ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và tác DỤNG PHỤ của METHOTREXATE LIỀU CAO TRONG điều TRỊ SARCOMA XƯƠNG tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI TRN TUYT THANH HI ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và TáC DụNG PHụ CủA METHOTREXATE LIềU CAO TRONG ĐIềU TRị SARCOMA XƯƠNG TạI BÖNH VIÖN K Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Việt Hương HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Phạm Thị Việt Hương - người thầy trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu- chủ tịch hội đồng thầy cô hội đồng Xin khắc sâu kiến thức chuyên môn, học kinh nghiệm thầy cô Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đem truyền đạt cho hệ sau Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới khoa Nội Nhi, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ, Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập thực luận văn Xin cảm ơn Ban Giám Đốc đồng nghiệp khoa Nội Nhi bệnh viện K - nơi công tác, tạo điều kiện, giúp đỡ động viên suốt năm học vừa qua Tôi xin chia sẻ nỗi đau đớn, mát mà bệnh nhân người thân họ không may phải trải qua Cuối xin bày tỏ lịng biết ơn tới gia đình, người thân bạn bè, người bên suốt thời gian vừa qua Học viên Trần Tuyết Thanh Hải LỜI CAM ĐOAN Tơi Trần Tuyết Thanh Hải, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Phạm Thị Việt Hương Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Người viết cam đoan Trần Tuyết Thanh Hải DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT [MTX] Nồng độ Methotrexate máu AJCC American Joint Committee on Cancer ALL Acute Lymphoblastic Leukemia ALP Akaline Phospatase (Phosphatase kiềm) BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu trung tính BN Bệnh nhân CLVT Chụp cắt lớp vi tính COG : Children’s Oncology Group COSS Cooperative Osteosarcoma Study Group CS Cộng CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố bất lợi) LDH Lactate Dehydrogenase LFTs Liver Function Test: xét nghiệm chức gan MRI Chụp cộng hưởng từ MSTS Musculoskeletal Tumor Society MTX Methotrexate SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase SSG Scandinavian Sarcoma Group TC Tiểu cầu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương 1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn .9 1.1.5 Các phương pháp điều trị sarcoma xương 11 1.2 Tác dụng phụ MTX liều cao 15 1.2.1 Tổng quan thuốc MTX 15 1.2.2 Tác dụng phụ chung MTX .17 1.2.3 Định nghĩa MTX liều cao .18 1.2.4 Một số tác dụng phụ MTX liều cao .18 1.2.5 Cách dự phòng tác dụng phụ MTX liều cao 21 1.2.6 Phác đồ MTX liều cao MAP điều trị sarcoma xương 23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn 29 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 30 2.3 Thiết kế nghiên cứu 30 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu .30 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 31 2.6 Các biến số, số nghiên cứu 32 2.6.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương .32 2.6.2 Tác dụng phụ MTX liều cao phác đồ MAP 33 2.7 Phương pháp thu thập số liệu 35 2.8 Phương pháp khống chế sai số 35 2.9 Quản lý phân tích số liệu 36 2.10 Đạo đức nghiên cứu .36 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 37 3.1.1 Phân bố giới tính 37 3.