Vai trò của các thuốc chẹn ß giao cảm trong điều trị tăng huyết áp (THA) là chủ đề tuy không mới nhưng đã gây ra nhiều tranh luận và những quan điểm khác nhau trong thời gian gần đây.
TIÊU ĐIỂM Điều trị tăng huyết áp: Vai trò thuốc chẹn ß giao cảm? Phan Đình Phong, Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Lân Việt Viện Tim mạch Việt Nam Các thuốc chẹn bêta (ß) giao cảm coi thành tựu dược lý học tiêu biểu kỷ 20 Sự đời thuốc chẹn ß góp phần quan trọng điều trị nhiều bệnh lý tim mạch Từ phát minh vào năm 1960 kỷ trước, ba hệ thuốc chẹn ß giao cảm đời với phân tử khác mức độ chọn lọc loại thụ thể ß khác tác động co giãn mạch máu Thế hệ thứ nhất, đại diện propranolol, có tác dụng ức chế đồng thụ thể ß1 ß2 xem nhóm có tác dụng khơng chọn lọc Đến hệ thứ hai, thuốc ức chế nhiều thụ thể ß1 coi nhóm thuốc có tác dụng chọn lọc, đại diện tiêu biểu metoprolol, bisoprolol atenolol Càng chọn lọc thụ thể ß1, thuốc chẹn ß có tác dụng hiệu tim hạn chế tác dụng không mong muốn phổi (gây co thắt phế quản) Thế hệ chẹn ß giao cảm thứ ba, khác biệt với hai hệ trước khả giãn mạch bên cạnh thuộc tính ức chế chọn lọc thụ thể ß1 Labetalol, Carvedilol, Bucidolol có tác dụng giãn mạch thơng qua việc ức chế thêm thụ thể α1 Còn Nebivolol có tác dụng giãn mạch thông qua tăng cường sản xuất nitric oxide (NO) từ tế bào nội mạc mạch máu Vai trò thuốc chẹn ß giao cảm điều trị tăng huyết áp (THA) chủ đề không gây nhiều tranh luận quan điểm khác thời gian gần Từng xem thuốc tảng để điều trị THA hầu hết hướng dẫn thực hành vào năm 1980 đầu năm 2000 Tuy nhiên, thuốc chẹn ß giao cảm khơng số khuyến cáo gần JNC [1] coi lựa chọn điều trị bệnh nhân THA ngoại trừ trường hợp THA kháng trị THA có kèm theo bệnh lý tim mạch hay định bắt buộc (suy tim, bệnh mạch vành) Là nhóm thuốc có tác dụng hạ huyết áp phần lớn bệnh nhân dung nạp tốt, chẹn ß giao cảm khơng lựa chọn dự phòng tiên phát bệnh nhân THA? Điều xuất phát từ kết gây thất vọng nghiên cứu dự phòng tiên phát với thuốc chẹn ß bệnh nhân THA Phân tích gộp Messerli [2] cho thấy thuốc chẹn ß giao cảm hiệu thuốc lợi tiểu dự phòng biến cố tim mạch 16164 bệnh nhân THA cao tuổi Trong thử nghiệm LIFE [3], atenolol thuốc ức chế thụ thể AT1 angiotensin losartan dự phòng tử vong, nhồi máu tim đột quỵ 9193 bệnh nhân THA kèm theo phì đại thất trái sau năm theo dõi Phân tích gộp Carlberg [4] gây ngạc nhiên thấy atenolol không hiệu giả dược dự phòng tử vong nguyên nhân bệnh nhân THA Còn nghiên cứu ASCOT-BPLA [5], atenolol kết hợp với thuốc lợi tiểu tỏ 10 TẠP CHÍ tim mạch học việt nam - số 68.2014 thuốc chẹn kênh calci amlodipine kết hợp với thuốc ức chế men chuyển perindopril tiêu chí dự phòng đột quỵ Trong phân tích gộp Lindholm [7], thuốc chẹn ß giảm đột quỵ so với giả dược khơng điều trị 19% khơng có lợi ích vượt trội tiêu chí giảm tử vong nguyên nhân nhồi máu tim Phân tích nhóm Cochrane [8] đưa kết thuốc chẹn ß nhóm thuốc hạ huyết áp khác tiêu chí làm giảm đột qụy v.v… Tại nghiên cứu thuốc chẹn ß bệnh nhân THA lại có hạn chế vậy? Những nhược điểm Atenolol Một điều dễ nhận thấy phần lớn phân tích gộp (meta-analysis) thuốc chẹn ß dựa nghiên cứu với atenolol số thuốc chẹn ß giao cảm khác khơng có tác dụng giãn mạch Thêm vào đó, thử nghiệm lâm sàng, atenolol dùng liều lần ngày Trên thực tế, dựa vào đặc tính dược động học, atenolol có thời gian bán thải ngắn (6-9 giờ) nên cần phải dùng nhiều lần ngày để đạt lợi ích điều trị tối ưu Neutel cộng [6] chứng minh atenolol dùng lần ngày khơng có khả hạ huyết áp bảo vệ bệnh nhân cuối/ chu kỳ điều trị 24 dẫn đến hạn chế lâm sàng atenolol Như vậy, thuốc dùng phổ biến thử nghiệm phân tích gộp thuốc chẹn ß atenolol khơng thể đại diện “lý tưởng” cho tồn nhóm thuốc đa dạng này, đặc biệt thuốc hệ với tính chọn lọc cao tim khả giãn mạch Lợi ích thuốc chẹn ß phụ thuộc tuổi bệnh nhân Các thử nghiệm thuốc tăng huyết áp thường tiến hành bệnh nhân lớn tuổi, nhóm đối tượng mà lợi ích đem lại từ thuốc chẹn ß tỏ Sinh lý bệnh THA người cao tuổi đặc trưng giảm độ đàn hồi thành mạch tăng sức cản ngoại vi khác biệt so với sinh lý bệnh THA bệnh nhân trẻ tuổi đặc trưng tăng cung lượng tim động học tuần hoàn [9] Nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cho thấy thuốc chẹn ß có lợi ích rõ rệt lựa chọn cho bệnh nhân trẻ tuổi bị tăng huyết áp [10] Trong đó, nghiên cứu CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation), nhánh thử nghiệm ASCOT [11] khẳng định: bệnh nhân cao tuổi, trị liệu tảng chẹn ß so với trị liệu tảng chẹn calci ức chế men chuyển tiêu chí làm giảm huyết áp động mạch trung tâm Khan McAlister [12], tiến hành phân tích gộp nhằm đánh giá hiệu thuốc chẹn ß bệnh nhân THA < 60 tuổi ≥ 60 tuổi Phân tích tiến hành 21 thử nghiệm với 145811 bệnh nhân Kết cho thấy, thuốc chẹn ß giảm nguy tim mạch bệnh nhân < 60 tuổi tương đương với nhóm thuốc hạ huyết áp khác, thuốc khơng có lợi ích rõ ràng nhóm bệnh nhân cao tuổi Rối loạn lan truyền sóng mạch Bangalore [13] đưa giả thuyết giải thích hạn chế thuốc chẹn ß có liên quan đến thay đổi tốc độ lan truyền sóng mạch (pulse wave velocity) Bình thường, tim co bóp tạo sóng mạch lan dọc theo chiều dài động mạch tới ngoại biên, sóng mạch sau dội lại trung tâm tim Áp lực động mạch chủ trung tâm kết “đồng bộ” hai sóng mạch sinh lý Ở bệnh nhân có mạch máu bị xơ cứng tuổi tác bệnh xơ vữa động mạch, vận tốc sóng mạch dội lại nhanh cộng hưởng với sóng mạch đến dẫn tới tình trạng tăng hậu gánh tim giảm lưu lượng động mạch vành Theo Bangalore, tác dụng làm giảm nhịp tim xu hướng gây co mạch số thuốc chẹn ß gây “mất đồng bộ” lan truyền sóng mạch dẫn tới hậu khơng tốt hệ tim mạch Tác dụng bất lợi thuốc chẹn ß chuyển hóa Các thuốc chẹn ß hệ trước atenolol gây số tác dụng bất lợi TẠP CHÍ tim mạch học việt nam - số 68.2014 11 chuyển hóa đặc biệt tình trạng giảm dung nạp glucose [14] Bangalore cộng [15] tiến hành phân tích gộp bao gồm 12 thử nghiệm 94492 bệnh nhân thấy: thuốc chẹn ß làm tăng nguy đái tháo đường mắc 22% (RR: 1,22, 95% Cl: 1,12-1,33) so với nhóm thuốc hạ huyết áp khác khơng phải lợi tiểu Tuy nhiên, phân tích không cho thấy tăng nguy thuốc chẹn ß khơng phải atenolol, propranolol Điều cho thấy, thuốc chẹn ß giao cảm khác đặc tính dược lý học, tác dụng chuyển hóa hiệu thực hành lâm sàng Các thuốc chẹn ß hệ đem lại nhiều hứa hẹn điều trị THA nguyên phát Trong năm gần đây, đời thuốc chẹn ß giao cảm hệ với tính chọn lọc cao thụ thể ß1và khả giãn mạch giúp khắc phục nhược điểm thuốc chẹn ß thuộc hệ trước gây co thắt phế quản, rối loạn chuyển hóa glucose, suy giảm chức tình dục, trầm cảm… hứa hẹn đem lại nhiều lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân tim mạch nói chung THA tiên phát nói riêng Một thuốc chẹn ß giao cảm hệ cần