Nghiên cứu giá trị doppler động mạch tử cung và một số yếu tố liên quan tiên lượng kháng methotrexat ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp tt

1 CHỮ VIẾT TẮT BVPSTƯ : Bệnh viện Phụ sản Trung ương ĐMTC : Động mạch tử cung EDV : Vận tốc tâm trương (End diastolic velocity) FIGO : Hội Sản phụ khoa quốc tế MTX : methotrexat NCT : nguy thấp PI : Chỉ số xung (Pulsatility index) PSV : Vận tốc tâm thu (Peak systolic velocity) UNBN : U nguyên bào nuôi ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào ni (UNBN) nhóm bệnh lý tân sản ác tính có tiềm ác tính nguyên bào nuôi Năm 1956, Li điều trị thành công UNBN methotrexat (MTX) mở kỷ nguyên điều trị UNBN nói riêng điều trị hố chất ung thư nói chung Năm 2002, Hiệp hội Sản Phụ khoa giới (FIGO) thống phân loại UNBN thành hai nhóm UNBN nguy thấp (NCT) nguy cao với mục đích lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, giảm kháng hóa trị liệu hạn chế tác dụng không mong muốn hóa chất Thay đổi phác đồ kháng đơn hóa trị liệu MTX làm kéo dài trình điều trị gây căng thẳng tâm lý cho bệnh nhân, chậm khả có thai trở lại bệnh nhân có nhu cầu sinh đẻ Do đó, cần có nghiên cứu sâu giúp xác định xác sớm nhóm bệnh nhân kháng đơn hóa trị liệu MTX Tân tạo mạch, hình thành mạch máu trình tạo tổ chức u, liên quan chặt chẽ với phát triển khối u, làm tăng khả di kháng hóa chất Siêu âm Doppler, thăm dị khơng xâm lấn để đánh giá tưới máu khối u, có khả tiên lượng kháng MTX bệnh nhân UNBN Với lý trên, thực đề tài “Nghiên cứu giá trị Doppler động mạch tử cung số yếu tố liên quan tiên lượng kháng Methotrexat bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy thấp” với mục tiêu sau: Mô tả Doppler động mạch tử cung số yếu tố liên quan tiên lượng bệnh nhân UNBN NCT điều trị đơn hóa trị liệu Methotrexat Đánh giá hiệu Doppler động mạch tử cung kết hợp với số yếu tố liên quan để tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu Methotrexat bệnh nhân UNBN NCT 2 CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án có 135 trang nội dung, chương, 43 bảng 12 biểu đồ Đặt vấn đề: 03 trang Chương 1: Tổng quan: 36 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 22 trang Chương 3: Kết quả: 29 trang Chương 4: Bàn luận: 42 trang Kết luận: 02 trang Kiến nghị: 01 trang 144 tài liệu tài liệu tham khảo Các cơng trình liên quan có liên quan đến luận án Phụ lục: số hình ảnh, phiếu thu thập số liệu, danh sách bệnh nhân NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây nghiên cứu lần Việt Nam vai trò siêu âm Doppler chức để tiên lượng kháng hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN NCT Nghiên cứu mô tả đặc điểm huyết động bệnh nhân UNBN NCT Nghiên cứu mô tả đặc điểm, khác biệt huyết động ĐMTC nhóm kháng nhóm khơng kháng MTX bệnh nhân UNBN NCT bảo tồn tử cung Nghiên cứu tìm thấy PI ĐMTC yếu tố tiên lượng nguy kháng hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN NCT Bảng điểm tiên lượng FIGO 2002 kết hợp PI ĐMTC ≤ 1,2 giúp phát tốt nguy kháng hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN NCT Nghiên cứu chúng tơi giúp việc chọn lựa xác nhóm bệnh nhân UNBN NCT cần nâng bậc điều trị, để bị ảnh hưởng yếu tố kinh nghiệm 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Các hình thái u ngun bào ni 1.1.1 Thai trứng xâm lấn Thai trứng xâm lấn (TTXL) phát triển tiếp tổn thương thai trứng với tỷ lệ 15% gặp TTTP TTBP 1.1.2 Ung thư nguyên bào nuôi Ung thư nguyên bào nuôi khối u ác tính phát triển từ nguyên bào ni chưa biệt hố với đặc thù NBN sản mạnh, xâm lấn vào tử cung gây hoại tử, chảy máu hơng thấy hình ảnh gai rau, khơng có phản ứng mơ đệm 1.1.3 U ngun bào ni vùng rau bám UNBNVRB hình thái gặp UNBN, bệnh xảy sau tình trạng thai nghén nào, hay gặp sau đẻ 1.1.4 U nguyên bào nuôi dạng biểu mô Trong UNBNDBM có tăng sinh ác tính tế bào nuôi trung gian thai, nhà mô bệnh học thống nhóm khác biệt với UNBNVRB UTNBN 1.2 Dược lý học Methotrexat Methotrexat thuốc chống ung thư thuộc nhóm dược lý kháng chuyển hóa, có cơng thức hóa học là: C20H22N8O5 NH2 N N NH2 CH2 CH3 O N C NH CH COOH CH2 CH2 N N COOH Hình 1.1 Cấu trúc hố học Methotrexat Hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ: Thuốc hấp thu nhiều đường khác uống, tiêm bắp, tĩnh mạch dịch não tủy Sau uống, thuốc hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ tối đa Khi tiêm tĩnh mạch, MTX phân phối nhanh vào tổ chức MTX có độ hịa tan lipid hạn chế nên nồng độ dịch não tủy không cao Khi dùng với liều quy định, MTX chuyển hóa không đáng kể Với liều cao, phần thuốc chuyển hóa 80% tìm thấy ngun vẹn nước tiểu Thuốc chủ yếu thải trừ qua thận 1.3 Phác đồ ngày MTX xen kẽ với FA điều trị UNBN NCT Phác đồ ngày MTX kết hợp với FA với MTX liều mg/kg tiêm bắp ngày 1, 3, Uống 15mg tiêm bắp liều 0,1 mg/kg FA sau 24h tiêm MTX vào ngày 2, 4, Phác đồ lặp lại sau 14 ngày Tỷ lệ thành công phác đồ ngày MTX/FA 74 - 90% Để thuận tiện, nhiều nước sử dụng liều cố định 50 mg MTX vào ngày 1,3,5,7 xen kẽ với việc