Nhiều yếu tố tiên lượng có thể ảnh hưởng đến quá trình điều trị bệnh u nguyên bào nuôi. Mục tiêu nghiên cứu này đánh giá các yếu tố tiên lượng liên quan kháng Methotrexate (MTX) ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp (UNBN-NCT).
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG LIÊN QUAN KHÁNG METHOTREXATE Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP Nguyễn Thái Giang Trường Đại học Y Hà Nội Nhiều yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến q trình điều trị bệnh u nguyên bào nuôi Mục tiêu nghiên cứu đánh giá yếu tố tiên lượng liên quan kháng Methotrexate (MTX) bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy thấp (UNBN-NCT) Nghiên cứu tập tiến cứu thực 204 bệnh nhân UNBN-NCT (điểm FIGO - 6) điều trị MTX Bệnh viện Phụ sản trung ương từ tháng 1/2015 đến tháng 9/2017 Các yếu tố có ý nghĩa liên quan kháng MTX UNBN-NCT nồng độ βhCG trước điều trị kích thước khối u lớn Nhóm đối tượng có βhCG trước điều trị từ 104 - 105 IU/l (OR = 2,42, 95%CI: 1,11 - 5,26), có khối u ≥ cm (OR = 5,16, 95%CI: 1,43 - 18,56) có tăng nguy kháng MTX, so với nhóm bệnh nhân khơng có đặc điểm Bảng điểm FIGO có giá trị tiên lượng kháng hóa trị liệu MTX tốt nhóm bệnh nhân UNGN-NCT, đặc biệt hai yếu tố nồng độ βhCG trước điều trị kích thước khối u lớn Từ khóa: u ngun bào ni nguy thấp, yếu tố tiên lượng, kháng Methotrexate I ĐẶT VẤN ĐỀ U ngun bào ni nhóm bệnh lý tân sản ác tính có tiềm ác tính ngun bào ni Bệnh thường gặp Châu Á, liên quan đến điều kiện kinh tế xã hội thấp dinh dưỡng Bệnh có tiên lượng tốt với tỷ lệ điều trị khỏi lên đến 98% phát sớm, 87% phát điều trị muộn Năm 1956, Li cộng điều trị thành công UNBN Methotrexate (MTX) mở kỷ nguyên điều trị UNBN [1] Năm 2002, Hiệp hội Sản Phụ khoa giới (FIGO) thống phân loại UNBN thành nhóm nguy thấp cao mục đích để điều trị phù hợp Với bệnh nhân nguy thấp, cần điều trị đơn hóa trị liệu với MTX Tác giả liên hệ: Nguyễn Thái Giang, Trường Đại học Y Hà Nội Email: thaigianghmu@gmail.com Ngày nhận: 20/12/2018 Ngày chấp nhận: 02/01/2019 TCNCYH 119 (3) - 2019 Dactinomycin Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khoảng 30% bệnh nhân UNBN nguy thấp kháng đơn hóa trị liệu phải dùng đa hóa trị liệu Theo bảng điểm tiên lượng FIGO, có tám yếu tố có giá trị tiên lượng UNBN bao gồm: tuổi, tiền sử sản khoa, loại thai nghén điểm, thời gian tiềm tàng, vị trí nhân di căn, số lượng nhân di căn, tiền sử điều trị trước nồng độ βhCG trước điều trị Năm 2012, Phan Chí Thành có nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng việc kháng hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp, nhiên nhóm đối tượng nghiên cứu khơng thực số bệnh nhân phẫu thuật cắt tử cung loại bỏ tổ chức UNBN nguyên phát Trong nghiên cứu lựa chọn nhóm đối tượng nghiên cứu bệnh nhân UNBN nguy thấp bảo tồn tử cung Trên đối tượng nghiên cứu này, muốn kiểm định giá trị yếu tố tiên lượng theo FIGO tìm yếu 57 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC tố thực ảnh hưởng đến kháng hóa trị liệu MTX Chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá yếu tố tiên lượng liên quan kháng Methotrexate bệnh nhân u nguyên bào nuôi nguy thấp Bảng Bảng điểm tiên lượng FIGO năm 2002 [2] Điểm Yếu tố tiên lượng Điểm Tuổi (năm) < 40 ≥ 40 Tiền sử sản khoa Chửa trứng Sẩy