nhắc đến nebivolol Đây thuốc có khả ức chế chọn lọc cao thụ thể ß1 so với thuốc chẹn ß khác [16] Bên cạnh nebivolol có tác dụng tăng cường sản xuất nitric oxide (NO) từ tế bào nội mạc mạch máu NO chất truyền tin sinh học dạng khí tham gia vào nhiều hoạt động sinh lý khác thể Trên hệ tim mạch, NO có tác dụng giãn mạch mang đến lợi ích cho bệnh nhân tăng huyết áp suy tim [17] Nhiều nghiên cứu chứng minh nebivolol với liều ngày có khả kiểm soát tốt huyết áp tâm thu tâm trương bệnh nhân tăng huyết áp mức độ nhẹ đến vừa dung nạp tốt [18, 19] Khi so sánh với thuốc chẹn ß nhóm thuốc hạ huyết áp khác thử nghiệm đối đầu, nebivolol chứng minh khả hạ huyết áp tương đương [20, 21, 22] Phân tích gộp năm 2008 Luc M Van Bortel [23] thực 12 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hiệu hạ huyết áp nebivolol mg ngày với thuốc hạ huyết áp khác với giả dược với hai Kết cho thấy, nebivolol dung nạp tốt (tương đương với giả dược) có hiệu hạ huyết áp tương đương, chí tốt thuốc kết hợp thuốc khác Thử nghiệm Poirier L [24] chứng minh nebivolol không gây ảnh hưởng bất lợi chuyển hóa mức độ nhạy cảm với insuline bệnh nhân THA Còn Dhakam Z cộng [25] chứng minh nebivolol giảm tốt áp lực động mạch chủ trung tâm so sánh với atenolol… Kết từ nghiên cứu thực thuốc chẹn ß giao cảm hệ đáng khích lệ tiếp tục chờ đợi thử nghiệm lâm sàng với quy mơ lớn thuốc chẹn ß hệ thời gian tới Vào thời điểm tại, thuốc chẹn ß giao cảm ln lựa chọn đắn cho bệnh nhân THA kèm theo số bệnh lý tim mạch nhồi máu tim, suy tim hay rối loạn nhịp tim nhanh, cường giao cảm, đối tượng mà thuốc chẹn ß chứng minh lợi ích lâm sàng rõ ràng qua sở thực chứng đồ sộ suốt nhiều chục năm qua 12 TẠP CHÍ tim mạch học việt nam - số 68.2014 TÀI LIỆU THAM KHẢO 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) JAMA 2014 Feb 5;311(5):50720 doi: 10.1001/jama.2013.284427 Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U Are ß-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review JAMA 1998; 279:1903-1907 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al for the LIFE study group Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002; 359:995-1003 Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364:1684-1689 Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al; ASCOT Investigators Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2005; 366:895-906 Neutel JM, Schnaper H, Cheung DG, Graettinger WF, Weber MA Antihypertensive effects of ß-blockers administered once daily: 24-hour measurements Am Heart J 1990; 120:166-171 Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O Should ß-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis Lancet 2005; 366:1545-1553 Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, et al ß-blockers for hyper-tension Cochrane Database Syst Rev 2007; CD002003 Franklin SS, Gustin W, Wong ND, et al Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure The Framingham Heart Study Circulation 1997; 96:308-315 10 The IPPPSH Collaborative Group Cardiovascular risk and risk fac-tors in a randomized trial of treatment based on the ß-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH) J Hypertens 1985; 3:379-392 11 Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al; ASCOT Investigators Preven-tion of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Car-diac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2005; 