giải độc FA đường uống tiêm bắp Ở BVPSTƯ, sử dụng liều thuận tiện phù hợp với kinh tế thể trạng phụ nữ Việt Nam 4 1.4 Các yếu tố liên quan đến kháng hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN - Nồng độ βhCG trước điều trị kháng hóa trị liệu - Cắt tử cung kháng hóa trị liệu - Di kháng hóa trị liệu - Tân sinh mạch kháng hóa trị liệu - Giải phẫu bệnh UTNBN kháng hóa trị liệu - Mơ hình động học quần thể hCG tồn dư dự báo kháng hóa trị liệu - Điểm tiên lượng FIGO tỷ lệ kháng hóa trị liệu 1.5 Chỉ số xung ĐMTC, tính lặp lại tái lập siêu âm Doppler Chỉ số xung (PI) tính theo cơng thức PI = S-D/m Trong S vận tốc tâm thu, D vận tốc tâm trương, m vận tốc trung bình Tính lặp lại tính tái lập PI ĐMTC có độ tin cậy cao sai số thấp tính lặp lại tính tái lập tốt 1.6 Nghiên cứu tân tạo mạch UNBN Tân tạo mạch hình thành mạch máu mới, bước quan trọng trình tạo tổ chức khối u, có mối tương quan chặt chẽ đến phát triển tổ chức u, khả di khả kháng hóa chất Shih I.M nghiên cứu năm 2011 mô tạo mạch (vasculogenic mimicry) nguyên bào nuôi bệnh nhân UTNBN thấy số khối u người có khả tạo mạch máu tế bào u để mang máu đến hỗ trợ phát triển khối u 1.7 Siêu âm Doppler ĐMTC u nguyên bào nuôi 1.7.1 Siêu âm Doppler ĐMTC theo dõi điều trị UNBN Đánh giá đặc điểm diễn biến số Doppler mạch máu khối u nguồn nuôi ĐMTC cung cấp thơng tin có giá trị Đặc trưng siêu âm Doppler mạch máu bệnh nhân UNBN vận tốc dòng máu cao trở kháng thấp 1.7.2 Siêu âm Doppler ĐMTC đánh giá tiên lượng UNBN Carter Tepper sử dụng siêu âm Doppler theo dõi điều trị bệnh nhân UNBN thấy siêu âm Doppler ĐMTC phương pháp thăm dị khơng xâm lấn, hữu ích để chẩn đoán điều trị bệnh nhân UNBN PI ĐMTC liên quan chặt chẽ với tiên lượng điều trị nồng độ βhCG đáng khích lệ cho thấy 1.7.3 Siêu âm Doppler ĐMTC tiên lượng kháng hóa trị liệu Long (1990) nghiên cứu giá trị Doppler ĐMTC 38 bệnh nhân UNBN đối chứng với 26 phụ nữ không mang thai 23 phụ nữ mang thai bình thường Tác giả thấy PI ĐMTC bệnh nhân UNBN thấp phụ nữ không mang thai (1,37 ± 0,73 so với 3,25 ± 0,83, p < 0,05) Phụ nữ mang thai thường có PI thấp nhóm UNBN (1,00 ± 0,32 so với 1,37 ± 0,73, p < 0,05) tín hiệu tử cung khơng lan tỏa khơng có cường độ cao nhóm UNBN Tác giả thấy tuần hồn tử cung bệnh nhân UNBN có đặc điểm gợi ý trở kháng thấp mạch máu cho Doppler ĐMTC có ý nghĩa việc đánh giá ban đầu bệnh nhân UNBN trước điều trị hóa chất Năm 1992, Long nghiên cứu động học ĐMTC siêu âm Doppler đo số xung PI ĐMTC 40 bệnh nhân UNBN trước bắt đầu điều trị hóa chất theo dõi dọc ngừng điều trị Tác giả thấy bệnh nhân có PI ≤ 1,1 có khả kháng hóa chất cao cách có ý nghĩa so với bệnh nhân có PI > 1,1 (p < 0,04) Tác giả nhận thấy PI không liên quan tới khả di nguyên bào nuôi triệu chứng máu âm đạo, nữa, 5/8 bệnh nhân tránh việc điều trị chưa sử dụng kết hợp kết siêu âm Doppler với bảng điểm tiên lượng để chọn phác đồ hóa trị liệu cho bệnh nhân Tác giả kết luận: đánh giá PI ĐMTC trước điều trị hóa chất cho bệnh nhân UNBN giúp tiên đốn bệnh nhân kháng hóa trị liệu Cũng năm 1994, Hsieh nghiên cứu mối tương quan giá trị Doppler ĐMTC hóa trị liệu 23 bệnh nhân UNBN so sánh với nhóm chứng 55 phụ nữ không mang thai 15 bệnh nhân sau nạo thai trứng không biến chứng Đo PSV RI trước đợt điều trị hóa chất, tác giả thấy PSV ĐMTC bệnh nhân UNBN cao nhóm khơng mang thai (57,5 ± 20,4 cm/s so với 28,3 ± 3,41 cm/s, p < 0,0001) nhóm sau nạo thai trứng không biến chứng (57,5 ± 20,4 cm/s so với 26,8 ± 3,08 cm/s, p < 0,0001) Đây minh chứng cho sở lý thuyết hình thành nối thông (shunt) động tĩnh mạch bệnh nhân UNBN Agarwal nghiên cứu từ năm 1994 đến 1999 nhận thấy PI ĐMTC siêu âm Doppler phương pháp thăm dị khơng xâm lấn để đánh giá tưới máu khối u UNBN PI ĐMTC tỷ lệ nghịch với tưới máu khối u UNBN PI thấp biểu tăng nối thông động - tĩnh mạch (shunt), biểu tân tạo mạch bất thường, đặc điểm khối UNBN Nghiên cứu 164 bệnh nhân UNBN, Agarwal thấy PI ≤ 1,0 yếu tố tiên lượng độc lập kháng MTX kết hợp với Bảng điểm tiên lượng bệnh viện Charing Cross (CXH) cải thiện khả dự đoán kháng MTX Những phát gợi ý PI thăm dị hữu ích để kết hợp vào hệ thống thang điểm tiên lượng giúp xác định sớm bệnh nhân kháng MTX cần phải điều trị phác đồ đa hóa trị liệu EMA-CO Vào thời điểm tại, gần tất bệnh nhân UNBN chữa khỏi với hóa trị liệu, nhiên kết hợp PI ĐMTC vào hệ thống tính điểm FIGO giúp chọn sớm xác bệnh nhân cần điều trị đa hóa trị liệu Mục đích tăng hiệu điều trị, giảm tổng thời gian điều trị, giảm tâm lý căng thẳng, giảm độc tính hóa chất sớm trả lại khả sinh sản cho bệnh nhân UNBN nguyện vọng sinh đẻ Nhiều tác Agarwal, Long, Sita Lumsden cho hữu ích bổ sung PI ĐMTC với hệ thống tính điểm nguy FIGO Sẽ khách quan có giá trị PI ĐMTC nghiên cứu đa trung tâm, chứng minh phương pháp thăm dò hiệu có giá trị trung tâm điều trị UNBN Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu sử dụng siêu âm Doppler ĐMTC để tiên lượng khả kháng MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu Doppler ĐMTC kết hợp với số yếu tố liên quan để tiên lượng khả kháng đơn hóa trị liệu MTX chọn lựa phác đồ phù hợp để điều trị cho bệnh nhân UNBN CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thời gian địa điểm nghiên cứu Tại bệnh viện Phụ sản Trung ương từ 01/2015 đến 09/2017 2.2 Đối tượng nghiên cứu (phụ nữ tham gia nghiên cứu) Bệnh nhân chẩn đoán UNBN NCT theo phân loại FIGO năm 2002, bảo tồn tử cung điều trị đơn hóa trị liệu MTX 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn Bệnh nhân tham gia nghiên cứu phải thỏa mãn điều kiện sau: - Bệnh nhân UNBN có điểm tiên lượng từ đến 6, xếp vào nhóm nguy thấp theo bảng điểm tiên lượng FIGO năm 2002 - Có chẩn đoán xác định UNBN sau thai trứng: tiền sử thai trứng (TTBP TTTP) chẩn đoán điều trị BVPSTƯ bệnh viện tuyến thêm tiêu chuẩn sau: + Nồng độ βhCG tăng > 20% tuần liên tiếp + Nồng độ βhCG bình nguyên ( ± 10%) ba tuần liên tiếp + Nồng độ βhCG cao sau tháng nạo thai trứng (> IU/l) + Sau nạo thai trứng tuần βhCG > 20.000 IU/l - Kết mô bệnh học nạo buồng tử cung UTNBN - U nguyên bào nuôi sau thai nghén như: sẩy thai, nạo thai, sau đẻ sau chửa tử cung - Bệnh nhân có chức gan, thận, huyết học giới hạn bình thường - Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu, điều trị BVPSTƯ viện kết thúc điều trị khơng cịn khả điều trị đặc hiệu - Bệnh nhân đồng ý tránh thai thời gian điều trị 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh nhân có vấn đề sau loại khỏi nghiên cứu: - Không phải UNBN - UNBN không điều trị viện, bỏ dở điều trị hồn cảnh khơng cho phép điều trị theo dõi đến hết liệu trình - UNBN cần xạ trị 7 - Có tiền sử ung thư khác điều trị - Dị ứng với MTX - Không tuân thủ phác đồ điều trị - Kết siêu âm không đầy đủ bị Bảng 2.1 Bảng điểm tiên lượng FIGO năm 2002 Điểm Yếu tố tiên lượng Tuổi (năm) < 40 ≥ 40 Thai Sẩy thai Thai đủ Tiền sử sản khoa trứng Nạo thai tháng Số tháng từ lần có thai cuối đến 12 > 105 Gan, não >8 ≥ Hai hố chất Nghiên cứu mơ tả tiến cứu 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu n= Z (21 α / 2) p.q d2 n: cỡ mẫu nghiên cứu cần có p: tỷ lệ bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy thấp kháng đơn hóa trị liệu MTX (Theo nghiên cứu Phan Chí Thành (2012) tỷ lệ kháng MTX bệnh nhân UNBN NCT 24,5%), lấy p = 0,245 q = 1- p d: khoảng sai lệch cho phép tỷ lệ thu từ mẫu nghiên cứu tỷ lệ quần thể Chọn d = 0,06 α: mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05 Giá trị Z thu từ bảng z ứng với giá trị α = 0,05, Z = 1,96 Như số đối tượng nghiên cứu 198 Chúng chọn số đối tượng nghiên cứu 204 bệnh nhân UNBN NCT 2.3.3 Các phương tiện nghiên cứu 2.3.3.1 Thuốc dùng nghiên cứu Thuốc dùng nghiên cứu: Methotrexat 50mg/5ml hãng Ebewe, cấp phép số VN3-63-15 theo định số 413 cục Quản lý dược năm 2015 8 2.3.3.2 Máy siêu âm nghiên cứu Máy siêu âm Voluson 730 hãng GE sử dụng để tiến hành thu thập liệu nghiên cứu đo Doppler ĐMTC Máy trang bị đầu dò siêu âm đường bụng tần số 3,5 MHz Máy có hệ thống siêu âm Doppler xung, Doppler mã hố màu Doppler tăng cường lượng 2.3.3.3 Người thực siêu âm nghiên cứu Siêu âm Doppler ĐMTC tiến hành bác sĩ chẩn đốn hình ảnh bác sĩ sản phụ khoa có chứng siêu âm sản phụ khoa Các bác sĩ thực siêu âm nghiên cứu phổ biến nắm rõ quy trình thực siêu âm phụ khoa đường bụng siêu âm Doppler động mạch tử cung hai bên 2.4 Các bước nghiên cứu 2.4.1 Quy trình thu nhận bệnh nhân tham gia nghiên cứu 2.4.1.1 Xác định bệnh nhân UNBN NCT - Thu thập bệnh nhân có chẩn đoán UNBN NCT điều trị BVPSTƯ thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân UNBN nhập viện tính điểm tiên lượng theo FIGO 2002 2.4.1.2 Khám toàn thân 2.4.1.3 Khai thác tiền sử 2.4.1.4 Khám phụ khoa 2.4.1.5 Thực xét nghiệm cận lâm sàng - Chụp X quang lồng ngực để phát nhân di phổi - Siêu âm tổng quát ổ bụng để phát ổ di gan, thận - Chụp CT MRI sọ não để phát nhân di não có dấu hiệu lâm sàng gợi ý - Xét nghiệm huyết học: + Xét nghiệm công thức máu: Số lượng hồng cầu, định lượng Hemoglobin + Số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính + Sinh hóa máu: đánh giá chức gan chức thận 2.4.1.6 Thu nhận tư vấn cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu - Những bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn đề tài, mong muốn có khả tham gia nghiên cứu ký Phiếu đồng ý tham gia đề tài nghiên cứu 2.4.2 Các bước tiến hành nghiên cứu Bước 1: Siêu âm tiểu khung đo Doppler ĐMTC lần cho bệnh nhân trước bắt đầu điều trị MTX - Bệnh nhân siêu âm nhịn tiểu căng bàng quang để đo thể tích tử cung, kích thước nhân tử cung (nếu có), sau siêu âm Doppler ĐMTC hai bên - Chỉ số PI ĐMTC giữ lại để phân tích số thấp (phản ánh biến động tối đa so với giá trị bình thường) - Kết siêu âm Doppler gốc giữ lại để đưa vào nghiên cứu - Sau bệnh nhân sử dụng phác đồ MTX/FA xen kẽ 9 Bước 2: Thực phác đồ đơn hóa trị liệu MTX - Bệnh nhân UNBN NCT sử dụng MTX 50mg tiêm bắp sâu vào ngày 1,3,5,7 xen kẽ với 5mg FA tiêm bắp vào ngày 2,4,6,8 - Phác