Hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận

Mỗi tình trạng bệnh lý đều có những thay đổi, bất thường về sinh lý do đó dẫn đến những thay đổi về dược động học của thuốc. Một số trường hợp bệnh lý có ảnh hưởng lớn đến dược động học và liều dùng của thuốc điều trị. Bệnh lý về gan, thận ảnh hưởng rõ nhất đến chuyển hóa và thải trừ của đa số các thuốc. Quá trình lọc máu ở bệnh nhân suy thận có chạy thận nhân tạo sẽ ảnh hưởng đến quá trình thải trừ của một số thuốc. Bệnh lý suy tim cung lượng tim thấp sẽ làm giảm lượng máu tới các cơ quan chuyển hóa, thải trừ, do đó sẽ ảnh hưởng đến hai quá trình này của thuốc. Tình trạng béo phì làm ra tăng tỉ lệ lipid trong cơ thể và dẫn đến sự thay đổi cách thức phân bố thuốc và giá trị của chỉ số Vd.

HIỆU CHỈNH LIỀU TRONG ĐIỀU TRỊ MỤC TIÊU HỌC TẬP: Nhớ trình dược động học; Giải thích thay đổi thơng số dược động học bệnh nhân suy giảm chức gan, thận Nắm nguyên tắc hiệu chỉnh liều thuốc điều trị bệnh nhân suy giảm chức gan, thận Mỗi tình trạng bệnh lý có thay đổi, bất thường sinh lý dẫn đến thay đổi dược động học thuốc Một số trường hợp bệnh lý có ảnh hưởng lớn đến dược động học liều dùng thuốc điều trị Bệnh lý gan, thận ảnh hưởng rõ đến chuyển hóa thải trừ đa số thuốc Quá trình lọc máu bệnh nhân suy thận có chạy thận nhân tạo ảnh hưởng đến trình thải trừ số thuốc Bệnh lý suy tim cung lượng tim thấp làm giảm lượng máu tới quan chuyển hóa, thải trừ, ảnh hưởng đến hai trình thuốc Tình trạng béo phì làm tăng tỉ lệ lipid thể dẫn đến thay đổi cách thức phân bố thuốc giá trị số Vd I SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN Những bệnh lý thận suy thận cấp, suy thận mạn, hội chứng thận hư, viêm cầu thận cấp… dẫn đến suy giảm chức thận Khi chức thận suy giảm ảnh hưởng đến trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc; ảnh hưởng đến trình thải trừ lớn thận quan đảm nhận chức thải trừ thuốc thể 1.1 Thay đổi dược động học bệnh nhân suy giảm chức thận 1.1.1 Hấp thu thuốc Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ thể bị phù dẫn đến thay đổi tỉ lệ hấp thu thuốc sử dụng theo đường tiêm bắp tiêm da Với thuốc dùng theo đường uống, tình trạng suy thận làm tăng sinh khả dụng thuốc có hệ số chiết xuất lớn gan, chịu khử hoạt mạnh vịng tuần hồn đầu, Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page điển hình nhóm thuốc chẹn β giao cảm (propranolol…) Cơ chế thay đổi chưa làm rõ bão hịa khả chuyển hóa thuốc gan, nồng độ thuốc máu tăng cao ứ trệ tuần hồn, ngun nhân khơng phải tăng hấp thu thuốc Tóm lại, suy thận dẫn đến thay đổi sinh khả dụng số thuốc nhiên thay đổi không rõ ràng có ý nghĩa lâm sàng 1.1.2 Phân bố Khi chức thận suy giảm làm thay đổi thể tích phân bố thuốc, cụ thể sau: - Tăng thể tích phân bố: chức thận suy giảm tăng xuất albumin, dẫn đến giảm lượng albumin huyết tương làm giảm tỉ lệ thuốc gắn kết với protein Ngoài cịn có ngun nhân làm giảm tỉ lệ gắn thuốc với albumin chức thận suy giảm dẫn đến giảm thải trừ chất nội sinh ngoại sinh máu, chất nội sinh ngoại sinh cạnh tranh vị trí gắn albumin đẩy phân tử thuốc giải phóng dạng tự Tăng tỉ lệ thuốc dạng tự làm cho thuốc dễ qua màng sinh học vào tổ chức, dẫn đến tăng thể tích phân bố tăng tác dụng thuốc Tuy nhiên, giảm gắn thuốc với abumin ảnh hưởng đến thuốc có chất acid, gắn kết với thuốc có chất base với alpha - acid glycoprotein khơng thay đổi chức thận giảm - Giảm thể tích phân bố: suy giảm chức thận dẫn đến giảm thải trừ số chất có khả gắn cạnh tranh với protein mơ đích dẫn đến đẩy thuốc khỏi vị trí tác dụng, giảm thể tích phân bố giảm tác dụng thuốc Ví dụ: sử dụng digoxin bệnh nhân suy thận nặng phải bị giảm thể tích phân bố có tranh chấp vị trí gắn digoxin với chất nội sinh ngoại sinh mơ đích Vd digoxin giảm từ 30% - 50% bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối Khi thể tích phân bố, tỉ lệ thuốc liên kết protein thuốc thay đổi ảnh hưởng đến nồng độ thuốc máu, nồng độ thuốc mơ đích, ảnh hưởng đến hiệu điều trị thuốc Trong phần lớn trường hợp thay đổi gắn kết với protein thuốc tác động đến tình trạng lâm sàng khơng cần điều chỉnh liều, với thuốc có khoảng điều trị hẹp có tỉ lệ liên kết protein cao (trên 80%) thay đổi thể tích phân bố, tỉ lệ thuốc liên kết protein huyết tương ảnh hưởng nhiều đến hiệu điều trị thuốc cần phải hiệu chỉnh liều dùng Ví dụ điều trị động kinh phenytoin, thuốc có tỉ lệ gắn kết với albumin cao (90%) Thang điều trị phenytoin thông thường từ 10 - 20 mg/lít (40 - 80 micromol/lít) bao gồm lượng thuốc tự dạng gắn kết protein Ở người suy thận chất nội sinh tranh chấp vị trí gắn albumin nên tỉ lệ thuốc có gắn kết giảm, Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page phần tự phenytoin tăng lên gấp đơi (từ 10% người bình thường lên 20% bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối) Do người suy thận nặng thang điều trị phenytoin giảm 1/2 tức cịn từ - 10 mg/lít (20 - 40 micromol/lít) Trên bệnh nhân suy giảm chức thận việc tính tốn thể tích phân bố thuốc trở nên phức tạp hơn, có khái niệm thể tích phân bố thường áp dụng bệnh nhân suy giảm chức thận: thể tích ngăn trung tâm (V c – volume of central compartment), thể tích phase cuối (volume of the terminal phase - V β Varea), thể tích phân bố trạng thái cân (volume of distribution at steady state – V ss) Vc hầu hết thuốc tỉ lệ thuận với thể tích dịch ngoại bào nên thay đổi nhanh bệnh nhân suy thận, ví dụ suy thận cấp thiểu niệu gây tăng thể tích dịch ngoại bào tăng Vc hầu hết thuốc Vβ Varea biểu thị cho số tương ứng nồng độ thuốc máu phase thải trừ lượng thuốc lại thể V β bị ảnh hưởng đặc tính phân bố thuốc số tốc độ thải trừ V ss không phụ thuộc vào q trình thải trừ thuốc, Vss thơng số thích hợp so sánh thể tích phân bố thuốc bệnh nhân suy giảm chức thận với bệnh nhân có chức thận bình thường Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 1.1.3 Chuyển hóa thuốc Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page Thận quan có tham gia vào q trình chuyển hóa thuốc Do chức thận suy giảm dẫn đến giảm chuyển hóa thuốc thận hay giảm giá trị Cl R (độ thải thận) thuốc chuyển hóa qua thận đặc biệt qua hệ thống enzym cytocrom P450 Ngoài suy thận dẫn đến tăng chuyển hóa thuốc theo đường liên hợp với acid glucuronic Nguyên nhân chức thận suy giảm giảm thải trừ qua thận, tăng thải trừ qua mật với thuốc xuất nhiều dạng liên hợp với acid glucuronic (như oxazepam, diflunisal…) Khi thuốc xuất vào mật đổ xuống ruột, sau phần thải ngồi theo phân, phần enzym glucuronidase ruột thủy phân, giải phóng thuốc dạng tự tái hấp thu trở lại hệ tuần hoàn Suy giảm chức thận ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc gan ruột Cơ chế chưa làm sáng tỏ nguyên nhân giảm hoạt tính hệ cytocrom P450 đặc biệt CYP3A, dẫn đến giảm chuyển hóa thuốc 1.1.4 Thải trừ thuốc Thận quan thải trừ chủ yếu thuốc Hầu hết thuốc tan nước thải trừ qua thận Các chất chuyển hóa thuốc thơng qua q trình oxy hóa liên hợp trở nên thân nước phần lớn thải trừ qua thận Do chức thận suy giảm dẫn đến giảm tốc độ mức độ thải trừ thuốc qua thận Hậu gây tăng kéo dài nồng độ thuốc máu, dẫn đến liều hay ngộ độc điều trị thuốc có cửa sổ điều trị hẹp thải trừ chủ yếu qua thận dạng cịn hoạt tính Các thuốc xuất qua thận 50% dạng cịn hoạt tính t 1/2 tăng mạnh sức lọc cầu thận giảm 30ml/ph Trái lại, thuốc bị chuyển hóa gần 100% gan lại có t1/2 khơng đổi chức thận suy giảm 1.2 Hiệu chỉnh liều suy giảm chức thận Tình trạng suy giảm chức thận dẫn đến thay đổi dược động học thuốc, đặc biệt tích lũy thuốc Với thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dạng