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 37 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng .38 3.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 39 3.1.5 Vị trí tổn thương xương .39 3.1.6 Giai đoạn bệnh theo Enneking .40 3.1.7 Thể giải phẫu bệnh .41 3.1.8 Hình ảnh tổn thương chẩn đốn hình ảnh .42 3.1.9 Nồng độ LDH huyết thời điểm chẩn đoán 42 3.1.10 Nồng độ ALP huyết thời điểm chẩn đoán .43 3.2 Tác dụng phụ MTX liều cao phác đồ MAP 44 3.2.1 Tác dụng phụ biểu lâm sàng 44 3.2.2 Tác dụng phụ biểu cận lâm sàng 45 3.2.3 Một số xét nghiệm đánh giá trước, sau truyền MTX liều cao 50 3.2.4 Liên quan nồng độ MTX máu với số tác dụng phụ 52 Chương 4: BÀN LUẬN 55 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 55 4.1.1 Phân bố giới tính 55 4.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 56 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng .57 4.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 58 4.1.5 Vị trí tổn thương xương 59 4.1.6 Giai đoạn bệnh .60 4.1.7 Thể giải phẫu bệnh .61 4.1.8 Hình ảnh tổn thương chẩn đốn hình ảnh .61 4.1.9 Nồng độ LDH huyết thời điểm chẩn đoán 62 4.1.10 Nồng độ ALP huyết thời điểm chẩn đoán 63 4.2 Tác dụng phụ MTX liều cao phác đồ MAP 64 4.2.1 Tác dụng phụ biểu lâm sàng 64 4.2.2 Tác dụng phụ biểu cận lâm sàng 66 4.2.3 Một số xét nghiệm đánh giá trước, sau truyền MTX liều cao 70 4.2.4 Liên quan máu với số tác dụng phụ 71 KẾT LUẬN 73 KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sarcoma xương 10 Bảng 1.2: Độc tính MTX khuyến cáo cách xử trí 25 Bảng 1.3: Điều chỉnh liều MTX 28 Bảng 3.1: Đặc điểm nồng độ LDH thời điểm chẩn đoán 42 Bảng 3.2: Liên quan nồng độ LDH huyết giai đoạn .43 Bảng 3.3: Số lượng BN tính theo nồng độ ALP huyết độ tuổi .43 Bảng 3.4: Liên quan nồng độ ALP huyết giai đoạn 44 Bảng 3.5: So sánh số huyết học trung bình trước sau điều trị 45 Bảng 3.6: pH niệu trung bình 50 Bảng 3.7: Nồng độ MTX máu theo 51 Bảng 3.8: Liên quan [MTX] máu với số tác dụng phụ 53 Bảng 4.1: So sánh kết nghiên cứu giới sarcoma xương 55 Bảng 4.2: So sánh kết nghiên cứu tuổi sarcoma xương .56 Bảng 4.3: Vị trị tổn thương xương 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính 37 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ nhóm tuổi 37 Biểu đồ 3.3: Triệu chứng lâm sàng 38 Biểu đồ 3.4: Thời gian diễn biến bệnh 39 Biểu đồ 3.5: Vị trí xương tổn thương 39 Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ giai đoạn bệnh 40 Biểu đồ 3.7: Thể giải phẫu bệnh 41 Biểu đồ 3.8: Hình ảnh tổn thương chẩn đốn hình ảnh 42 Biểu đồ 3.9: Tác dụng phụ hệ tiêu hoá 44 Biểu đồ 3.10: Diễn biến số huyết học theo mức độ 46 Biểu đồ 3.11: Diễn biến men gan trung bình theo thời gian 47 Biểu đồ 3.12: Diễn biến SGOT theo mức độ trước sau điều trị 47 Biểu đồ 3.13: Diến biến SGPT theo mức độ trước sau ĐT 48 Biểu đồ 3.14: Diễn biến Bilirubin theo mức độ trước sau điều trị .49 Biểu đồ 3.15: Trung vị nồng độ MTX máu theo thời gian 51 Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ nhóm nồng độ MTX máu theo thời gian 52 Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 - Các số gan sau điều trị khoảng tuần Đợt Đợt SGOT SGPT Bilirubin (UI/L) (UI/L) (UI/L) Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 - Các số gan sau điều trị khoảng tuần Đợt SGOT SGPT Bilirubin (UI/l) (UI/l) (UI/l) Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 - Chỉ số ure, creatinine trước điều trị Đợt Ure (mmol/l) Creatinin (mmoml/l) Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 - Chỉ số ure, creatinine sau điều trị Đợt Ure (mmol/l) Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 - Tác dụng phụ hệ tiêu hóa Creatinin (mmoml/l) Đợt Buồn nôn Nôn Viêm miệng Tiêu chảy Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 - Tác dụng phụ khác Đợt Đợt Xuất huyết Nhiễm trùng Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 BẢNG PHÂN LOẠI TÁC DỤNG PHỤ CỦA WHO CẬP NHẬT 2009 Phân độ tác dụng phụ hệ tiêu hóa (WHO cập nhật 2009) Tác dụng phụ Độ Độ Độ Độ Độ Buồn nơn Khơng Có thể ăn Khó ăn Không thể ăn Nôn Không lần/ngày 2-5 lần/ngày, cần truyền TM 6-10 lần/ngày, cần truyền TM Không thể kiểm sốt được, đe doạ tính mạng Viêm miệng Khơng Xung huyết Loét loang Loét kết lổ giả hợp giả mạc mạc, chảy máu với tổn thương nhỏ Hoại tử mơ, chảy máu tự phát, đe doạ tính mạng Tiêu chảy Không 6lần/ngày Đe doạ tính , cần truyền mạng, ỉa TM máu, nước Một số tác dụng phụ khác (WHO cập nhật 2009) Tác dụng phụ Độ Độ Độ Độ Độ Xuất huyết Không Xuất huyết Chảy máu dạng đốm nhẹ Chảy máu Chảy máu nặng, cần ạt truyền máu Nhiễm trùng Không NT nhẹ, NT trung NT khu trú bình, áp xe nhẹ NT nặng (NT) NT nặng với hạ huyết áp Phân độ tác dụng phụ hệ tạo huyết (WHO cập nhật 2009) Độ Độ Độ Độ Độ Độ BC (G/l) >4 3-3,9 2-2,9 1-1,9 < 1,0 BCTT (G/l) >2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 < 0,5 Hb (g/l) >110 95-109 80-94 65-79 < 65 TC (G/l) >100 75-99 50-74 25-49 < 25 Phân độ độc tính gan (WHO cập nhật 2009) Độ Độ SGOT (U/l/37 C) Độ < 1,25 N 1,26- 2,5N < 1,25 N 1,26- 2,5N SGPT Bilirubin (mmol/l) < 1,25 N 1,26- 2,5N Độ Độ Độ 2,6- 5N 5,1-10N > 10N 2,6- 5N 2,6- 5N 5,1-10N > 10N 5,1-10N > 10N N: giới hạn số bình thường Chỉ số bình thường SGOT, SGPT: < 40 UI/l Chỉ số Bilirubin bình thường từ 3,4 – 17,1 UI/l Phân độ tác dụng phụ thận (WHO cập nhật 2009) Độ Creatinine Độ < 1,25N Độ 1,26-2,5N Độ Độ 2,6- 5N 5,1-10N (mmol/l) N: giới hạn số bình thường Chỉ số bình thường creatinine: 96 – 106 µM/L Độ > 10N DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU ST T Họ tên Giới Tuổi Hoàng Sỹ H Na m 13 Nguyễn Thảo V Nữ 17 Lê Minh Qu Na m 13 Nguyễn Thị Kiều O Nữ Tạ Ngọc L 10 11 12 13 14 SHS/MĐT Ngày vào viện 193024149 28/02/2019 183204407 08/01/2019 183102700 04/07/2018 15 183169018 22/05/2018 Nữ 10 183136470 31/08/2018 Thân Ngọc M Na m 14 Kiều Châu L Na m Hà Tiến M Na m 17 Vũ Thành Đ Na m 15 Đào Nguyễn Hà A Nữ 15 Vũ Trung K Na m 11 Phan Đức H Na m 15 Nguyễn Văn B Na m Nguyễn Huy H Na 18307448/183015772 06/02/2018 183183203 13/11/2018 183182285 12/11/2018 193064480 09/05/2019 193079197 24/05/2019 183123812 10/08/2018 183091660 22/06/2018 183115004 30/07/2018 183099343 05/07/2018 ST T Họ tên Giới Tuổi SHS/MĐT Ngày vào viện m 15 Nữ0 Nữ Hoàng Tuấn H Na m 13 