Nhiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dược hydroxy propyl methyl cellulse

Nhiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dược hydroxy propyl methyl cellulse

1 B o chế và khảo sát ảnh h ởng của một số tá d ào chế và khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tới khả năng giải phóng d ợc chất từ viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài.

2 Đánh giá một số chỉ tiêu chất l ợng của viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài bào chế ra.

Chúng tôi tiến hành : “Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá d ợc

Với mục tiêu sau:

PhÇn 1

Tæng quan tµi liÖu

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu d ợc chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ d ợc chất trong máu trong phạm vi điều trị một khoảng thời gian dài.

1.1.Viên nén tác dụng kéo dài dùng qua đ ờng tiêu hóa.

Ưu điểm:

một thời gian dài

- Nâng cao SKD của thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị - Giảm kích ứng niêm mạc dạ dày – ruột.

Khái niệm.

Nh ợc điểm:

- Có ít d ợc chất bào chế đ ợc d ới dạng thuốc TDKD

Các loại hệ cốt điều chế viên nén TDKD dùng qua đ ờng tiêu hoá

Chỉ định:

-Điều trị viêm khớp mạn, thoái hóa khớp mãn tính.-Viêm đa khớp dang thấp Đau cấp và mạn tính.

PhÇn 2

Ph ¬ng ph¸p nghiªn cøu

ThiÕt kÕ CT

§¸nh gÝa kh¶ n¨ng gi¶i phãng d îc chÊt

Lùa chän, thiÕt kÕ c«ng thøc

C«ng thøc ®a lùa chän§¸nh gi¸ c¸c chØ tiªu

chÊt l îng viªn nÐn

- lùc nÐn 6-7kg.

- Mçi mÎ bµo chÕ 200 viªn.

Ph ¬ng ph¸p t¹o h¹t ít

a Ph ơng pháp xây dựng đ ờng chuẩn

- Ghi phổ hấp thụ tử ngoại

- Pha Diclofenac chu n trong môi tr ờng đệm (pH=6.8) các n ng ẩn trong môi trường đệm (pH=6.8) ở các nồng ở các nồng ồng

+Môi tr ờng acid (pH=1) trong 2 giờ đầu.

+Môi tr ờng đệm (pH=6.8) trong 8 giờ tiếp theo

Sau mỗi giờ lấy 5ml mẫu ra đo,dựa vào đ ờng chuẩn tính ra phần trăm Diclofenac giải phóng theo thời gian

CTDiclofenac

Eudragit (mg)

+So s¸nh víi viªn mÉu

2.3.Ph ¬ng ph¸p kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc bµo chÕ.

b Khảo sát ảnh h ởng của nồng độ tá d ợc dính PVP tới khả năng giải

phóng d ợc chất

Với công thức đã đ ợc lựa chọn, tiến hành bào chế 3 mẻ, mỗi

mẻ 1000 viên Đánh giá các CTCL của viên nén với các nội dung sau:

Sau khi đã lựa chọn đ ợc công thức từ các khảo sát trên, tiến hành bào chế và khảo sát ảnh h ởng của PVP ở các nồng độ khác nhau là: 5%; 10%; 15%.

2.4 Ph ơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất l ợng của viên nén TDKD.

- Hình thức viên (Cảm quan)

- Định tính; Định l ợng; Độ đồng đều khối l ợng; Lực gây vỡ viên (Theo DĐVN III )

- Đo tốc độ hào tan (Theo USP 26 )

2.5.Ph ơng pháp phân tích kết quả nghiên cứu.

Sử dụng phần mền Microsort Exel để tính toán và sử lý số liệu.

PhÇn 3.

KÕt qu¶ nghiªn cøu

200.0225.0250.0275.0300.0325.0350.0375.0400.0425.0450.0475.0500.0nmQUANG PHO

200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0nmDaoVanDon

3.1 Kết quả xây dựng đ ờng chuẩn và đánh giá khả năng giải phóng d ợc chất của viên mẫu.

- Kết quả ghi phổ tử ngoại.

a Kết quả xây dựng đ ờng chuẩn

Hình 1, 2 Phổ tử ngoại của Diclofenac ở môi tr ờng acid pH=1 và đệm pH=6.8

- Môi tr ờng acid (pH=1) có đỉnh hấp thụ cực ở b ớc sóng 273nm.- Môi tr ờng đệm (pH=6.8) có đỉnh hấp thụ cực đại ở b ớc sóng 276nm.