366:895-906 12 Khan N, McAlister FA Re-examining the efficacy of ß-blockers for the treatment of hypertension: a metaanalysis CMAJ 2006; 174:1737-1742 13 Bangalore S, Sawhney S, Messerli FH Relation of ß-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension J Am Coll Cardiol 2008; 52:1482-1489 14 Kveiborg B, Christiansen B, Major-Petersen A, Torp-Pedersen C Metabolic effects of ß-adrenoceptor antagonists with special emphasis on carvedilol Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6:209-217 15 Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with ß-blockers to de-termine the risk of new-onset diabetes mellitus Am J Cardiol 2007; 100:1254-1262 16 Pedersen ME, Cockcroft JR The latest generation of ß-blockers: new pharmacologic properties Curr Hypertens Rep 2006; 8:279-286 TẠP CHÍ tim mạch học việt nam - số 68.2014 13 17 Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, Van Veldhuisen DJ, Park-homenko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Böhm M, Anker S, Thompson SG, Poole-Wilson PA, and the SENIORS Investigators: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly pa-tients with heart failure (SENIORS) Eur Heart J 2005;26:215-225 18 Van Nueten L, Dupont AG, Vertommen C, Goyvaerts H, Robertson JI: A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension J Hum Hypertens 1997;11:139 -144 19 Fallois JV, Faulhaber H-D: Nebivolol, a ß-blocker of the third generation: the current treatment of arterial hypertension: results of a multicenter observational study Praxis 2001;90:435- 441 20 Van Nueten L, Taylor FR, Robertson JIS: Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial J Hum Hypertens 1998;12:135-140 21 Grassi G, Trevano FQ, Facchini A, Toutouzas T, Chanu B, Mancia G: Efficacy and tolerability profile of nebivolol vs atenolol in mild-to-moderate essential hypertension: results of a double-blind randomized multicentre trial Blood Press Suppl 2003;2:35- 40 22 Uhlír˘ O, Fejfus˘ a M, Havránek K, Lefflerová K, Vojác˘ ek J, Widim-sky´ J, Winterová J, Zeman K: Nebivolol versus metoprolol in the treatment of hypertension Drug Invest 1991;3(Suppl 1):107-110 23 Luc M Van Bortel, Francesco Fici, Flavio Mascagni: Efficacy and Tolerability of Nebivolol Compared with Other Antihypertensive Drugs Am J Cardiovasc Drugs 2008; (1): 35-44 24 Poirier L, Cleroux J, Nadeau A, Lacourciere Y Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hyperten-sive patients J Hypertens 2001; 19:1429-1435 25 Dhakam Z, Yasmin, McEniery CM, Burton T, Brown MJ, Wilkinson IB A comparison of atenolol and nebivolol in isolated systolic hypertension J Hypertens 2008; 26:351-356 14 TẠP CHÍ tim mạch học việt nam - số 68.2014 ... nghiên cứu thực thuốc chẹn ß giao cảm hệ đáng khích lệ tiếp tục chờ đợi thử nghiệm lâm sàng với quy mơ lớn thuốc chẹn ß hệ thời gian tới Vào thời điểm tại, thuốc chẹn ß giao cảm ln lựa chọn đắn... ß khơng phải atenolol, propranolol Điều cho thấy, thuốc chẹn ß giao cảm khác đặc tính dược lý học, tác dụng chuyển hóa hiệu thực hành lâm sàng Các thuốc chẹn ß hệ đem lại nhiều hứa hẹn điều trị. .. cứu thuốc chẹn ß bệnh nhân THA lại có hạn chế vậy? Những nhược điểm Atenolol Một điều dễ nhận thấy phần lớn phân tích gộp (meta-analysis) thuốc chẹn ß dựa nghiên cứu với atenolol số thuốc chẹn ß