et al (2020) Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses – a statement of the coronavirus study group BIORΧIV, DOI: 10.1101/2020.02.07.937862 World Health Organization (2020) Naming the coronavirus disease (COVID-2019) and the virus that causes it URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it (access on 25/02/2020) World Health Organization (2020) Coronavirus disease (COVID-2019) Situation Reports-37 URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus2019/situation-reports (access on 20/02/2020) Bộ Y tế (2020) Trang tin Dịch bệnh viêm đường hô hấp cấp COVID-19 URL: https://ncov.moh.gov.vn/ (access on 20/02/2020) Carlos WG, Cruz CSD, Cao B, Pasnick S, Jamil S (2020) Novel Wuhan (2019-nCoV) coronavirus American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 201(4):7-8 Sahin AR, Erdogan A, Agaoglu PM, Dineri Y, Cakirci AY, Senel ME, Okyay RA, Tasdogan AM (2020) 2019 Novel coronavirus (COVID-19) outbreak: a review of the current literature EJMO, 4(1):1-7 Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, et al (2020) Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding Lancet, 395(10224):565-574 Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, et al (2020) A new coronavirus associated with human respiratory disease in China Nature, DOI: 10.1038/s41586-020-2008-3 Li G, Clercq ED (2020) Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) Nature Drug Discovery, DOI: 10.1038/d41573-020-00016-0 Scientific animations (2020) Coronavirus (2019-nCoV) Structure URL: https://www.scientificanimations.com/coronavirus-explainedthrough-3d-medical-animation/ (access on 19/02/2020) Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, et al (2020) Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion Tổng Quan 15 16 17 18 19 20 21 10 conformation Science:eabb2507, DOI: 2510.1126/science.abb2507 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, et al (2020) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro Cell Res, DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0 Maxmen A (2020) More than 80 clinical trials launch to test coronavirus treatments Nature, 578(7795):347-348 Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, et al (2020) First case of 2019 novel coronavirus in the United States New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191 Lu H (2020) Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV) BioScience Trends, DOI: 10.5582/bst.2020.01020 Gruber CC, Steinkellner G (2020) Coronavirus COVID-19 (formerly known as Wuhan coronavirus 2019-nCoV) - what we can find out on a structural bioinformatics level URL: https://innophore.com/2019-ncov/ (access on 20/02/2020) Viện Dược liệu Thượng Hải, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc, URL: https://mp.weixin.qq.com/s/SyTjhfInWpLGhBpf2cCT8Q (access on 20/02/2020) Xu Z, Peng C, Shi Y, Zhu Z, Mu K, Wang X, Zhu W (2020) Nelfinavir was predicted to be a potential inhibitor of 2019- Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 22 23 24 25 nCov main protease by an integrative approach combining homology modelling, molecular docking and binding free energy calculation bioRχiv - The preprint server for biology, DOI: 10.1101/2020.01.27.921627 Zhavoronkov A, Aladinskiy V, Zhebrak A, Zagribelnyy B, et al (2020) Potential 2019-nCoV 3C-like protease inhibitors designed using generative deep learning approaches URL: https://insilico.com/ncov-sprint/ (access on 20/02/2020) Qamar MTU, Alqahtani SM, Alamri MA, Chen LL (2020) Structural Basis of SARS-CoV-2 3CLpro and Anti-COVID-19 Drug Discovery from Medicinal Plants Preprints, DOI: 10.20944/preprints202002.0193.v1 Xia S, Zhu Y, Liu M, Lan Q, et al (2020) Fusion mechanism of 2019-nCoV and fusion inhibitors targeting HR1 domain in spike protein Cell Mol Immunol, DOI: 10.1038/s41423-020-0374-2 Cui Q, Huang C, Ji X, Zhang W, Zhang F, Wang L (2020) Possible inhibitors of ACE2, the receptor of 2019-nCoV Preprints, DOI: 10.20944/preprints202002.0047.v1 Ngày nhận báo: 27/02/2020 Ngày báo đăng: 20/3/2020 B – Khoa học Dược ... nghiên cứu cấu trúc virus thuốc tiềm để điều trị bệnh virus gây công bố từ sớm Các enzym ARN polymerase, protease gai protein S virus thụ thể ACE2 người xem đích tác động tiềm để điều trị bệnh nhiễm... COVIDcó tiềm cho việc điều trị COVID-19 Cấu 19, việc sử dụng thuốc kháng virus trúc hóa học thuốc trình bày chấp thuận gồm thuốc kháng HIV, Hình Đây dẫn xuất adenin virus viêm gan B (HBV), virus viêm. .. đột biến cao, không cấu trúc không tham gia vào điều hóa CoV mầm bệnh cho người động vật phản ứng ký chủ (ORF1a-ORF1b)(9,12) Các mức độ khác CoV không coi tác protein khơng cấu trúc có vai trò