Nguyễn Thị Á Nữ 21 Nguyễn Văn L Na m 13 Ngô Thị Mai H Nữ 17 Nguyễn Văn T Na m 13 22 Hà Thị Hương C Nữ 23 Nguyễn Thị Th 16 17 18 19 20 21 24 25 26 27 28 29 Nguyễn Ngọc Diệu L Lưu Thị Hồng Ph 183074538 183057770/18311824 17/09/2018 02/08/2018 183131585 23/08/2018 183059046 03/05/2018 183143656 13/09/2018 183141048 10/09/2018 183040243 19/03/2018 183000733 03/01/2018 Nữ 43 183116941 01/08/2018 Lý Văn N Na m 15 183072359 24/05/2018 Nguyễn Hữu A Na m 53 183050516 17/04/2018 Tống Minh M Na m 42 183116742 03/08/2018 Nguyễn Thị Ch Nữ 26 Nguyễn Ngọc Chí Th Na m Nguyễn Văn H Na m 18 18300246/183009765 23/01/2018 183142403 11/09/2018 183062260 19/04/2018 ST T Họ tên Giới Tuổi SHS/MĐT Ngày vào viện Ngô Đức Hải A Na m Nguyễn Xuân V Na m 17 Đào Thị Hải Y Nữ 13 Ngô Văn V Na m 15 Trần Hải Đ Na m 15 Cao Trung K Na m 18 36 Hà Thị T Nữ 19 37 Đào Thị Huyền X Nữ Hoàng Anh T Na m 18 Lê Văn T Na m 15 Triệu Thị Thương A Nữ 18 Mai Quốc A Na m 17 Bùi Thùy D Nữ 20 Lầu A Ch Na m 29 44 Lê Thị Th Nữ 15 183176049 01/11/2018 45 Trương Thị Th Nữ 15 193082804 30/05/2019 30 31 32 33 34 35 38 39 40 41 42 43 183066585 15/05/2018 183008397 23/01/2018 183022023 01/03/2018 17316630/173127348 23/10/2017 16300336/163002235 11/01/2016 17311401/173086909 02/08/2017 17300038/173003802 13/01/2017 173150686 07/12/2017 183075076 29/05/2018 183085640 13/06/2018 183143377 12/09/2018 183110371/17300834 193005845 18317241/183210968 24/01/2017 14/01/2019 27/12/2018 ST T Họ tên 46 Phạm Thị Ngọc Tr Nữ 22 Nguyễn Trung H Na m 10 Hoàng Duy H Na m 16 Đinh Thanh T Na m 19 Phan Văn Kh Na m 15 51 Nguyễn Thị Th Nữ 52 Nguyễn Thị Qu Giới Tuổi SHS/MĐT Ngày vào viện 183211280 28/12/2018 193030585 08/03/2019 193014614 18/02/2019 183200294 12/12/2018 193095584 17/06/2019 16 19102527 21/06/2019 Nữ 13 193064994 04/05/2019 Nguyễn Thanh T Na m 16 193052824 11/04/2019 Nguyễn Phúc Tr Na m 18 193007725 16/01/2019 55 Đỗ Thị Phương L Nữ 20 193078356 23/05/2019 56 Lê Thị H Nữ 23 193107386 02/07/2019 Nguyễn Xuân Ph Na m 19 Pham Minh Kh Na m Bùi Anh Th Na m 13 Pham Văn N Na m 23 47 48 49 50 53 54 57 58 59 60 18312482/183157162 03/10/2018 193046908 03/05/2019 193107433 03/07/2019 183178091 05/11/2018 ST T Họ tên Giới Tuổi Nguyễn Thực M Na m 49 62 Lò Thị G Nữ 63 Vũ Thị V 61 SHS/MĐT Ngày vào viện 193000622 03/01/2019 17 173134921 07/11/2017 Nữ 18 193065396 09/05/2019 Dương Văn H Na m 12 193085492 04/06/2019 65 Đào Thị Thanh H Nữ 32 193121067 22/07/2019 66 Lò Hồng Ng Nữ 14 193121486 22/07/2019 Đinh Chí B Na m 64 193106125 08/07/2019 Trần Thị Th Nữ 64 64 67 68 Xác nhận giáo viên hướng dẫn TS Phạm Thị Việt Hương 18311482/183032333 19/03/2018 Xác nhận phòng KHTH Bệnh Viện K ... .3 1.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương 1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.4 Chẩn... số tác dụng phụ Methotrexate liều cao bệnh nhân sarcoma xương bệnh viện K từ năm 2017- 2019 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.1 Dịch tễ Ung thư xương. .. khách quan, góp phần việc điều trị bệnh nhân sarcoma xương sử dụng phác đồ hóa chất có MTX liều cao Chương K? ??T QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 3.1.1 Phân bố giới