hoạt Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page tính tích lũy chất chuyển hóa dẫn đến tăng nồng độ thuốc máu, với chất chuyển hóa dạng hoạt tính tích lũy chất chuyển hóa dẫn đến tăng nồng độ thuốc máu gây tượng tải chuyển hóa thuốc gan Do với bệnh nhân suy thận buộc phải điều trị thuốc xuất chủ yếu qua thận việc hiệu chỉnh liều cần thiết lúc liều dùng cần tính tốn theo cá thể bệnh nhân để đảm bảo tính an toàn hiệu lực thuốc Nguyên tắc hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy giảm chức thận vào yếu tố sau : - Tỉ lệ thuốc cịn hoạt tính thải trừ qua thận - Phạm vi điều trị thuốc, tức xem xét mối tương quan hiệu quả, độc tính với nồng độ thuốc máu Phương pháp thường sử dụng để điều chỉnh liều là:  giảm liều điều trị so với liều thông thường  kéo dài khoảng thời gian lần đưa thuốc  vừa giảm liều vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc Các bước tiến hành để hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận: Bước : Đánh giá chức thận • Cách : Đánh giá chức thận qua trị số Clcr Để đánh giá chức thận ứng dụng tính tốn liều dùng thuốc, FDA khuyến cáo sử dụng phương pháp tính độ thải creatinin- Clearance-creatinin (Clcr) Creatinin sản phẩm chuyển hóa phosphocreatin – chất dự trữ lượng quan trọng có Sự tạo thành creatinin tương đối định, phụ thuộc chủ yếu vào khối lượng thể Creatinin thải trừ chủ yếu cách lọc qua cầu thận, phần tiết tái hấp thu ống thận ít, coi khơng đáng kể Do độ thải creatinin thận phản ánh chức lọc cầu thận * Phương pháp thu thập nước tiểu 24h : độ thải creatinin tính theo cơng thức: Trong : Clcr độ thải creatinin, tính theo ml/phút Ucr nồng độ creatinin nước tiểu, tính theo mg/dL V thể tích nước tiểu thu thập được, tính theo ml Scr nồng độ creatinin huyết thời điểm t’ = ½ t, tính theo mg/dL Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page t khoảng thời gian thu thập nước tiểu, tính theo phút Thơng thường người ta phải lấy nước tiểu khoảng 24h để xác định Clcr Mặc dù hệ số thải creatinin cách đánh giá chức cầu thận tốt nồng độ creatinin máu nhược điểm phương pháp tính Cl cr khó thực lâm sàng yêu cầu khoảng thời gian lấy mẫu dài dễ dẫn đến mẫu, thời gian thu thập không xác, thời điểm lấy mẫu máu định lượng khơng đúng, từ dẫn đến sai số việc tính tốn Cl cr Trên lâm sàng, người ta áp dụng phương pháp tính Clcr theo cơng thức Cockroft and Gault * Phương pháp Cockroft and Gault : tính Clcr theo cơng thức : Áp dụng với bệnh nhân nữ : Áp dụng với bệnh nhân nam: Trong : Scr nồng độ creatinin huyết (mg/dL) Trong số trường hợp gây suy nhược bệnh nhân ung thư, tổn thương cột sống, HIV, suy nhược suy dinh dưỡng dẫn đến giảm khả sản xuất creatinin, giảm lượng creatinin máu dẫn đến tăng Cl cr tăng thải trừ thận Trong trường hợp nồng độ creatinin huyết thấp 0,1mg/dL sử dụng giá trị nồng độ creatinin huyết giả định 1mg/dL công thức Cockroft and Gault để ước tính Clcr Tuy nhiên cơng thức Cockroft and Gault áp dụng cho bệnh nhân 18 tuổi khối lượng thể nằm khoảng chênh lệch 30% so với IBW IBW tính theo công thức : * Phương pháp Salazar and Corcoran : áp dụng bệnh nhân có cân nặng nằm ngồi khoảng 30% IBW Trong : Ht chiều cao (m) Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page Wt cân nặng (kg) Scr nồng độ creatinin huyết (mg/dL) Age tuổi bệnh nhân (năm) * Phương pháp Jelliffe and Jelliffe : nồng độ creatinin máu khơng ổn định cơng thức Cockroft and Gault khơng cịn xác người ta phải dùng cơng thức Jelliffe and Jelliffe để tính tốn : Trong : Ess hệ số thải trừ creatinin IBW khối lượng thể lý tưởng (kg) Scrave nồng độ creatinin huyết trung bình (mg/dL) Scr1, Scr2 nồng độ creatinin huyết thời điểm t1, t2 Δt khoảng thời gian lần định lượng creatinin máu (phút) Ví dụ: bệnh nhân nữ 51 tuổi, 54 kg, cao 