thai Nạo thai Thai đủ tháng 12 < 103 103 - 104 104 - 105 > 105 Kích thước khối u (cm) 8 Đơn hoá chất ≥ Hai hoá chất Số tháng từ lần có thai cuối đến lúc điều trị (tháng) βhCG (IU/1) Số lượng nhân di Điều trị hoá chất trước Điểm nguy - 6: Nguy thấp Khởi phát điều trị đơn hóa chất Điểm nguy > 7: Nguy cao Khởi phát điều trị đa hóa chất II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng nghiên cứu Tất BN chẩn đoán UNBN nguy thấp theo phân loại FIGO năm 2002, điều trị đơn hóa trị liệu MTX bảo tồn tử cung Khoa phụ ung thư, Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ 01/01/2015 đến 30/9/2017 Tiêu chuẩn lựa chọn: - Có chẩn đốn xác định UNBN sau chửa trứng theo tiêu chuẩn FIGO 2002: Nồng độ βhCG tăng > 20% vòng tuần liên tiếp, βhCG bình nguyên (± 10%) ba tuần liên tiếp, nồng độ βhCG cao sau tháng kể từ nạo chửa trứng (> IU/l) Nghiên cứu tập tiến cứu Cỡ mẫu: n= z 1- a p.q (f.p) α = 0,05, ứng với Z = 1,96, chọn ε = 0,25 p: tỷ lệ bệnh nhân UNBN kháng MTX 24,5 % [3] Cỡ mẫu tối thiểu phải lấy 186 bệnh nhân lấy thêm 10%, cỡ mẫu cuối 204 Thiết kế nghiên cứu: - Lập phiếu thu thập thông tin bệnh nhân - Tính điểm tiên lượng theo FIGO (chọn BN có điểm tử - 6) - U nguyên bào nuôi sau thai nghén khác - Sau bệnh nhân sử dụng phác đồ MTX/FA: MTX 50mg tiêm bắp sâu vào ngày 1, 3, 5, xen kẽ với 5mg acid folic tiêm bắp vào ngày 2, 4, 6, Phác đồ lặp lại theo chu kỳ 14 ngày Phương pháp nghiên cứu - Theo dõi đáp ứng với điều trị MTX - Kết giải phẫu bệnh lý nạo buồng tử cung ung thư nguyên bào nuôi - Điểm tiên lượng theo FIGO từ đến 58 TCNCYH 119 (3) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC đến bệnh nhân khỏi kháng MTX Xử lý số liệu - Tiêu chuẩn kháng thuốc:[4] Dùng phần mềm Stata 13, phân tích yếu tố tiên lượng theo FIGO theo phương pháp hồi qui đơn biến để tìm yếu tố tiên lượng có giá trị + Sau đợt điều trị nồng độ βhCG: tăng lên, không giảm, giảm 10% sau tuần + Xuất nhân di cần phải thay phác đồ hóa trị liệu - Những bệnh nhân kháng MTX chuyển phác đồ đa hóa trị liệu Đạo đức nghiên cứu Đề tài thông qua hội đồng đạo đức Bệnh viện Phụ sản Trung ương ngày 25/01/2015 III KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân Nghiên cứu 204 bệnh nhân UNBN nguy thấp cho thấy tuổi trung bình 26 ( từ 16 - 39 tuổi), 84,3% có ≤ con, thai nghén điểm chủ yếu thai trứng (81,4% trường hợp), thời gian tiềm ẩn trung bình 2,1 tháng (1 - 14 tháng), 1,5 % trường hợp có tiền sử điều trị MTX, 4,4% có di phổi âm đạo, nồng độ βhCG trung bình 11 667,21 UI/l (9,00 – 213 180,00 UI/l), 33,3% có nhân tử cung với đường kính trung bình 33,5 mm (13,00 - 69,00 mm), 9,8% có điểm tiên lượng theo FIGO ≥ Tỷ lệ thời điểm kháng đơn hóa trị liệu MTX Bảng Tỷ lệ kháng MTX đối tượng nghiên cứu Kết MTX n % Không kháng MTX 148 72,55 Kháng MTX 56 27,45 Tổng 204 100 Có 56/204 (27,5%) bệnh nhân kháng MTX cần phải nâng bậc điều trị đa hóa trị liệu (EMACO) Thời điểm kháng xuất sau đến 12 chu kì điều trị MTX ( chu kì khoảng 15 ngày) Phân tích số yếu tố liên quan đến kháng MTX Bảng Phân tích hồi quy đơn biến số yếu tố liên quan đến kháng MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp (N = 204) Yếu tố nguy Tuổi TCNCYH 119 (3) - 2019 OR 95% CI p < 20 20 - 30 0,90 0,37 - 2,17 0,82 > 30 0,75 0,27 - 2,09 0,59 59 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Yếu tố nguy Tiền sử sản khoa Thời gian tiềm ẩn (tháng) Nồng độ βhCG trước điều trị Kích thước khối u lớn Di Số lượng nhân di phổi âm đạo Tiền sử điều trị MTX trước Kích thước tử cung OR 95% CI p 0,34 - 1,78 0,56 Chửa trứng Khác chửa trứng 0,78 < tháng - 240 cm3 1,05 0,30 - 3,59 0,93 Các yếu tố có ý nghĩa thống kê với việc tăng kháng đơn hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp nồng độ βhCG trước điều trị khoảng 104 – 105 IU/l kích thước khối u lớn ≥ cm 60 TCNCYH 119 (3) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Tỷ lệ kháng hóa trị liệu MTX theo điểm FIGO Bảng Tỷ lệ kháng hóa trị liệu MTX theo điểm FIGO FIGO Khơng kháng MTX (n = 148) Kháng MTX (n = 56) n % n % 44 88,00 12,00 44 74,58 15 25,42 29 69,05 13 30,95 21 63,64 12 36,36 46,15 53,85 75,00 25,00 33,33 66,67 p 0,01 Điểm FIGO tăng tỷ lệ kháng MTX tăng Sự khác biệt tỷ lệ kháng theo điểm FIGO có ý nghĩa thống kê (p = 0,01) IV BÀN LUẬN Phân tích hồi quy đơn biến số yếu tố liên quan với kháng MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp (bảng 3), thấy: tuổi; tiền sử sản khoa; thời gian tiềm ẩn; vị trí di căn; số lượng nhân di căn; tiền sử điều trị MTX trước đó; kích thước tử cung khơng liên quan với kháng đơn hóa trị liệu MTX (p > 0,05) Các yếu tố có ý nghĩa thống kê với việc tăng kháng đơn hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN nồng độ βhCG trước điều trị kích thước khối u lớn Bệnh nhân UNBN có nồng độ βhCG trước điều trị từ 104 - 105 IU/l có nguy kháng MTX cao gấp 2,42 lần (95% CI: 1,11 - 5,26) bệnh nhân UNBN có nồng độ βhCG < 103 IU/l (p < 0,05) Khi phân nhóm với điểm cắt βhCG 10000UI/l, thấy tỷ lệ kháng hóa trị liệu MTX tăng 2,17 lần nồng độ βhCG trước điều trị ≥ 10000 IU/l Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả nước Taylor thấy bệnh nhân có nồng độ βhCG > 100000 UI/l có tỷ lệ kháng hóa trị liệu MTX cao so với TCNCYH 119 (3) - 2019 bệnh nhân có βhCG < 100000 UI/l (84% so với 34%, p < 0,0001) [5] Mousavi thấy nồng độ βhCG > 100000 UI/l tỷ lệ kháng hóa trị liệu MTX tăng lên 5,86 lần so với bệnh nhân có βhCG < 100000 UI/l [6] Phan Chí Thành thấy điểm cắt βhCG = 40000 UI/l tỷ lệ kháng thuốc tăng gấp 2,4 lần (OR = 2,42, 95% CI: 1,3 - 4,2) [3] Cũng điểm cắt Kiều Thanh Vân thấy tỷ kệ kháng MTX tăng gấp 3,75 lần Lê Sỹ Phương thấy nồng độ βhCG trước điều trị có liên quan đến kháng MTX, điểm cắt 17609 IU/l, nguy kháng thuốc tăng gấp 10 lần, dự báo với độ nhạy 57,1% độ đặc hiệu 90% [7] Bệnh nhân UNBN có kích thước khối u lớn ≥ cm có nguy kháng MTX cao gấp 5,16 lần (95% CI: 1,43 - 18,56) bệnh nhân có kích thước u < cm (p < 0,05) Nhân tử cung thường có kích thước tổn thương lớn UNBN thành phần quan trọng tính điểm tiên lượng FIGO Từ năm 1976, kích thước lớn khối u đưa vào bảng điểm tiên lượng Bagshawe yếu tố chủ 61 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC đạo bảng điểm tiên lượng sau WHO năm 1983 FIGO năm 2002 Trong trường hợp UNBN nguy thấp, thường khơng có di quan khác đường tiêu hóa, thận, gan, não nên nhân tử cung thường khối u có đường kính lớn Do vai trò tiên lượng nhân tử cung, thường khối u có đường kính lớn nhất, lại bật Lurain (1991) thấy đường kính khối u lớn (bao gồm u tử cung) ảnh hưởng cách có ý nghĩa đến hội sống bệnh nhân UNBN có di [8] Tỷ lệ sống