- Kết quả xây dựng đ ờng chuẩn

y=0.03325 x = 0.006294r = 0.9991

Bảng 2 Sự t ơng quan giữa nồng độ và mật độ quang của Diclofenac.

Hình 3 Đồ thị biểu thị mối t ơng quan giữa nông độ và mật độ quang

Nhận xét: Trong môi tr ờng hoà tan mật độ quang tuyến tính với nồng

độ Diclofenac ở b ớc sóng 276nm Đ ờng chuẩn đ ợc sử dụng để tính % Diclofenac giải phóng ra.

b Kết qủa khảo sát qúa trình giải phóng d ợc chất của viên mẫu.

% Diclofenac± 0,51,84081 ± 0,53.570.97± 0,521.081.03± 0,534.831.16± 0,547.152.09± 0,558.451.85± 0,569.612.91± 0,583.602.75± 0,595.121.61± 0,599.81.08Bảng 3 % Diclofenac giải phóng của viên mẫu theo thời gian

Viên đối chiếu: Dicloran SR 100mg-Lekar Pharma-ấn Độ.

%Di clo fenc gi póg

Hình 4a,4b Đồ thị % Diclofenac giải phóng của viên mẫu theo thời gian

Thời gian (giờ) t

Thời gian (giờ) t1/2

Nhận xét: Trong môi tr ờng đệm(pH=6.8) quá trình giải phóng Diclofenac của viên mẫu khá đều đặn và tuyến tính theo mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi.

% Diclofenac giải

phóng% Di

clofenac giải

phóng

3.2 Kết quả khảo sát lựa chọn công thức.

3.2.1 Khảo sát ảnh h ởng của tỷ lệ HPMC với Avicel, NaCMC, Eudragid đến quá trình giải phóng d ợc chất.

Thời gian Phần trăm Dilofenac giải phóng (n=6)

CT1CT2CT3Viên Mẫu

Thời gian t (giờ)

CT2CT3Viên Mẫu

% Diclofenac giải p

Thời gian t1/2(giờ)

% Diclofenac giải

phóng

CT1CT2CT3Viên Mẫu

CT1CT2CT3Viên Mẫu

- CT3 có quá trình giải phóng d ợc chất chậm nhất và rất khó sát hạt nên loại bỏ.- Lựa chọn CT1, CT2 để tiếp tục khảo sảt với tỷ lệ HPMC thập hơn và đồng thời tăng tỷ lệ Avicel, NaCMC trong cốt.

3.2.2 Kh¶o s¸t ¶nh h ëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel vµ NaCMC tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d îc chÊt

Thêi

gian(Giê ) PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )tt1/2CT4CT5Viªn MÉu111.25 0.43± 0,51.41 0.37± 0,51.65±0.890.81

012345 6789 10

CT4CT5Viªn MÉu

CT4CT5Viªn MÉu

% Diclofenac gi¶i p

% Diclofenac gi¶i

phãng

Thêi gian t (giê)

Thêi gian t (giê)

Bảng 7 Th nh phần công thức cốt tá với tỷ lệ tá d ợc HPMC và lactose khác nhau.ào chế và khảo sát ảnh hưởng của một số tá dư

Thêi gianPhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )tt1/2CT4 CT6 CT7 Viªn MÉu

CT4CT6CT7Viªn MÉu

Thêi gian (giê) t

% Diclofenac gi¶i p

% Diclofenac gi¶i p

CT4CT6CT7Viªn MÉu

Thêi gian(giê) t1/2

B ng 9 C«ng thøc c¸c cèt t¸ d îc víi tû lÖ Avicel vµ Lactose kh¸c nhau.

H íng kh¶o s¸t: - Gi÷ nguyªn tû lÖ HPMC(33.3%).