1,63m cần đánh giá chức thận để hiệu chỉnh liều thuốc sử dụng Biết nồng độ creatinin đo lúc 8h sáng ngày thứ 1.3 mg/dL, 8h sáng ngày thứ 2.1 mg/dL Áp dụng phương pháp tính Clcr Jelliffe and Jelliffe ta có : Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page Bảng phân loại mức độ suy thận theo creatinin huyết Cl cr Độ suy thận Nồng độ creatinin huyết Clcr (ml/phút) (mol/L) Nhẹ 150-300 20-50 Vừa 300-700 20-10 Nặng > 700 < 10 • Cách : đánh giá chức thận qua trị số GFR : Với bệnh nhân có mức cân nặng chiều cao bình thường đánh giá chức thận qua tốc độ lọc cầu thận GFR (Glomerular Fltration Rate) theo công thức MDRD (Modifiaction Diet of Renal Diseases): Trong : Pcr nồng độ creatinin huyết tương, tính theo mg/dL Bảng phân loại mức độ suy thận theo GFR Mức độ suy thận GFR (ml/phút/1,73m2) I ≥ 90 II 60-89 IIIa 45-59 IIIb 30-44 IV 15-29 V < 15 Ví dụ : bệnh nhân nam 75 tuổi bị u tủy theo dõi thay đổi chức thận, 1400mL nước tiểu thu thập 24h nồng độ creatinin nước tiểu 24h 50mg/dL ; nồng độ creatinin máu 2,1mg/dL Khi ước tính tốc độ lọc cầu thận theo MDRD Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 10 Bước 2: Đánh giá mức độ giảm xuất thuốc người suy thận so với người bình thường - Tính hệ số Q - hệ số hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận Cách : Sử dụng trị số độ thải toàn phần Hệ số hiệu chỉnh liều tính theo cơng thức : Q = Clf /Cln Trong đó: Clf Cln độ thải toàn phần thuốc bệnh nhân suy thận bệnh nhân có chức thận bình thường Đây phương pháp tính hệ số Q xác nhiên cơng thức có hạn chế việc tính tốn Cl Bảng : cho thấy mối tương quan Cl cr với số tốc độ thải trừ độ thải toàn phần số thuốc Cách : Sử dụng trị số độ thải creatinin * Đánh giá mức độ suy thận qua hệ số KF: Clcr-st KF = Clcr-bt Ở đây: Clcr-st clearance creatinin bệnh nhân suy thận Clcr-bt clearance creatinin người có chức thận bình thường Trị số Clcr-bt biết 120 mL/min (tương đương với 2mL/ phút) * Tính hệ số Q : Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 11 Q = – [fe * (1 - KF)] Ở đây: - Q hệ số hiệu chỉnh cho bệnh nhân có suy giảm chức thận - fe tỷ lệ thuốc xuất qua thận dạng cịn hoạt tính (được biết từ đặc tính dược động học thuốc người có chức thận bình thường) - KF tỷ lệ suy giảm chức thận Theo công thức hiệu chỉnh lại liều phần thuốc thải trừ dạng cịn hoạt tính qua thận Phần thuốc xuất qua gan khơng tính khơng có thơng số cho biết chức xuất thuốc qua gan giảm trường hợp chức gan bị suy giảm Đấy lý chức gan bị suy giảm, người ta khuyên nên chọn thuốc khơng bị chuyển hóa qua gan mà xuất chủ yếu qua thận dạng hoạt tính Bước 3: Cách hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận sau có hệ số Q Có cách hiệu chỉnh: 1/ Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc giảm liều: Df = Dn * Q Trong : Df liều dùng cho bệnh nhân suy thận Dn liều dùng cho bệnh nhân có chức thận bình thường 2/ Giữ nguyên liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc: τf = τn/Q Trong đó: -τf khoảng cách đưa thuốc bệnh nhân suy thận - τn khoảng cách đưa thuốc bệnh nhân có chức thận bình thường 3/ Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc: Phương pháp giảm liều giúp nồng độ thuốc máu tăng không nhiều, tránh ngộ độc thuốc liều lại có nguy khơng đạt liều điều trị Với số loại thuốc cần hiệu điều trị dùng chế độ liều tải với liều thơng thường sau giảm liều trì Phương pháp nới rộng khoảng cách đưa thuốc giúp trì nồng độ thuốc khoảng điều trị tốt hơn, tiết kiệm thời gian chi phí y tế (do số lần dùng thuốc giảm Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 12 xuống) lại có nguy kéo dài khoảng thời gian nồng độ thuốc máu ngưỡng điều trị, làm tăng khả kháng thuốc (đặc biệt với kháng sinh) nguy tái phát bệnh Do hệ số hiệu chỉnh liều lớn phương pháp vừa giảm liều vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc hợp lý Để thực ta cần xác định khoảng cách đưa thuốc thực tế (τp), sau xác định liều dùng theo giá trị khoảng liều dựa vào công thức sau: Df = [Dn * Q * τp]/τn Trong : Df, τp, Dn, τn liều dùng khoảng liều bệnh nhân suy thận bệnh nhân có chức thận bình thường Ví dụ: điều trị dự phịng nhiễm virus với ganciclovir Biết Cpeak Ctrough ganciclovir với chế độ liều 5mg/kg/12h người bình thường 2,6 mg/L 5,2 mg/L Cl = 1,25*Clcr + 8,57 Tính chế độ liều bệnh nhân suy thận với Clcr 10mL/ phút Bước 1: tính Q Ban đầu ta tính Cln = 1,25*120 + 8,57 = 158,6 mL/phút Sau tính Clf = 1,25*10 + 8,57 = 21,1 mL/phút Từ ta tính hệ số Q = Clf/Cln = 21,1/158,6 = 0,133 Bước 2: chỉnh liều Phương pháp 1: giảm liều giữ nguyên khoảng cách liều ta tính liều sau : Df = Dn * Q = 5*0,133 = 0,67 mg/kg Với chế độ liều Cpeak Ctrough thuốc giảm nhiều so với bình thường (đường biểu thị A) Phương pháp 2: giữ nguyên liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc, khoảng liều : τf = τn/Q = 12/0,133 = 90h Với chế độ liều thu giá trị Cpeak Ctrough gần tương đương bệnh nhân có chức thận bình thường với khoảng liều 90h không hợp lý lâm sàng, dễ dẫn đến quên thuốc đặc biệt khoảng thời gian nồng độ thuốc thấp Cpeak dài dẫn đến khả kháng thuốc cao (đường biểu thị B) Từ cần xây dựng chế độ liều khác Phương pháp : vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc Ban đầu xác định khoảng liều thực tế lâm sàng thực được, trường hợp lấy τp 48h Sau xác định liều cần dùng là: Df = [Dn * Q * τp]/τn = * 0,133 * 48/12 = 2,66 mg/kg Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 13 Việc xác định lựa chọn phương pháp chỉnh liều phụ thuộc đặc điểm thuốc tình trạng bệnh nhân Và phương pháp chỉnh liều tỉ lệ thuốc liên kết với protein thể tích phân bố thuốc thay đổi khơng đáng kể so với người bình thường Trong trường hợp Vd thay đổi nhiều cần phải tính Cl f tính liều theo cơng thức : D (mg/h) = Css * Clf Với liều thuốc đưa 48h, khoảng liều kéo dài Tuy nhiên cơng thức có hạn chế địi hỏi phải đo nồng độ thuốc huyết tương trạng thái cân (Css) Điều lúc làm khơng phải thuốc định lượng bệnh viện, lại phải định lượng mức nồng độ nhỏ (trạng thái cân bằng) Ngay bệnh viện nước phát triển, khoa Dược thường có phận định lượng thuốc định lượng số thuốc có phạm vi điều trị hẹp chi phí tốn kém; cách hiệu chỉnh liều theo hệ số Q theo bảng cho sẵn nhà sản xuất cung cấp tờ thông tin thuốc cách làm thơng dụng Ví dụ : giảm liều giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc Ví dụ : giữ nguyên liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc Ví dụ : giảm liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc: ceftazidim: liều khởi đầu g, sau liều thay đổi tuỳ thuộc vào độ thải creatinin trình bày bảng 2.6 sau đây: Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 14 Bảng 1: Hiệu chỉnh liều Ceftazidim Clearance - creatinin Liều Khoảng cách đưa thuốc 50 - 31 1g cách 12h lần 30 - 16 1g cách 24h lần 15 - 500 mg cách 24h lần 60 15mg/kg/48h 30mg/kg/36h Vô niệu 15mg/kg/48h 30mg/kg/36h Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 15 Liều tối đa 750 - 1500mg × lần /ngày 750 - 1500mg × lần /36h Phải thẩm tích (dialyse) 250mg/36h 250mg/48h + 250mg 125mg vào cuối vào cuối đợt thẩm tích thẩm tích + 750 - 1500mg/24h + liều đợt vào cuối đợt thẩm tích (Trích từ Le Dictionnaire Vidal - 2000, trang 360) Thực theo ví dụ bảng gợi ý bước đầu Sau tuỳ tiến triển bệnh trạng thái người bệnh người thầy thuốc thay đổi theo kinh nghiệm điều trị II BỆNH LÝ GAN Bệnh lý gan thường bao gồm dạng : viêm gan xơ gan Bệnh nhân viên gan cấp tính thường có tổn thương nhỏ đến tế bào gan nên thường chỉnh liều thuốc Bệnh nhân viêm gan mạn tính có tổn thương tế bào gan khơng thể hồi phục