sót 92% với bệnh nhân có khối u nhỏ cm, khối u từ - cm tỷ lệ 73%, khối u lớn cm, tỷ lệ sống sót 52% (p < 0,0001) Mousavi nhận thấy nguy kháng tăng lên 7,73 lần bệnh nhân có đường kính nhân tử cung ≥ 3cm so với nhóm khơng nhân [6] Lê Sỹ Phương nghiên cứu 92 bệnh nhân UNBN nguy thấp điều trị đơn hóa trị liệu MTX nhận thấy kích thước nhân tử cung tăng lên tỷ lệ kháng MTX tăng lên Nhóm khơng có nhân tử cung, nhân < cm, nhân - cm nhân ≥ 5cm có tỷ lệ kháng MTX 11,1%, 17,4%, 42,9% 50%) nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê mẫu nghiên cứu nhỏ [7] Phan Chí Thành nhận thấy nhân tử cung làm tăng nguy kháng thuốc 1,9 lần (OR = 1,905; CI-95: 1,1 - 3,1) không thấy khác biệt tỷ lệ kháng hóa trị liệu đường kính nhân tăng Bảng cho thấy xu hướng điểm FIGO tăng tỷ lệ kháng MTX tăng Sự khác biệt tỷ lệ kháng theo điểm FIGO có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Bảng điểm FIGO năm 2002 kết nhiều năm nghiên cứu tổng kết lại yếu tố có ý nghĩa tiên lượng bệnh nhân UNBN Bảng điểm tiên lượng gồm yếu tố tổng hợp, yếu tố cho điểm từ đến Điều trị bệnh nhân UNBN 62 dựa bảng điểm FIGO hướng dẫn thực hành lâm sàng chuẩn trung tâm điều trị ung thư Điều cho thấy giá trị ý nghĩa điểm tiên lượng theo FIGO ảnh hưởng đến kết điều trị tỷ lệ kháng hóa trị liệu Bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi có phân phối khơng đều, tập trung nhóm điểm tiên lượng nguy thấp thực Nhóm bệnh nhân có điểm ≥ chiếm 9,8% bệnh nhân, tỷ lệ kháng MTX nhóm 50% Trong thời gian tiến hành nghiên cứu thấy nhiều bệnh nhân khơng tính điểm tiên lượng cách hệ thống điều trị dựa yếu tố kinh nghiệm đa hóa trị liệu thấy điểm tiên lượng FIGO ≥ Khi tỷ lệ thất bại lên đến 50% điều trị đơn hóa trị liệu MTX cho bệnh nhân FIGO ≥ khiến bác sỹ lo lắng buộc phải điều trị theo kinh nghiệm theo khuyến cáo cũ WHO Khơng có chúng tơi nâng bậc điều trị cho bệnh nhân có FIGO tỷ lệ kháng cao, Chapman-Davis thấy có đến nửa số bệnh nhân có điểm FIGO điều trị đa hóa trị liệu [5; 9] Do đó, tìm thêm yếu tố tiên lượng chứng để chọn lọc tốt bệnh nhân UNBN nguy thấp cần điều trị đa hóa trị liệu tránh phải thay đổi phác đồ hóa trị liệu điều cần thiết Thay đổi phác đồ kháng đơn hóa trị liệu MTX kéo dài trình điều trị gây căng thẳng tâm lý cho bệnh nhân, khơng làm chậm khả có thai bệnh nhân có nhu cầu sinh đẻ V KẾT LUẬN Yếu tố có ý nghĩa tiên lượng kháng đơn hóa trị liệu MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp nồng độ βhCG trước điều trị kích thước khối u lớn Bảng điểm tiên lượng FIGO có giá trị tiên lượng kháng MTX tốt TCNCYH 119 (3) - 2019 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 50% bệnh nhân có điểm FIGO ≥ kháng với đơn hóa trị liệu MTX Lời cảm ơn Nhóm nghiên cứu xin trân trọng cảm ơn bệnh nhân phòng ban liên quan giúp đỡ, hợp tác trình nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO M C Li, R Hertz D B Spencer (1956) Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma Experimental Biology and Medicine, 93 (2), 361-366 F O Committee (2002) FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia 2000 International Journal of Gynecology and Obstetrics, 77 (3), 285-287 Phan Chí Thành (2012) Nghiên cứu tỷ lệ kháng thuốc yếu tố liên quan điều trị u nguyên bào nuôi MTX acid folic BVPSTU Luận văn BSNT, Trường Đại học Y Hà Nội F Feng, Y Xiang, X Wan et al (2010) Prognosis of patients with relapsed and chemoresistant gestational trophoblastic neoplasia transferred to the Peking Union Medical College Hospital BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 117 (1), 47-52 F Taylor, T Grew, J Everard et al (2013) The outcome of patients with low risk gestational trophoblastic neoplasia treated with single agent intramuscular methotrexate and oral folinic acid European Journal of Cancer, 49 (15), 3184-3190 A S Mousavi, A Zamani, F Khorasanizadeh et al (2015) Resistance to single-agent chemotherapy and its risk factors in low-risk gestational trophoblastic neoplasms Journal of obstetrics and gynaecology research, 41 (5), 776-783 Lê Sỹ Phương (2009) Đánh giá hiệu phác đồ MTX/FA điều trị u nguyên bào nuôi nguy thấp theo FIGO 2000 yếu tố tiên lượng kháng thuốc J R Lurain, L A Casanova, D S Miller et al (1991) Prognostic factors in gestational trophoblastic tumors: a proposed new scoring system based on multivariate analysis American journal of obstetrics and gynecology, 164 (2), 611616 E Chapman-Davis, A V Hoekstra, A W Rademaker et al (2012) Treatment of nonmetastatic and metastatic low-risk gestational trophoblastic neoplasia: factors associated with resistance to single-agent methotrexate chemotherapy Gynecologic oncology, 125 (3), 572-575 Summary EVALUATION OF PROGNOSTIC FACTORS RELATED TO METHOTREXATE RESISTANCE IN LOW-RISK GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE Successful treatments of low-risk gestational trophoblastic neoplasia (LR-GTN) might be affected by multiple prognostic factors This study aimed to evaluate factors that are related to Methotrexate (MTX) resistance in patients with LR-GTN A prospective cohort study was conducted on 204 LR-GTN patients (who were categorized by FIGO score ranged from – 6) who were treated with MTX at National Hospital of Obstetrics and Gynecology from January 2015 to TCNCYH 119 (3) - 2019 63 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC September 2017 The results showed that two significant factors associated with MTX resistance were baseline βhCG serum and the largest tumor size Those who had baseline β-hCG serum between 104 - 105 IU/l (OR = 2.42, 95%CI: 1.11 - 5.26), had tumor size ≥ cm (OR = 5.16, 95%CI: 1.43 - 18.56) had an increased likelihood of MTX resistance, compared to their counterparts In conclusion, FIGO prognostic scoring system was useful to predict the risk of MTX-resistance on LR-GTN patients, especially two factors: baseline βhCG serum and the largest tumor size Keywords: Low-risk GTN, pronostic factors, MTX resistance 64 TCNCYH 119 (3) - 2019 ... C U Y HỌC tố thực ảnh hưởng đến kháng hóa trị li u MTX Chúng tơi tiến hành nghiên c u với mục ti u: Đánh giá y u tố tiên lượng liên quan kháng Methotrexate bệnh nhân u nguy n bào nuôi nguy thấp. .. Journal of obstetrics and gynaecology research, 41 (5), 776-783 Lê Sỹ Phương (2009) Đánh giá hi u phác đồ MTX/FA đi u trị u nguy n bào nuôi nguy thấp theo FIGO 2000 y u tố tiên lượng kháng thuốc... đi u trị gây căng thẳng tâm lý cho bệnh nhân, khơng làm chậm khả có thai bệnh nhân có nhu c u sinh đẻ V KẾT LUẬN Y u tố có ý nghĩa tiên lượng kháng đơn hóa trị li u MTX bệnh nhân UNBN nguy thấp