- Gi¶m dÇn tû lÖ Avicel tõ 26.7% xuèng 13.3%.

- T¨ng dÇn tû lÖ Lactose tõ 6.7% lªn 20%

Thêi gian PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

CT6CT8CT9CT10CT11Viên mẫu

CT6CT8CT9CT10CT11Viên mẫu

% Diclofenac giải p

hóng% Di

clofenac giải p

Nhận xét:

Hình 8a,8b Đồ thị % Diclofenac giải phóng từ viên mẫu và cốt tá d ợc khác theo thời gian.

-Giảm tỷ lệ Avicel và tăng tỷ lệ Lactose trong viên sẽ làm tăng tốc độ giải phóng d ợc chất ở tất cả các thời điểm Tỷ lệ lactose càng cao sẽ không kiểm soát đ ợc tốc độ giải phóng d ợc chất ở những giờ sau.

- CT11 có quá trình giải phóng d ợc chất tốt nhất,%d ợc chất giải phóng ở các thời điểm t ơng đ ơng viên mẫu Quá trình giải phóng d ợc chất tuyến tính theo mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi.

8.b8.a

Thời gian(giờ)

Phần trăm Diclofenac giải phóng (n=6 )Mức độ tin cậy (P)XTB-CT11 XTB-Viên mẫu

1 2.19 0.51± 0,51.65±0.890.81 > 0.052 3.34 0.58± 0,53.57±0.890.97 > 0.053 17.93 1.06± 0,521.08±0.891.03 < 0.001

4 29.75 1.47± 0,534.83 1.16± 0,5< 0.001

5 43.35 1.84± 0,547.15 2.09± 0,5< 0.05

6 56.48 2.31± 0,558.45 1.85± 0,5> 0.057 69.45 2.18± 0,569.61 2.91± 0,5> 0.058 84.16 1.59± 0,583.06 2.75± 0,5> 0.059 96.32 2.34± 0,595.12 1.61± 0,5> 0.0510 99.7 1.32± 0,599.80 1.08± 0,5> 0.05

So sánh quá trình giải phóng Diclofenac giữa CT11với viên mẫu

Bảng 11: Kết quả so sánh quá trình giải phóng Diclofenac ở CT11 với viên mẫu

Nhận xét:

- ở giờ thứ 3, 4, 5 CT11 có quá trình giải phóng d ợc chất chậm hơn viên mẫu,sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P < 0.001 và P < 0.05.

ơng đ ơng với viên mẫu, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với P > 0.05 Do vậy CT11 đ ợc lựa chọn đẻ bào chế viên nén TDKD.

3.2.5 Kết quả khảo sát ảnh h ởng của nồng độ tá d ợc dính đến quá trình giải phóng Diclofenac từ viên nén.

CTDiclofenac(mg)HPMC(mg)Avicel (mg)Lactose(mg)CồnPVP(%)

% Diclofenac giải

ph

Hình 9a,9b Đồ thị % Diclofenac từ các cốt tá d ợc có nồng độ PVP khác nhau theo thời gian và theo căn bậc hai của thời gian

Thêi gianPhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

phãng d îc chÊt ë nh÷ng giê sau PVP 10 % lµ phï hîp nhÊt víi c¸c t¸ d îc nh ë CT11.

Từ các kết quả khảo sát trên chúng tôi đ a ra công thức cho một viên nén Diclofenac TDKD 100mg nh sau:

3.3 Kết quả đánh giá chỉ tiêu chất l ợng viên nén Diclofenac TDKD.

Bào chế theo ph ơng pháp tạo hạt ớt: Diclofenac trộn đều với các tá d ợc khác thành khối bột kép sau đó trộn với tá d ợc dính là cồn PVP 10% để tạo khối ẩm, sát hạt qua rây có đ ờng kính trong là 0,8mm,

có đ ờng kính trong 0,8 mm,trộn tá d ợc trơn là hỗn hợp Tacl-Magnsi stearat (9:1) 3%, dập viên với ch y c i ào chế và khảo sát ảnh hưởng của một số tá dư ối đường kính 10mm và lực đường kính 10mm và lực ng kính 10mm và lực nén là 6 - 7 kg

3.3.1 Xây dựng ph ơng pháp bào chế viên nén.

3.3.2 Đánh giá các chỉ tiêu chất l ợng viên Diclofenac TDKD.