cần phải hiệu chỉnh liều thuốc số trường hợp Viêm gan mạn tính kéo dài có khả dẫn đến xơ gan Trong xơ gan dẫn đến số lượng lớn tế bào gan làm suy giảm chức gan cần phải hiệu chỉnh liều thuốc bệnh nhân xơ gan nặng 3.1 Biến đổi dược động học bệnh nhân suy gan 3.1.1 Hấp thu thuốc Tình trạng xơ gan dẫn đến thay đổi hormon đường tiêu hóa, dẫn đến giảm thời gian tháo rỗng dày Do làm chậm tốc độ hấp thu không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu thuốc qua đường uống Ngoài bệnh lý gan dẫn đến thay đổi hình thái chức gan : xuất tuần hoàn bàng hệ xơ gan, giảm sút dòng máu qua gan, giảm hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc gan dẫn đến giảm tỉ lệ thuốc bị phá hủy qua vịng tuần hồn đầu dẫn đến tăng sinh khả dụng thuốc có hệ số chiết xuất gan lớn chịu khử hoạt mạnh qua vịng tuần hồn đầu, ví dụ : propranolol, morphin…làm tăng nguy liều thuốc sử dụng Tăng sinh khả dụng thuốc chiết xuất nhiều qua gan xơ gan 3.1.2 Phân bố thuốc Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 16 Gan quan chủ yếu thể chịu trách nhiệm tổng hợp albumin α1 acid glycoprotein, hai protein huyết tương đóng vai trị quan trọng vào q trình phân phối thuốc Khi chức gan suy giảm dẫn đến giảm số lượng chất lượng protein này, dẫn đến tăng lượng thuốc tự máu Ngoài chức gan suy giảm dẫn đến tăng chất nội sinh vốn gan chuyển hóa bilirubin Khi bilirubin máu tranh chấp vị trí gắn kết với albumin đẩy phân tử thuốc dạng tự Lượng thuốc tự máu tăng lên dẫn đến tăng thể tích phân bố thuốc tăng tác dụng độc tính thuốc Thể tích nước dịch ngoại bào tăng lên có ứ trệ tuần hồn tĩnh mạch cửa (đặc biệt xơ gan), dẫn đến tăng thể tích phân bố thuốc tan nhiều nước Như nhìn chung thể tích phân bố thuốc tăng bệnh nhân có suy giảm chức gan Tuy nhiên, ảnh hưởng thực có ý nghĩa lâm sàng với thuốc có tỉ lệ liên kết với albumin lớn (hoặc f u< 0,1) sử dụng bệnh nhân suy gan nặng 3.1.3 Chuyển hóa thuốc Gan quan chuyển hóa thuốc chủ yếu thể Khi chức gan suy giảm làm giảm số lượng chất lượng hệ thống enzym gan tham gia vào chuyển hóa thuốc, đặc biệt hệ thống cytocrome P450 Ngồi bệnh lý xơ gan cịn làm giảm lưu lượng máu tới gan dẫn đến giảm khả chuyển hóa thuốc gan tỉ lệ thuốc cịn hoạt tính qua gan Do chức gan suy giảm làm giảm chuyển hóa thuốc gây tăng nồng độ thuốc máu Tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng nhiều hay phụ thuộc vào hệ số chiết xuất thuốc qua gan (E H – hepatic extraction ratio) : EH = [CA - CV]/CA Trong CA nồng độ thuốc máu trước qua gan CV nồng độ thuốc máu sau qua gan Từ EH tính ClH Trong : ClH độ thải qua gan QH lưu lượng dòng máu qua gan Clint độ thải nội (int = intrinsic) fuB hay fu tỉ lệ thuốc dạng tự máu Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 17 EH có giá trị từ đến 1, thuốc có E H > 0,7 coi thuốc có hệ số chiết xuất qua gan lớn hay bị chuyển hóa nhiều qua gan, Cl H tương đương với QH hay Cl gan phụ thuộc chủ yếu vào lưu lượng dòng máu qua gan Khi E H < 0,3 thuốc coi chuyển hóa qua gan lúc Cl H tương đương với fu*Cli hay ClH phụ thuộc vào tỉ lệ thuốc dạng tự hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc gan Do chuyển hóa thuốc có EH < 0,3 thay đổi nhiều có tượng cảm ứng hay ức chế enzym chuyển hóa thuốc gan 3.1.4 Thải trừ thuốc Suy giảm chức gan dẫn đến giảm tốc độ lọc cầu thận giảm dòng máu qua thận, dẫn đến giảm thải trừ thuốc qua thận Do cần giảm liều thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dạng chưa chuyển hóa Ví dụ cần giảm 50% liều levetiracetam bệnh nhân xơ gan nặng Ngoài suy giảm chức gan dẫn đến giảm khả tiết mật, dẫn đến giảm thải trừ thuốc tiết qua mật (penicillin, chloramphenicol…) 3.2 Hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy giảm chức gan Tương tự trường hợp suy thận, với bệnh nhân suy gan áp dụng phương pháp chỉnh liều cách giảm liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc dựa vào hệ số chỉnh liều Tuy nhiên khơng có thơng số dược động học cho phép đánh giá xác mức độ suy giảm chức gan giống thông số Cl cr để đánh giá bệnh nhân suy thận Do thực tế lâm sàng nhà điều trị thống số quan điểm kê đơn cho bệnh nhân có bệnh gan sau: - Nên chọn thuốc xuất chủ yếu qua thận thuốc xuất qua gan dạng liên hợp glucuronic - Tránh kê đơn thuốc: + Bị khử hoạt mạnh vòng tuần hồn đầu (first-pass) + Có tỷ lệ liên kết protein cao Trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng thuốc xuất chủ yếu qua gan bệnh nhân suy giảm chức gan cần phải chỉnh liều theo phương pháp sau : Phương pháp 1: Chỉnh liều theo sinh khả dụng (F) Với thuốc có hệ số chiết xuất gan lớn, việc giảm liều trì bệnh nhân xơ gan thực theo công thức : DH = Dn * F τH = F/τn Với DH, τp liều khoảng liều hiệu chỉnh bệnh nhân suy gan Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 18 Dn, τn liều khoảng liều sử dụng thông thường F sinh khả dụng thuốc, tính người tình nguyện khỏe mạnh Nếu thuốc đưa theo đường tĩnh mạch cần giảm liều trì Nếu thuốc có hệ số chiết xuất qua gan nhỏ khơng cần chỉnh liều ban đầu cần chỉnh liều trì Ví dụ : điều trị với theophylin cần giảm 50% liều Cl 0,042l/kg/h bệnh nhân xơ gan Cl 0.062l/kg/h người bình thường Phương pháp : sử dụng thang điểm số Child-Pugh Cách thức phổ biến để xác định khả chuyển hóa thuốc gan sử dụng thang điểm số Child-Pugh Thang điểm xây dựng dựa thông tin : lượng abumin huyết thanh, bilirubin tồn phần, thời gian prothrombin, tình trạng cổ chướng bệnh não gan Với số ta cho điểm từ (bình thường) đến (bất thường nghiêm trọng), sau điểm Child-Pugh tổng điểm yếu tố Ở người có chức gan bình thường số Child-Pugh 5, bệnh nhân suy giảm chức gan nghiêm trọng số 15 Bảng: Thang Child – Pugh bệnh nhân suy giảm chức gan điểm điểm 3điểm Bệnh não gan không Mức 1-2 Mức 3-4 Cở chướng khơng kín đáo vừa phải 3 > 3.5 2.8-3.5 < 2.8 10 Bilirubin toàn phần (mg/dL) Albumin (mg/dL) Thời gian Prothrombin (s) Nếu điểm Child-Pugh từ 8-9 liều dùng ban đầu cần phải giảm 25% so với liều thơng thường với thuốc chuyển hóa chủ yếu qua gan (60% chuyển hóa qua gan) Nếu điểm Child-Pugh từ 10 trở lên liều dùng ban đầu cần phải giảm 50% so với liều thơng thường Ví dụ : Thuốc A chuyển hóa 95% qua gan có liều điều trị thông thường 500 mg giờ, tổng liều hàng ngày 2000 mg/ 24h Khi sử dụng thuốc A bệnh nhân nam xơ gan 62 tuổi, 65-kg Biết lượng bilirubin toàn phần bệnh nhân 2.6 mg/dL, albumin huyết 2.5 mg/dL, thời gian prothrombin kéo dài bình thường 12 Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 19 giây, hội chứng não gan, có cổ chướng nhẹ Tính chế độ liều bệnh nhân ? Điểm Child-Pugh bệnh nhân 11, liều khởi đầu phù hợp 50% liều thông thường hay 1000 mg/ 24h Thuốc A sử dụng cho bệnh nhân với chế độ liều 250 mg 500 mg 12 Bệnh nhân theo dõi chặt chẽ liều lượng điều chỉnh cần thiết III SUY TIM Suy tim trạng thái bệnh lý cung lượng tim không đủ đáp ứng với nhu cầu thể mặt oxi tình sinh hoạt Suy tim dẫn đến giảm cung lượng tim, giảm lưu lượng máu qua gan thận Sự giảm lượng máu qua thận có ảnh hưởng đến động học thuốc Tuy nhiên, việc giảm lượng máu qua gan làm giảm chuyển hóa thuốc gan, đặc biệt với thuốc chịu chuyển hóa nhiều gan Thêm vào đó, sinh khả dụng số thuốc đường uống bị thay đổi bệnh nhân suy tim Nguyên nhân tăng lượng dịch đường tiêu hóa ứ trệ tuần hồn dẫn đến làm chậm q trình hấp thu thuốc giảm lưu lượng máu tới đường tiêu hóa Thể tích phân bố số thuốc bị giảm trường hợp suy tim Do thay đổi độ thải thể tích phân bố diễn đồng thời riêng lẻ nên thay đổi trị số t1/2 khó dự đốn bệnh nhân suy tim IV BÉO PHÌ Béo phì định nghĩa số BMI (Body mass index) = trọng lượng thể (kg)/ (chiều cao)2(m) >= 30 (Bình thường : 18.5 – 25.0 ; thừa cân : 26 – 30) - Phân bố thuốc: tình trạng béo phì làm tăng tỉ lệ mơ mỡ thể từ dẫn đến thay đổi thể tích phân bố thuốc Cơng thức tính thể tích phân bố thuốc chia nhỏ làm nhiều khoang sau : Theo đó, tỉ lệ mơ mỡ thể có ảnh hưởng lớn tới thể tích phân bố thuốc Ngồi khả gắn kết thuốc với mô mỡ ảnh hưởng tới phân bố thuốc Nếu phân tử thuốc tan dầu có lực lớn cho mơ mỡ (như : diazepam, carbamazepin ), thuốc có xu hướng phân bố vào mơ mỡ tích trữ đây, dẫn đến tăng đáng kể thể tích phân bố bệnh nhân béo phì so với bệnh nhân có cân nặng bình thường Tuy nhiên, với thuốc thân nước (digoxin, cimetidin…) khó thấm vào mơ mỡ nên thể tích phân bố thuốc thường không thay đổi nhiều bệnh nhân béo phì Ngồi bệnh nhân béo phì cịn có thay đổi thể tích dịch ngoại bào lưu lượng máu tới mơ mỡ có ảnh hưởng đến phân bố thuốc đặc biệt thuốc thân nước tích phân bố nhỏ Ví dụ trường hợp kháng sinh nhóm aminoglycoside phân tử hòa tan nước, thuốc tích phân bố nhỏ Vd = 0,26 L/kg Do Vd Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 20 nhỏ (khoảng 18 L người 70 kg) nên việc bổ sung lượng nhỏ dịch ngoại bào làm thay đổi dược động học thuốc kháng sinh Tuy nhiên với thuốc có Vd lớn digoxin (Vd = 500 L), vancomycin (Vd = 50 L)… tăng thể tích dịch ngoại bào ảnh hưởng đến trị số Vd - Chuyển hóa thuốc: Béo phì có tác động chuyển hóa thuốc Đối với nhiều loại thuốc carbamazepine cyclosporine… tình trạng béo phì khơng ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hóa thuốc qua gan Trong loại thuốc khác, béo phì gây tăng độ thải qua gan diazepam… giảm Cl H với methylprednisolone Do cần ý đến biến đổi tính liều cách thận trọng người béo phì trường hợp khơng có khuyến nghị cụ thể - Thải trừ thuốc: Ở bệnh nhân béo phì cịn có gia tăng mức lọc cầu thận Do với thuốc tan nước thải trừ chủ yếu qua thận quan sát thấy tăng tốc độc thải trừ bệnh nhân béo phì Ví dụ vancomycin, cimetidine… có độ thải qua thận tăng cao bệnh nhân béo phì so với cá nhân cân nặng bình thường Do có tác động đến thay đổi trị số Vd Cl nên béo phì ảnh hưởng đến độ dài thời gian bán thải thuốc Tài liệu tham khảo: Gabardi S, Abramson S (2005), “Drug dosing in chronic kidney disease”, The Medical clinics of North America, 89, pp 649-687 Munar MY, Singh H (2007), “ Drug dosing adjustment in patient with chronic kidney disease” American Academy of Family Physicians, 75, pp 1487-1496 James W LohrFNa, Gail R Willsky and Margaret A Acara (1998), “Renal Drug Metabolism”, Pharmacological Reviews, 50, 1, pp 107-142 Roger K Verbeeck (2008), “Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction”, Eur J Clin Pharmacol, 64, pp 1147–1161 Larry A Bauer (2008), Applied Clinical Pharmacokinetics, nd edition, The McGrawHill Companies, Inc Joseph T DiPiro (2011), Pharmaotherapy 8th edition, The McGraw-Hill Companies Bệnh học Nội khoa tập I, II – NXB Y học Các nguyên lý nội khoa Harrion Dược lý học lâm sàng – NXB Y học 10 Dược thư quốc gia Việt Nam – NXB Y học Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 21 11 Dược thư VIDAL cập nhật năm Bài giảng dược lâm sàng_Khoa Dược HPMU Page 22 ... nhân suy thận sau có hệ số Q Có cách hiệu chỉnh: 1/ Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc giảm liều: Df = Dn * Q Trong : Df liều dùng cho bệnh nhân suy thận Dn liều dùng cho bệnh nhân có chức thận. .. chỉnh liều bệnh nhân suy giảm chức gan Tương tự trường hợp suy thận, với bệnh nhân suy gan áp dụng phương pháp chỉnh liều cách giảm liều nới rộng khoảng cách đưa thuốc dựa vào hệ số chỉnh liều Tuy... nhân suy thận Cách : Sử dụng trị số độ thải tồn phần Hệ số hiệu chỉnh liều tính theo cơng thức : Q = Clf /Cln Trong đó: Clf Cln độ thải toàn phần thuốc bệnh nhân suy thận bệnh nhân có chức thận