đồ lặp lại theo chu kỳ 14 ngày - Theo dõi đáp ứng với hóa chất định lượng nồng độ βhCG trước đợt dùng hóa chất - Trước đợt điều trị bệnh nhân đánh giá hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, chức gan, thận, tác dụng không mong muốn - Theo dõi đáp ứng với đơn hóa trị liệu MTX bệnh nhân khỏi kháng hóa trị liệu - Bệnh nhân kháng với MTX chuyển sang điều trị phác đồ đa hóa trị liệu EMACO, EMAEP - Bệnh nhân điều trị βhCG < IU/l - Sau theo dõi ngoại trú βhCG âm tính (< IU/l) lần liên tiếp, lần cách tuần, coi khỏi bệnh 2.5 Phương pháp đánh giá kết 2.5.1 Tiêu chuẩn điều trị khỏi bệnh với MTX đơn Sau điều trị đơn hóa trị liệu MTX, người bệnh đạt được: - Nồng độ βhCG < IU/L huyết tuần liên tiếp - Bệnh nhân đánh giá toàn diện nồng độ βhCG huyết ngưỡng bình thường (< IU/l) + Chức gan thận bình thường + Cơng thức máu bình thường + Khơng có dấu hiệu suy tủy giảm bạch cầu + Không xuất nhân di + Khơng cịn tổn thương di phổi phim XQ ngực + Các nhân tử cung thường biến Một số trường hợp xơ hóa sau vài tháng + Siêu âm ổ bụng bình thường 2.5.2 Tiêu chuẩn kháng hóa trị liệu Sau chu kì điều trị hóa trị liệu (MTX, EMACO, EMAEP) người bệnh có biểu hiện: - Nồng độ βhCG tăng lên, không giảm giảm 10% sau tuần - Xuất nhân di cần phải thay phác đồ hóa trị liệu - Bệnh nhân chuyển phác đồ tác dụng phụ hóa chất (viêm loét miệng dị ứng) khơng coi kháng hóa trị liệu 2.5.3 Theo dõi sau điều trị Sau kết thúc điều trị, nồng độ βhCG huyết theo dõi hàng tuần tuần đầu, sau hai tuần lần tháng, hàng tháng năm 10 đầu tiên, sau tháng lần vào năm thứ hai tháng đến năm xét nghiệm lần cuối đời 2.6 Đạo đức nghiên cứu - Nghiên cứu nhằm mục đích khoa học phục vụ thực tiễn, thông qua Hội đồng đạo đức Nghiên cứu y sinh học, bệnh viện Phụ sản Trung ương - Sự tham gia người phụ nữ nghiên cứu hồn tồn tự nguyện - Tất thơng tin người tham gia nghiên cứu thông tin từ bệnh án giữ bí mật 2.7 Thu thập, nhập xử lý số liệu Các số liệu xử lý máy vi tính phương pháp thống kê y học theo chương trình Stata CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm kết điều trị bệnh nhân UNBN NCT Nơi cư trú: bệnh nhân sống nông thôn miền núi chiếm tỷ lệ cao (62,8%) Số sống: phần lớn bệnh nhân chưa có có (84,3%) Tiền sử nạo hút thai: số bệnh nhân chưa có tiền sử nạo hút thai chiếm tỷ lệ cao (56,4%) 3.1.1 Kết điều trị MTX bệnh nhân UNBN NCT - Tỷ lệ đáp ứng với đơn hóa trị liệu MTX cao, chiếm 72,55% - 27,45% bệnh nhân kháng MTX phải chuyển phác đồ 3.1.2 Các phương pháp điều trị sau kháng MTX Bảng 3.1 Các phương pháp điều trị sau kháng MTX Số đợt (min-max) Thời gian điều trị Tỷ TB (ngày) (%) (min-max) MTX (N=2) 2±0 (2 - 2) 83,5 ± 13,4 (74 - 93) 3,6 EMACO (N=31) 4,0 ± 2,3 (1 - 9) 151,8 ± 76,7 (66 - 428) 55,4 EMACO (N=18) 2,9 ± 1,8 (1 - 4) 124,2 ± 46,8 (56 - 213) 28,5 Điều trị sau kháng MTX (n = 56) Phẫu thuật hóa chất Đa hóa chất lệ EMACO+ 3,4 ± 2,3 (1 - 7) 208,0 ± 63,9 12,5 EMAEP (N=5) 3,6 ± 1,8 (1 - 6) (128 - 265) - Nhóm bệnh nhân phẫu thuật điều trị đa hóa trị liệu EMACO chiếm phần lớn 11 Tỷ lệ (%) 3.1.3 Kết điều trị bệnh nhân UNBN NCT - Tỷ lệ điều trị khỏi toàn bệnh nhân UNBN NCT 99,5% - Có bệnh nhân không điều trị khỏi nghiên cứu 3.2 Mô tả yếu tố liên quan tiên lượng bệnh nhân UNBN NCT - Tuổi: trung bình 26,3 tuổi (16-39 tuổi) - Thai nghén điểm: Phần lớn thai trứng với tỷ lệ 81,4% Chỉ có trường hợp UNBN sau đẻ - Thời gian tiềm ẩn: Phần lớn < tháng, trung bình 2,1 tháng - Tiền sử điều trị MTX: Chỉ có trường hợp UNBN tái phát (từng điều trị hóa chất MTX trước đây), chiếm 1,5% - Phân bố vị trí di giai đoạn: Hầu hết khơng có di giai đoạn theo FIGO, chiếm 95,6% - Số lượng nhân di căn: Bệnh nhân có ≥ nhân di chiếm tỷ lệ thấp, 4,4% - Kích thước lớn khối u: Phần lớn bệnh nhân khơng có khối u, chiếm 66,7% Trong 68 bệnh nhân có khối u (gồm nhân tử cung, nhân di phổi âm đạo), phổ biến nhóm có kích thước lớn khối u - cm, chiếm 17,2% Kích thước lớn khối u trung bình 3,4 ± 1,1 cm (1,3 - 6,9 cm) 3.2.1 Nồng độ βhCG trước điều trị bệnh nhân UNBN NCT Bảng 3.2 Nồng độ βhCG trước điều trị bệnh nhân UNBN NCT Nồng độ βhCG trước điều trị (IU/l) n % < 1.000 87 42,7 1.000 - < 10.000 64 31,3 10.000 - < 100.000 49 24,0 ≥ 100.000 2,0 Tổng 204 100,0 - Phần lớn bệnh nhân có nồng độ hCG trước điều trị < 1000 IU/l 3.2.2 Phân bố điểm tiên lượng FIGO bệnh nhân UNBN NCT 28,9 30 24,5 20,6 16,2 20 6,4 10 3,4 0 ≥5 Điểm FIGO Biểu đồ 3.2 Phân bố điểm tiên lượng FIGO UNBN NCT - Phân bố điểm FIGO bệnh nhân UNBN NCT không đều, tập trung nhiều nhóm có điểm FIGO thấp từ - điểm 12 3.3 Mô tả đặc điểm Doppler ĐMTC bệnh nhân UNBN NCT 3.3.1 Đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC hai bên Bảng 3.3 Đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC hai bên Bên PI thấp Bên PI cao p1 Trung bình Trung Trung bình Trung Giá trị Doppler trung ± Độ lệch vị ± Độ lệch vị bình chuẩn chuẩn PSV (cm/s) 64,1 ± 30,6 57,5 61,9 ± 30,0 54,6 0,46 p2 trung vị 0,037 EDV (cm/s) 18,2 ± 22,3 9,25 12,1 ± 17,5 6,1 0,002 < 0,001 PI 2,14 ± 1,19 2,02 2,82 ± 1,47 2,63 0,001 < 0,001 RI 0,78 ± 0,18 0,82 0,85 ± 0,16 0,89 0,001 < 0,001 S/D 5,42 ± 5,71 4,11 6,83 ± 7,31 5,13 0,07 < 0,001 - Trung vị PSV, EDV ĐMTC bên PI thấp lớn bên PI cao có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Trung vị số PI, RI S/D bên có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 3.3.2 Đặc điểm siêu âm Doppler chung ĐMTC Bảng 3.4 Đặc điểm siêu âm Doppler chung ĐMTC Trung bình ± Giá trị ĐMTC Trung vị Tối thiểu Tối đa Độ lệch chuẩn PSV (cm/s) 63,0 ± 27,9 55,65 24,3 229,5 EDV (cm/s) 15,1 ± 19,1 7,48 00,0 121,5 PI 2,5 ± 1,3 2,32 0,54 6,21 RI 0,8 ± 0,2 0,85 0,38 1,00 S/D 5,1 ± 3,4 4,27 1,71 26,84 - Trung vị vận tốc đỉnh tâm thu ĐMTC 55,65 cm/s - Trung vị vận tốc cuối tâm trương ĐMTC 7,48 cm/s 3.4 Đánh giá yếu tố liên quan tiên lượng kháng MTX bn UNBN NCT 3.4.1 Liên quan giá trị trung bình (trung vị) yếu tố nghiên cứu nhóm kháng khơng kháng MTX Bảng 3.5 Liên quan giá trị trung bình (trung vị) yếu tố nghiên cứu nhóm kháng khơng kháng MTX Yếu tố Không Kháng nghiên Giá trị Chung p kháng MTX MTX cứu Trung bình ± 26,4 ± 5,0 26,2 ± 5,4 26,3 ± 5,1 0,83 Tuổi (năm) Độ lệch chuẩn Tối thiểu - tối đa 16 – 38 17 – 39 16 – 39 13 Trung bình ± Thời gian Độ lệch chuẩn tiềm ẩn Trung vị (tháng) Tối thiểu - tối đa Trung bình ± Nồng độ Độ lệch chuẩn βhCG Trung vị trước điều trị (IU/l) Tối thiểu - tối đa Trung bình ± Độ lệch chuẩn Thể tích tử Trung vị cung (cm3) Tối thiểu - tối đa 2,03 ± 1,52 2,39 ± 2,52 2,00 1,00 – 11 – 14 8.690,9 19.532,9 ±18.648,1 ±37.887,9 1.278,5 2.811,0 948 - 213.180 118.534 126,03 ± 130,99 ± 63,33 64,13 111,55 107,40 33,83 - 52,89 363,10 324,22 2,13 ± 1,85 0,83 2,00 0,83 - 14 11.667,2 0,03 ±25.773,5 1.622,1 0,02 9213.180 127,39 ± 0,62 63,43 110,48 0,67 33,83 363,10 Trung bình ± Kích 3,3 ± 1,1 3,6 ± 1,1 3,4 ± 1,1 0,28 thước khối Độ lệch chuẩn u (cm) Tối thiểu - tối đa 1,3 – 6,9 1,8 – 5,5 1,3 - 6,9 - Tuổi, thời gian tiềm ẩn, thể tích tử cung, kích thước khối u trung bình nhóm kháng khơng kháng MTX khơng có khác biệt giá trị trung bình trung vị, p > 0,05 - Trung bình, trung vị nồng độ βhCG trước điều trị nhóm kháng MTX cao nhóm khơng kháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 3.4.2 Liên quan tuổi bệnh nhân kháng MTX Nhóm ≥ 35 tuổi có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm < 35 tuổi, nhiên khác biệt với khơng có ý nghĩa, p > 0,05 3.4.3 Liên quan thai nghén điểm kháng MTX Tỷ lệ kháng MTX nhóm có thai nghén điểm thai trứng khơng phải thai trứng khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 3.4.4 Liên quan loại thai trứng kháng MTX Bệnh nhân UNBN sau TTBP có tỷ lệ kháng MTX cao UNBN sau TTTP, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05 3.4.5 Liên quan thời gian tiềm ẩn kháng MTX Nhóm có thời gian tiềm ẩn ≥ tháng có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm cịn lại, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 3.4.6 Liên quan tiền sử điều trị MTX kháng MTX Bệnh nhân UNBN có tiền sử điều trị MTX có tỷ lệ kháng MTX cao có ý nghĩa nhóm khơng có tiền sử điều trị MTX, với p = 0,02 3.4.7 Liên quan vị trí di kháng MTX 14 Bệnh nhân có di phổi âm đạo có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm khơng di căn, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa, với p > 0,05 3.4.8 Liên quan số nhân di kháng MTX Bệnh nhân có 1- nhân di có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm khơng có nhân di căn, khác biệt khơng có ý nghĩa, p > 0,05 3.4.9 Liên quan nồng độ βhCG trước điều trị kháng MTX Bảng 3.6 Liên quan nồng độ βhCG trước điều trị kháng MTX Kháng MTX Nồng độ βhCG OR Khơng Có p trước điều trị (IU/l) (95% CI) n % n % < 10.000 (n = 151) 116 76,8 35 23,2 2,17 0,02 (1,11 - 4,24) ≥ 10.000 (n = 53) 32 60,4 21 39,6 Nhóm có nồng độ βhCG trước điều trị ≥ 10.000 IU/l có tỷ lệ kháng MTX tăng 2,17 lần so với nhóm có βhCG < 10.000 IU/l, p = 0,25 3.4.10 Liên quan thể tích tử cung kháng MTX Nhóm tích tử cung > 240 cm3 có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm cịn lại, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 3.4.11 Liên quan nang hồng tuyến kháng MTX Nhóm có nang hồng tuyến có tỷ lệ kháng MTX thấp nhóm cịn lại, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 3.4.12 Liên quan kích thước lớn khối u kháng MTX Bảng 3.7 Liên quan kích thước lớn khối u kháng MTX (n = 68) Kháng MTX Kích thước khối u OR Khơng Có p (cm) (95% CI) n % n % < (n = 57) 42 73,7 15 26,3 4,90 0,03 ≥ (n = 11) 36,4 63,6 (1,25 – 19,14) Nhóm có kích thước u ≥ cm có tỷ lệ kháng MTX tăng 4,9 lần so với nhóm kích thước u < cm, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,03 3.4.13 Liên quan điểm FIGO kháng MTX Điểm FIGO tăng tỷ lệ kháng MTX tăng Sự khác biệt nhóm có ý nghĩa thống kê, với p = 0,02 3.5 Đánh giá siêu âm Doppler ĐMTC liên quan tiên lượng kháng MTX 3.5.1 Đặc điểm siêu âm Doppler nhóm khơng kháng kháng MTX Bảng 3.8 Đặc điểm siêu âm Doppler nhóm không kháng kháng MTX Giá trị Giá trị Doppler Không kháng Kháng MTX p MTX (n = 148) (n = 56) 15 0.75 0.50 Độ nhạy 0.25 0.00 Sensitivity 1.00 Trung bình ± 60,7 ± 27,1 72,9 ± 37,0 0,03 Độ lệch chuẩn PSV (cm/s) Trung vị 55,65 63,10 0,04 Tối thiểu – tối đa 21,4 - 214,0 23,9 - 176,0 Trung bình ± 15,4 ± 19,9 25,6 ± 26,4 0,01 Độ lệch chuẩn EDV (cm/s) Trung vị 8,25 16,20 0,02 Tối thiểu – tối đa - 123,0 - 93,2 Trung bình ± 2,21 ± 1,13 1,93 ± 1,31 0,03 Độ lệch chuẩn PI Trung vị 2,06 1,60 0,03 Tối thiểu – tối đa 0,54 - 5,98 0,31 - 6,15 Trung bình ± 0,79 ± 0,16 0,72 ± 0,21 0,02 Độ lệch chuẩn RI Trung vị 0,83 0,76 0,02 Tối thiểu – tối đa 0,41 - 1,00 0,25 - 1,00 Trung bình ± 6,00 ± 6,43 3,87 ± 2,50 0,03 Độ lệch chuẩn S/D Trung vị 4,79 2,71 0,001 Tối thiểu – tối đa 1,70 - 59,00 1,34 - 10,93 - PSV, EDV nhóm kháng cao nhóm khơng kháng MTX có ý nghĩa thống kê giá trị trung bình trung vị, với p < 0,05 - Giá trị trung bình, trung vị PI ĐMTC nhóm kháng thấp nhóm khơng kháng MTX có ý nghĩa thống kê , với p < 0,05 3.5.2 Đường cong ROC PI ĐMTC dự báo kháng MTX bệnh nhân UNBN NCT 0.00 0.25 0.50 - Specificity 0.75 1.00 Area under ROC curve = 0.5960 – Độ đặc hiệu Biểu đồ 3.3 Đường cong ROC PI ĐMTC dự báo kháng MTX - AUC PI ĐMTC 0,60 Điểm cắt phù hợp giá trị PI 1,2 Tại đây, độ nhạy 79,1% độ đặc hiệu 41,1% 16 3.5.3 Liên quan PI ĐMTC ngưỡng 1,2 kháng MTX Bảng 3.9 Liên quan PI ĐMTC ngưỡng 1,2 kháng MTX PI ĐMTC > 1,2 (n = 148) Kháng MTX Khơng Có n % n % 115 77,7 33 22,3 33 58,9 23 41,1 OR (95% CI) p 2,63 (1,35 – 5,11) 0,004 ≤ 1,2 (n = 56) Bệnh nhân UNBN có PI ĐMTC ≤ 1,2 có tỷ lệ kháng MTX tăng 2,63 lần so với nhóm có PI ĐMTC > 1,2, với p = 0,004 3.5.4 Phân tích hồi quy đa biến số yếu tố liên quan đến kháng MTX Bảng 3.10 Hồi quy đa biến số yếu tố liên quan đến kháng MTX Yếu tố nguy PI ĐMTC > 1,2 ≤ 1,2 OR 95% CI p 5,89 1,44 – 24,13 0,014 0,45 – 4,99 0,507 Nông độ βhCG trước điều trị (IU/l) < 10.000 ≥ 10.000 1,50 Kích thước lớn khối u (cm) 1,2 Bảng 3.11 Ý nghĩa điểm FIGO kết hợp PI ĐMTC > 1,2 Điểm FIGO ≥0 ≥1 Tỷ lệ kháng đơn hóa trị liệu MTX FIGO đơn FIGO + PI > 1,2 Số bệnh Số kháng Tỷ lệ Số bệnh Số kháng nhân (%) nhân 204 56 148 33 27,45 154 50 99 27 32,47 Tỷ lệ (%) 22,30 27,27 17 ≥2 96 35 49 14 36,46 28,57 ≥3 53 22 22 41,51 22,73 ≥4 20 10 50,00 25,00 ≥5 42,86 0,00 - Khi sử dụng điểm FIGO đơn thuần, tỷ lệ kháng MTX có xu hướng tăng điểm FIGO - Cùng nhóm điểm tiên lượng FIGO, bệnh nhân có PI ĐMTC > 1,2 có tỷ lệ kháng MTX thấp nhóm sử dụng điểm FIGO đơn 3.6.2 Ý nghĩa điểm FIGO kết hợp PI ĐMTC ≤ 1,2 Bảng 3.12 Ý nghĩa điểm FIGO kết hợp PI ĐMTC ≤ 1,2 Tỷ lệ kháng đơn hóa trị liệu MTX FIGO đơn FIGO + PI ≤ 1,2 Điểm FIGO Số bệnh Số kháng Tỷ lệ Số bệnh Số kháng Tỷ lệ nhân (%) nhân (%) ≥0 204 56 56 23 27,45 41,07 ≥1 154 50 55 23 32,47 41,82 ≥2 96 35 46 21 36,46 45,65 ≥3 53 22 31 17 41,51 54,84 ≥4 20 10 12 50,00 66,67 ≥5 3 42,86 100,00 - Tỷ lệ kháng MTX có xu hướng tăng lên sử dụng điểm FIGO kết hợp với PI ĐMTC ≤ 1,2 - Cùng nhóm điểm tiên lượng FIGO, bệnh nhân có PI ĐMTC ≤ 1,2 có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm sử dụng điểm FIGO đơn 3.6.3 Nhóm điểm FIGO < kết hợp ngưỡng 1,2 PI ĐMTC (n = 151) Bảng 3.13 Nhóm điểm FIGO < kết hợp ngưỡng 1,2 PI ĐMTC Kháng MTX PI ĐMTC Khơng Có OR (95% CI) p n % n % > 1,2 (n = 126) 98 77,8 28 22,2 1,105 0,846 (0,40 – 3,03) ≤ 1,2 (n =25) 19 76,0 24,0 - Với điểm FIGO < 3, tỷ lệ kháng MTX nhóm có PI ĐMTC ≤ 1,2 khơng cao nhóm có PI ĐMTC > 1,2 cách có ý nghĩa, p > 0,05 3.6.4 Nhóm điểm FIGO ≥ kết hợp ngưỡng 1,2 PI ĐMTC (n = 53) Bảng 3.14 Nhóm điểm FIGO ≥ kết hợp ngưỡng 1,2 PI ĐMTC Kháng MTX PI ĐMTC OR (95% CI) p Khơng Có 18 n % n % > 1,2 (n = 22) 17 77,3 22,7 4,129 0,019 (1,22 – 14,02) ≤ 1,2 (n = 31) 14 45,2 17 54,8 - Với điểm FIGO từ - 6, tỷ lệ kháng MTX nhóm có PI ĐMTC ≤ 1,2 cao nhóm có PI ĐMTC > 1,2 cách có ý nghĩa, với p < 0,05 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Bàn luận đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu 204 bệnh nhân chẩn đoán UNBN NCT lựa chọn chặt chẽ theo tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN FIGO giúp làm giảm sai số ngẫu nhiên chọn mẫu nghiên cứu 4.2 Bàn luận yếu tố liên quan tiên lượng kháng MTX Tuổi: kết cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ kháng MTX nhóm tuổi tương tự tác giả Gueye, Phan Chí Thành Nguyễn Quảng Bắc Thai nghén điểm: nghiên cứu chưa nhận thấy tỷ lệ kháng MTX tăng lên sau nạo hút thai, thai lưu Loại thai trứng: Phân tích 166 bệnh nhân UNBN sau thai trứng cho thấy tỷ lệ kháng MTX bệnh nhân UNBN sau TTTP hay TTBP khác biệt có ý nghĩa Kết phù hợp với nhận xét tác Hemida, Gilani Growdon Thời gian tiềm ẩn: khơng tìm thấy mối liên quan thời gian tiềm ẩn tỷ lệ kháng MTX Tiền sử điều trị MTX: thấy bệnh nhân UNBN tái phát có tiền sử điều trị MTX kháng với đơn hóa trị liệu MTX lần khác biệt có ý nghĩa so với nhóm khơng có tiền sử điều trị MTX Vị trí, số lượng nhân di căn: Nghiên cứu số lượng nhân di có di quan ý nghĩa tiên lượng (phổi âm đạo) nên giống tác giả Roberts không thấy mối liên quan số lượng nhân di tỷ lệ kháng MTX Nồng độ βhCG trước điều trị: βhCG trước điều trị cao tỷ lệ kháng với đơn hóa trị liệu MTX cao Nghiên cứu tương đồng tác giả nước, cho thấy βhCG trước điều trị có giá trị để tiên lượng nguy kháng hóa trị liệu MTX (bảng 3.6) Thể tích tử cung: chúng tơi thấy nhóm thể tích tử cung khác có tỷ lệ kháng trị liệu MTX khơng khác biệt Nang hồng tuyến: nang hồng tuyến khơng phải yếu tố có ý nghĩa tiên lượng kháng MTX 19 Kích thước lớn khối u: nghiên cứu đồng với nghiên cứu nhiều tác giả khác thấy đường kính khối u lớn yếu tố có liên quan với tiên lượng kháng MTX bệnh nhân UNBN NCT (bảng 3.7) Điểm FIGO: Điểm FIGO tăng khả điều trị thành cơng đơn hóa trị liệu MTX giảm Nhưng chúng tơi đồng thuận với tác giả khác việc xem xét lại hệ thống điểm tiên lượng FIGO cần thiết để chọn lựa hóa trị bậc hiệu hơn, với cần xác định yếu tố tiên lượng liên quan giúp cải thiện kết điều trị làm giảm lo lắng cho bệnh nhân gia đình 4.3 Đặc điểm siêu âm Doppler ĐMTC bệnh nhân UNBN NCT UNBN có khởi nguồn từ tử cung, khối u điển hình có tân sản tăng sinh mạch máu Trong nghiên cứu này, tất bệnh nhân siêu âm Doppler tiểu khung để đánh giả thể tích tử cung vận tốc dịng máu qua ĐMTC từ tính số PI, RI, S/D PI ĐMTC thấp có tân tạo mạch kết hợp với nối thông động tĩnh mạch UNBN xem yếu tố tiên lượng xấu Do đó, nghiên cứu đánh giá liệu PI ĐMTC, phương pháp gián tiếp đo lường tân tạo mạch thể sống, có phải yếu tố dự báo nguy kháng hóa chất bệnh nhân UNBN không Khi thực nghiên cứu, lưu giữ kết phổ Doppler ĐMTC bên bệnh nhân UNBN NCT Dựa vào số PI, phân thành nhóm bên PI thấp bên PI cao Bảng 3.3 cho thấy, PSV EDV có khác biệt có ý nghĩa EDV cao bên có PI thấp thể trở kháng thấp có lẽ kết tăng nối thông động tĩnh mạch kết hợp với tân tạo mạch UNBN Như vậy, bệnh nhân UNBN trở kháng ĐMTC không việc lấy PI bên có trở kháng thấp để tìm hiểu ý nghĩa dự đốn kháng đơn hóa trị liệu MTX có sở Do chúng tơi giữ lại số bên có số xung ĐMTC thấp làm đại diện tương ứng với biến thiên tối đa tuần hoàn tử cung so với bình thường Nghiên cứu chúng tơi nhận thấy đặc điểm Hsieh nhận xét tăng PSV bệnh nhân UNBN Bệnh nhân UNBN thể tăng PSV ĐMTC vào lúc chẩn đốn , gia tăng lượng máu vào tuần hồn tử cung để ni dưỡng nguyên bào nuôi tân sản 4.4 Đặc điểm siêu âm Doppler UNBN NCT kháng không kháng MTX 4.4.1 Đặc điểm PSV UNBN kháng không kháng MTX Bệnh nhân kháng với hóa trị liệu MTX có mức độ gia tăng PSV cao bệnh nhân khơng kháng hóa trị liệu MTX PSV cao nhóm bệnh nhân kháng hóa trị liệu thể nhu cầu cấp máu cho nguyên bào nuôi tân sản cao mạnh mẽ nhóm 4.4.2 Đặc điểm EDV nhóm kháng khơng kháng MTX Ở bệnh nhân UNBN, siêu âm Doppler cho thấy có gia tăng EDV (thể trở kháng thấp hơn) kết tượng tăng nối thông động tĩnh mạch, tân tạo 20 mạch cấu trúc mạch máu thay đổi tính chất ngun bào ni (thay lớp nội mạc mạch, làm giãn nở, tăng đường kính tháo xoắn) Long đưa giả thuyết để giải thích mối liên quan trở kháng thấp ĐMTC trước điều trị tình trạng kháng hóa trị liệu điều trị Một là, trở kháng thấp ĐMTC hệ nối thông động tĩnh mạch tử cung Nối thông động tĩnh mạch làm giảm tưới máu khối u Sự tưới máu khối u giảm dẫn đến nồng độ hóa chất tổ chức u giảm hiệu hóa chất giảm (do tắt từ động mạch qua tĩnh mạch mà không phân phối vào tổ chức khối u) hậu kháng với hóa trị liệu Thứ hai là, kháng hóa chất xuất tính chất loại tế bào gây khối u UTNBN có nguồn gốc từ đơn bào nuôi gai rau nhạy cảm với hóa chất khối u xuất phát từ đơn bào nuôi khoảng kẽ (interstitial cytotrophoblasts) lại nhạy cảm với hóa chất Nghiên cứu chúng tơi nhận thấy nhóm bệnh nhân kháng với hóa trị liệu MTX gia tăng EDV thể mạnh mẽ Nhận xét phù hợp với nghiên cứu tác Long, Argawal Sita‐Lumsden 4.4.3 Đặc điểm số xung nhóm kháng khơng kháng MTX Dựa vào đường cong ROC PI ĐMTC phân tích thấy điểm cắt PI 1,2 xuất có ý nghĩa thống kê tiên lượng kháng hóa trị liệu MTX mơ hình hồi quy đơn biến đa biến (bảng 3.9, 3.10) Kết bảng 3.9 cho thấy, toàn bệnh nhân (điểm FIGO từ đến 6), nhóm có PI ĐMTC ≤ 1,2 có tỷ lệ kháng MTX cao nhóm có PI ĐMTC > 1,2 (41,1% so với 23,3%) cách có ý nghĩa Đặc điểm huyết động ĐMTC yếu tố góp phần vào tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu MTX Khi PI ĐMTC ≤ 1,2 làm tăng nguy kháng MTX lên 2,63 lần so với nhóm có PI > 1,2 4.5 Bàn luận ý nghĩa số xung ĐMTC kết hợp điểm FIGO để tiên lượng kháng MTX Đặc điểm huyết động ĐMTC thể qua giá trị PI yếu tố tiên lượng độc lập với bảng điểm FIGO nguy kháng hóa trị liệu MTX Khi sử dụng điểm tiên lượng FIGO kết hợp với giá trị PI ĐMTC ≤ 1,2, kết cho thấy tỷ lệ kháng MTX tăng so với sử dụng điểm FIGO đơn Tỷ lệ kháng MTX 41,07% nhóm bệnh nhân có điểm FIGO ≥ đến 100% kháng MTX nhóm bệnh nhân có điểm FIGO ≥ (bảng 3.12) Khi sử dụng điểm tiên lượng FIGO kết hợp với giá trị PI ĐMTC > 1,2 cho thấy nguy kháng hóa trị liệu thấp so với sử dụng điểm FIGO đơn (bảng 3.11) Như vậy, nhóm điểm tiên lượng theo FIGO, bệnh nhân UNBN NCT có nguy kháng MTX cao PI ĐMTC ≤ 1,2 nguy kháng MTX thấp PI ĐMTC > 1,2 Chúng thấy tiêu chuẩn PI ĐMTC ≤ 1,2 tương đương với - điểm FIGO đánh giá tỷ lệ kháng hóa trị liệu MTX bảng 3.12 21 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% FIGO≥0 FIGO≥1 FIGO đơn FIGO≥2 FIGO≥3 FIGO + PI >1,2 FIGO≥4 FIGO≥5 FIGO + PI ≤1,2 Biểu đồ 4.3 Tỷ lệ kháng MTX dùng điểm FIGO đơn kết hợp với ngưỡng 1,2 PI ĐMTC Chúng đặc biệt lưu ý ý nghĩa PI ĐMTC ≤ 1,2 nhóm điểm tiên lượng cao Khi FIGO ≥ kết hợp với PI ĐMTC ≤ 1,2 có 66,67% bệnh nhân kháng MTX (bảng 3.12) Một câu hỏi đặt xác suất thất bại cao xác suất điều trị thành cơng, liệu cịn nên tiếp tục điều trị đơn hóa trị liệu MTX hay nên bắt đầu đa hóa trị liệu Mặc dù số liệu không thật lớn, ý nghĩa ngưỡng PI ≤ 1,2 thể rõ kết hợp nhóm FIGO ≥ điểm cho thấy 100% bệnh nhân kháng MTX Như vậy, điểm cắt PI ĐMTC 1,2 có ý nghĩa tiên lượng ngưỡng 4.6 Bàn luận thời điểm sử dụng số xung ĐMTC Nghiên cứu chúng tơi cho thấy tỷ lệ kháng đơn hóa trị liệu nhóm FIGO ≥ 50% Bảng 3.14 cho thấy ngưỡng PI ĐMTC 1,2 có giá trị phân biệt tỷ lệ kháng MTX nhóm điểm FIGO từ đến (tỷ lệ kháng MTX nhóm có PI ĐMTC ≤ 1,2 cao nhóm có PI ĐMTC > 1,2, 54,8% so với 22,7%) Bảng 3.13 cho thấy, ngưỡng giá trị phân biệt tỷ lệ kháng MTX nhóm điểm FIGO từ đến lại khơng có ý nghĩa Chúng tơi cho UNBN bệnh chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố PI ĐMTC yếu tố góp phần vào việc tiên lượng bệnh, yếu tố thể giá trị điểm FIGO tăng Chúng đề nghị nên siêu âm Doppler ĐMTC để đánh giá số xung cho bệnh nhân UNBN NCT có điểm FIGO ≥ trước điều trị, bệnh nhân nhóm có PI ĐMTC ≤ 1,2 khả kháng hóa trị liệu lên đến 54,8% (bảng 3.12) 22 KẾT LUẬN Nghiên cứu 204 bệnh nhân UNBN NCT điều trị BVPSTƯ từ tháng 01 năm 2015 đến tháng 09 năm 2017, rút kết luận sau: Một số yếu tố liên quan tiên lượng Doppler động mạch tử cung bệnh nhân UNBN NCT - Mô tả số yếu tố liên quan tiên lượng bệnh nhân UNBN NCT + Tuổi trung bình 26,3 ± 5,1 tuổi, thai nghén điểm chủ yếu thai trứng thời gian tiềm ẩn trung bình 2,1 tháng Bệnh nhân có tiền sử điều trị MTX chiếm 1,5% + Hầu hết bệnh nhân khơng có di giai đoạn theo FIGO Vị trí di thường phổi âm đạo với số lượng nhân di (1-3 nhân) chiếm tỷ lệ 4,4% Kích thước lớn khối u trung bình (tử cung, phổi, âm đạo) 3,4 ± 1,1 cm + Nồng độ βhCG trước điều trị trung bình 11.667,2 ± 25.773,5 IU/l, trung vị 1.622,1 IU/l, phổ biến nhóm < 1.000 IU/l + Phân bố điểm tiên lượng FIGO không đều, tập trung nhóm có điểm FIGO thấp từ đến điểm, chiếm 90,2% - Mô tả Doppler động mạch tử cung bệnh nhân UNBN NCT + PSV trung bình ĐMTC 63,0 ± 27,9 cm/s, trung vị 55,65 cm/s + EDV trung bình ĐMTC 15,1 ± 19,1 cm/s, trung vị 7,48 cm/s + So sánh bên PI thấp bên PI cao nhận thấy trung vị PSV, EDV, PI, RI, S/D bên có khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Hiệu Doppler động mạch tử cung kết hợp với số yếu tố liên quan để tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu Methotrexat bệnh nhân UNBN NCT - Hai yếu tố tiên lượng theo FIGO 2002 liên quan tiên lượng kháng MTX: + Nồng độ βhCG trước điều trị ≥ 10.000 IU/l làm nguy kháng MTX tăng 2,17 lần bệnh nhân có nồng độ βhCG trước điều trị < 10.000 IU/l + Kích thước lớn khối u ≥ cm làm nguy kháng MTX tăng 4,9 lần bệnh nhân có nhân < cm 23 - Giá trị Doppler ĐMTC để tiên lượng kháng MTX + Đặc điểm huyết động ĐMTC yếu tố góp phần vào tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu MTX Điểm cắt phù hợp PI ĐMTC dự báo nguy kháng MTX giá trị PI 1,2 + Trên hồi quy đơn biến, PI ĐMTC ≤ 1,2 làm nguy kháng MTX tăng 2,63 lần so với nhóm có PI > 1,2 Trên hồi quy đa biến cho thấy PI ĐMTC yếu tố tiên lượng với kháng MTX - Ý nghĩa kết hợp PI ĐMTC với điểm FIGO để tiên lượng kháng MTX + Kết hợp điểm tiên lượng FIGO điểm cắt PI ĐMTC 1,2 cho phép phát tốt nguy kháng hóa trị liệu MTX (cả ngưỡng) bệnh nhân UNBN NCT + PI ĐMTC ≤ 1,2 tương đương với 1-2 điểm FIGO 24 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu luận án này, xin đưa số kiến nghị sau: - Nên siêu âm Doppler ĐMTC để đánh giá số xung cho bệnh nhân UNBN NCT có điểm FIGO ≥ bệnh nhân có PI ĐMTC ≤ 1,2 khả kháng hóa trị liệu lên đến 54,84% - Cần có nghiên cứu sâu khả kháng đơn hóa trị liệu MTX nhóm bệnh nhân có điểm FIGO - điểm cân nhắc điều trị, nghiên cứu chúng tôi, kết hợp với PI ĐMTC ≤ 1,2 khả kháng đơn hóa trị liệu MTX nhóm 100%  ... (trung vị) y? ?u tố nghiên c? ?u nhóm kháng khơng kháng MTX Bảng 3.5 Liên quan giá trị trung bình (trung vị) y? ?u tố nghiên c? ?u nhóm kháng khơng kháng MTX Y? ?u tố Không Kháng nghiên Giá trị Chung p kháng. .. Nghiên c? ?u 204 bệnh nhân UNBN NCT đi? ?u trị BVPSTƯ từ tháng 01 năm 2015 đến tháng 09 năm 2017, rút kết luận sau: Một số y? ?u tố liên quan tiên lượng Doppler động mạch tử cung bệnh nhân UNBN NCT... ĐMTC u nguy? ?n bào nuôi 1.7.1 Si? ?u âm Doppler ĐMTC theo dõi đi? ?u trị UNBN Đánh giá đặc điểm diễn biến số Doppler mạch m? ?u khối u nguồn nuôi ĐMTC cung cấp thơng tin có giá trị Đặc trưng si? ?u âm Doppler