Hình thức viênViên nén hình trụ màu tắng hơi xám, bề mặt nhẵn bóng, thành cạch không sứt mẻ, đ ờng kính viên 10mm

Sau 4 giờ: 20 – 40% Sau 6 giờ : 50 – 60% Sau 8 giờ : >80%

Bảng 14: Kết qủa đánh giá các tiêu chuẩn chất l ợng viên nén Diclofenac TDKD

Nhận xét: Viên làm ra đạt các tiêu chuẩn chất l ợng nh đề xuát.

Bảng 15: Kết quả thử độ đồng đều khối l ợng của viên.

Viên Khối l ợng viên (mg)

STT

viênợng viênKhối l (mg)

XTBSD± 0,5

299.15.8± 0,5

STTLực gây vỡ viên

XTBSD± 0,5

Bảng 16: Kết quả đo lực gây vỡ viên

STT Emẫu Ethử Hàm l ợng

97.61 1.79± 0,5

Bảng 17: Kết qủa định l ợng Diclofenac trong viên nén TDKD

Tiêu chuẩn: 95% - 105% so với hàm l ợng thiết kế.

Thêi gian

Viªn 1

Viªn 2

Viªn 3

Viªn 4

Viªn 5

Viªn 6

XTB SD± 0,512.152.231.651.361.732.011.85

0.33± 0,523.913.783.643.693.524.013.76

0.18± 0,5

1.10± 0,5428.5629.3127.3531.1128.1927.0628.59

1.48± 0,5543.6744.5942.1245.2442.3939.7842.96

1.97± 0,5654.1557.0957.4356.1753.3651.9255.02

2.21± 0,5768.2172.4271.2369.2566.2969.1269.4

± 0,522.17884.2385.0187.5385.7182.0580.1984.11

2.63± 0,5994.1698.8497.3494.6395.1293.4295.45

1.83± 0,51099.0899.8699.51100.0

3 99.96 99.12 ± 0,599.590.42

B¶ng 18: PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn nÐn lùa chän ® îc.

CT11Viªn mÉu

0 1 23 45 6 7 8 9 10

CT11Viªn mÉu

% Diclofenac gi¶i p

% Diclofenac gi¶i

phãng

Phần 4 Kết luận

1 Đã khảo sát đ ợc ảnh h ởng của một số tá d ợc tới khả năng giải phóng Diclofenac từ viên nén TDKD Từ đó kết luận:

- Cốt có sự kết hợp giữa HPMC với Avicel có quá trình giải phóng d ợc chất tốt nhất.

- Khi giảm tỷ lệ HPMC trong viên sẽ làm tăng tốc độ giải phóng d ợc chất từ cốt và xác định đ ợc tỷ lệ HPMC thích hợp là 33,3%.

- Cốt với tỷ lệ thành phần tá đ ợc trong công thức là HPMC:Avicel:

Lactose = 10:7:3 có tốc độ giải phóng d ợc chất gần giống viên mẫu nhất và quá trình giải phóng tuyến tính theo mô hình động học bậc 0, Mô

hình Higuchi

- Cồn PVP có nồng độ càng cao càng làm chậm quá trình giải phóng d ợc chát từ cốt PVP 10% là phù hợp nhất với cốt tá d ợc đã lựa chọn

Từ đó đ a ra công thức thích hợp cho viên nén Diclofenac TDKD 100mg Công thức cho 1viên:

viên nén Diclofenac TDKD theo DĐVN III và USP 26 Từ đó đề xuất ph ơng pháp bào chế viên nén Diclofenac TDKD ở quy mô phòng thí nghiệm.

Kiến nghị:

-Tiếp tục khảo sát ảnh h ởng của tá tr ợc trơn, lực nén, ph ơng pháp bào chế tới khả năng giải phóng d ợc chất từ viên nén Diclofenac TDKD.

- Khảo sát chế phẩm trên Invivo.

- Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm