NHIỄM nấm CRYPTOCOCCUS TRÊN BỆNH NHÂN KHÔNG NHIỄM HIV

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM ĐÀM THỊ THANH TÂM Bác sĩ nội trú khóa 42 NHIỄM NẤM CRYPTOCOCCUS TRÊN BỆNH NHÂN KHÔNG NHIỄM HIV HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC Tính chất vi sinh vật 1.1 Lịch sử Cryptococcus .1 1.2 Đặc điểm hình thể tính chất ni cấy 1.3 Tính chất ni cấy 1.4 Tính chất sinh vật hóa học .3 1.5 Yếu tố động lực .4 Nhiễm nấm Cryptococcus lâm sàng .5 2.1 Dịch tễ 2.2 Yếu tố thuận lợi .6 2.3 Sinh bệnh học 2.3 Bệnh cảnh lâm sàng nhiễm nấm Cryptococcus .7 2.3.1 Viêm phổi nấm 2.3.2 Viêm não – màng não 2.3.3 Nhiễm trùng khác lâm sàng 12 2.4 Chẩn đoán nguyên nhiễm nấm Cryptococcus .12 2.4.1 Xét nghiệm kháng nguyên CrAg 12 2.4.2 Nhuộm mực tàu .13 2.4.3 Nuôi cấy, phân lập 14 2.4.3 Một số phương pháp khác .14 2.5 Điều trị nhiễm nấm Cryptococcus .15 2.5.1 Liệu pháp kháng nấm 15 2.5.1.1 Các thuốc kháng nấm dùng điều trị 15 2.5.1.2 Phác đồ điều trị 17 2.5.2 Điều trị tăng áp lực nội sọ 20 2.5.3 Can thiệp ngoại khoa 21 2.5.4 Một số phương pháp điều trị khác 21 2.5.5 Điều trị thất bại .21 2.6 So sánh nhiễm nấm C.neoformans C.gattii .22 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình dạng vi thể C.neoformans soi mực tàu (x 40) .2 Hình 1.2 Hình dạng vi thể C.neoformans mô nhuộm Gram (x 100) .2 Hình 1.3 Hình dạng vi thể C.neoformans với vỏ bao dày .3 Hình 1.4 Khuẩn lạc nấm Cryptococcus neoformans môi trường Sabouraud nhiệt độ phòng Hình 1.5 Hình ảnh tổn thương phổi nhiễm Cryptococcus NHIỄM NẤM CRYPTOCOCCUS TRÊN BỆNH NHÂN KHƠNG NHIỄM HIV Tính chất vi sinh vật 1.1 Lịch sử Cryptococcus Năm 1894, Ý, F.Sanfelice phân lập từ dung dịch nước ép đào loại nấm men có vỏ bao dày, đặt tên Saccharomyces neoformans Cùng khoảng thời gian, nghiên cứu bệnh học Đức, Otto Busse phân lập nấm từ tổn thương xương chày bệnh nhân lần y học, C.neoformans xác định tác nhân gây bệnh cho người Một năm sau, bác sĩ phẫu thuật Abraham Buschke phân lập loại nấm từ bệnh nhân tương tự [1] Những năm sau đó, có nhiều báo cáo khả gây bệnh vi nấm bệnh nhân ung thư Đến năm 1901, Vuillemin đưa chủng nấm vào họ Cryptococcus khơng tìm dạng bào tử nang Saccharomyces, ơng ta đặt tên lại Cryptococcus hominis Năm 1905, Von Hansemann giới thiệu ca bệnh viêm màng não nấm C.neoformans Trong năm tiếp theo, tác giả mô tả ca nhiễm trùng vi nấm phổi, thận nhiều quan khác Ngoài tên gọi C.hominis, loại nấm mang nhiều tên gọi khác nhua Torula histolytica, Debaryomyces hominis, sau tên khoa học vi nấm thống Cryptococcus neoformans theo tác giả F.Sanfelice [1] C.neoformans tác nhân gây bệnh quan trọng y học ngày nay, đặc biệt địa suy giảm miễn dịch Cryptococcus gồm kiểu huyết (serotypes) A, B, C, D xếp thành thứ (variety); kiểu huyết A, D AD thuộc thứ neofomans ( var neofomans), kiểu huyết A có quan điểm đề nghị tách riêng thành C.neofomans var.grubii nhiên nhiều tranh cãi; kiểu huyết B C thuộc thứ gattii ( var gattii) Sự phân bố địa lí, nguồn chứa, đặc điểm sinh học khả gây bệnh Crytococcus thay đổi theo thứ [2] 1.2 Đặc điểm hình thể tính chất ni cấy Cryptococcus loại nấm có hình thái thay đổi tùy theo điều kiện sống ni cấy [1] Kiểu hình thái nấm men, đường kính tế bào khoảng 5-10 µm, bao ngồi nang (capsule) hình cầu hình bầu dục, kích thước nang thay đổi từ 1-50 µm Khi nhuộm Gram, tế bào nấm bắt màu Gram dương với tế bào nấm hình bầu dục, bao quanh vách mỏng, đường kính thay đổi Có tế bào nấm nảy chồi quan sát Khi nhuộm mực tàu, C.neoformans xuất vòng tròn có quầng sáng bao quanh tối Trong điều kiện định ( ví dụ nuôi cấy 25 độ C, với điều kiện dinh dưỡng kém, độ ẩm môi trường khô, bóng tối có kích thích pheromone), vi nấm có kiểu hình dạng khác hình sợi giả sợi Ở kiểu hình giả sợi, sợi nấm uốn quăn lại, thẳng, hình vòng với độ dài từ 15-150 µm phân nhánh với số lượng nhánh khác Hình 1.1 Hình dạng vi thể C.neoformans soi mực tàu (x 40) Hình 1.2 Hình dạng vi thể C.neoformans mơ nhuộm Gram (x 100) Hình 1.3 Hình dạng vi thể C.neoformans với vỏ bao dày 1.3 Tính chất ni cấy Cryptococcus mọc mơi trường thạch Sabouraud dextrose, thạch máu cừu, thạch chocolate môi trường khác nhiệt độ từ 20 – 37 độ C vòng 48 – 72h Tuy nhiên, nhiệt độ thích hợp cho nấm phát triển 37 độ C Vi nấm mọc thành khuẩn lạc lồi, mịn, nhày, màu trằng màu kem, đường kính đến vài milimet Trên môi trường thạch Niger Seed, nấm mọc thành khuẩn lạc lồi, nhầy, có màu vàng màu nâu Hình 1.4 Khuẩn lạc nấm Cryptococcus neoformans mơi trường Sabouraud nhiệt độ phòng 1.4 Tính chất sinh vật hóa học Tính chất hóa sinh có khác chủng nấm Tất lồi Cryptococcus khơng có khả lên men với lactose, maltose, galactose, trehalose, dulcite, salicin, sorbitol, adonitol Nấm có khả thủy phân tinh bột, đồng hóa inositol, sản xuất protease C.gattii kháng với canavanine glycine bromthymol blue, chúng làm thay đổi màu mội trường từ màu vàng sang màu xanh, C.neoformans khơng có tính chất Vi nấm có khả tổng hợp creatinin determinase, urease diphenol oxidase 1.5 Yếu tố động lực [1], [3] Yếu tố động lực vi nấm polysaccharides capsule mà thành phần glucuronoxylomannan (GXM), ngồi có galactoxylomannan (GalXM) mannoprotein (MP) Các capsule tổng hợp từ tế bào chất tế bào nấm, kích thước thay đổi tùy thuộc vào chủng điều kiện môi trường phát triển Capsule có tác dụng giúp tế bào nấm né tránh thực bào đại thực bào, bạch cầu mono bạch cầu đa nhân trung tính Chúng tích điện âm bề mặt gây lực đẩy tĩnh điện tế bào, từ làm giảm khả gắn kết thực bào tế bào Bên cạnh đó, capsule ngăn cản cảm ứng trực tiếp thể vật chủ với thành phần tế bào nấm, làm sản xuất thiếu cytokine, giảm sản xuất TNFα ngăn chặn phản ứng miễn dịch làm cho bệnh tiến triển nặng lên Il-1β, IL-6 phản ứng miễn dịch chống lại Cryptococcus chưa xác định rõ ràng nhiên có nhiều khả thiếu hụt hai cytokine làm giảm đáp ứng miễn dịch vật chủ tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm nấm Capsule có tác dụng hoạt hóa bổ thể, giảm đáp ứng với kháng thể ức chế di chuyển bạch cầu GXM, GalXM, MP phân tách từ môi trường nuôi cấy nhờ phương pháp lọc tủa với ethanol, GXM kháng nguyên đặc trưng cho túp huyết khác vi nấm Nấm Cryptococcus tổng hợp sử dụng manitol qua chế loại polyo Nhiều giả thuyết cho khả tổng hợp tích lũy manitol vi nấm điều kiện cần thiết cho chủng hoang dã tồn thích ứng với mơi trường Manitol hoạt động chất thẩm thấu nội bào Tế bào nấm sản xuất manitol tích lũy lại bên tế bào, làm tăng áp suất bên tế bào Nồng độ cao manitol hệ thần kinh trung ương dẫn đến phù não Bên cạnh đó, manitol có tác dụng bảo vệ nấm trước tác hại nhiệt độ môi trường, áp suất thẩm thẩu phản ứng oxy hóa Một số yếu tố động lực khác đóng vai trò khả gây bệnh vi nấm proteinase (có khả phá hỏng mô protein dịch thể ) Vi nấm sản xuất protein có khả tiêu hóa casein Trong mơi trường ni cấy, lồi nấm sản xuất phospholipase, lysophospholipase, lysophospholipase transacylse Phospholipase phá vỡ màng tế bào động vật có vú, cho phép tế bào vi nấm xâm nhập vào mô thể Nhiễm nấm Cryptococcus lâm sàng 2.1 Dịch tễ Cyptococcus sinh vật sống ngoại sinh, thể vật chủ, vi nấm sống tự bên ngồi mơi trường Vi nấm tìm thấy khắp nơi giới Cryptococcus tồn ngồi mơi trường chất thải gia cầm, phân chim bồ câu, vẹt, yến, hang động, nước trái lên men, sữa, hệ vi khuẩn đường ruột ngựa, quan dơi, gián, đất hốc khác Vi nấm tìm thấy gỗ mục số loài bạch đàn, cao su Nấm bị tiêu diệt yếu tố môi trường nhiệt độ cao, độ ẩm thấp, điều kiện kị khí, ánh sáng mặt trời, môi trường acid cao kiềm cao Nấm Cryptococcus neoformans ( kiểu huyết A, D) gây bệnh nước châu Âu Đan Mạch, Đức, Ý, Pháp Thụy Sỹ, Châu Úc, châu Á Hoa Kỳ Týp vi nấm phân lập từ phân chim, đặc biệt chim bồ câu đất lẫn phân chim; khả phát chúng khác biệt vùng: Luân Đôn: 7,6% ; Bangkok: 7,5 % ; Bỉ: 84% Những yếu tố chi phối tượng pH, nồng độ acid uric, creatinine phân chim lượng ánh nắng mặt trời mà phân tiếp xúc Nói cách khác, thành phần hóa học phân chim bồ câu góp phần định phân bố Cryptococcus neoforman Ngoài chim bồ câu, số chim khác mang Cryptococcus neoformans chim hoàng yến, chim vẹt [2] Cryptococcus gattii ( kiểu huyết B C) xuất chủ yếu nước khu vực nhiệt đới cận nhiệt đới giới đặc biệt Úc Papua Guinea, số vùng Châu Phi, Châu Á, Châu Âu, Mexico Nam Mỹ [3] Vi nấm sống khu vực khác Hoa Kỳ California Đông Nam Hoa Kỳ Tuy nhiên C.gattii xác định nguyên nhân gây bệnh đợt bùng phát đảo Vancouver, Canada [8] C.gattii sống môi trường, thường gần đất xung quanh Loài biết đến nhiều bạch đàn, cao su đỏ ( Eucalyptus camaldulensis Eucalyptus terecornis) Trung tâm kiểm sốt Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ cho biết năm giới có khoảng 200.000 ca bệnh viêm màng não Cryptococcus 181.000 ca tử vong tỉ lệ tử vong cao châu Phi cận Sahara [4] Bệnh nấm Cryptococcus gặp trẻ em, trẻ em bị AIDS Ở bệnh nhân nhiễm HIV phần lớn trường hợp nhiễm trùng C.neoformans, C.gattii phổ biến bệnh nhân HIV âm tính hệ miễn dịch bình thường Bệnh nấm Cryptococcus bệnh nhiễm nấm xâm lấn đứng thứ ba ( khoảng %) bệnh nhân ghép tạng đặc [3] Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu phân bố tysp Cryptococcus bệnh nhân không nhiễm HIV 2.2 Yếu tố thuận lợi Con người thường xuyên tiếp xúc với vi nấm, nhiên bệnh thường gặp đối tượng có suy giảm miễn dịch Ghép tạng, sử dụng corticosteroid thuốc ức chế miễn dịch khác, kháng thể đơn dòng( ví dụ alemtuzutab, infliximab), giảm số lượng CD4, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, đái tháo đường, bệnh máu ác tính dẫn đến suy giảm hệ miễn dịch tăng nguy nhiễm nấm Cryptococcus [3] Bệnh nhân suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào có nguy mắc bệnh cao đặc biệt bệnh nhân có số lượng CD4 < 100 tế bào/µL 2.3 Sinh bệnh học Hầu hết nhiễm trùng nấm Cryptococcus phổi Các tế bào nấm men khô hay bào tử nấm( < 5-10 µL) hít vào tích tụ phế nang Chúng đại thực bào phế nang xử lý, trình tiết cytokine chemokine để thu hút tế bào viêm khác Phản ứng tế bào T hỗ trợ (Th1) có cytokine ( ví dụ TNFα, interferon-gamma, IL-1) liên quan đến hình thành viêm u hạt [6] Các nguồn nhiễm trùng khác bao gồm từ đường tiêu hóa, nhiễm nấm trực tiếp vào mơ từ chấn thương cấy ghép phải mô bị nhiễm trùng Sau nấm thâm nhập vào thể, gây bệnh cấp tính hay nhiễm trùng tiềm ẩn, tùy thuộc vào tình trạng miễn dịch vật chủ độc lực chủng nấm Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào quan trọng để bảo vệ vật chủ gây tình trạng viêm u hạt Nhiễm trùng tiềm ẩn nấm trạng thái bất hoạt nhiều năm khu trú hạch bạch huyết rốn phổi người khơng có triệu chứng tái kích hoạt sức đề kháng thể bị suy giảm [9], [10] Ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, lan tỏa qua đường máu xảy nhiều quan, bao gồm hệ thần kinh trung ương, da, tiền liệt tuyến, mắt, xương, đường tiết niệu Biểu lâm sàng da nhiễm nấm máu biểu hay gặp, xếp sau nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương phổi Trong báo cáo gần đây, tỉ lệ mắc C.laurentii C.albidus tăng lên Các triệu chứng nhiễm trùng nấm C.gattii đến 11 tháng sau phơi nhiễm Chưa rõ giai đoạn ủ bệnh nấm C.neoformans, Vi nấm gây viêm phổi khơng có triệu chứng Nhiễm nấm Cryptococcus phổi có triệu chứng nặng quan sát thấy bệnh nhân có sức đề kháng bình thường bị nhiễm C.gattii Bệnh nhân nhiễm C.gattii thường có khối viêm hệ thần kinh trung ương phổi, nhiều trường hợp cần phải phẫu thuật điều trị thuốc kháng nấm kéo dài Tổn thương phổi hệ thống thần kinh trung ương thường gặp Vi nấm gây bệnh lan tỏa nhiều quan khác máu, da, mắt, tuyến tiền liệt tuyến, đường tiết niệu, xương,… Bệnh vi nấm không lây lan từ động vật sang người, người với người trừ trường hợp cấy ghép mô 2.3 Bệnh cảnh lâm sàng nhiễm nấm Cryptococcus 2.3.1 Viêm phổi nấm - Viêm phổi nấm phổ biến người bị ức chế miễn dịch ( bệnh nhân điều trị thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm HIV/AIDS) - Nguyên nhân hít vào phổi bào tử nấm - Viêm màng não vi nấm thường xảy bệnh nhân không nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch số bệnh tiểu đường, ung thư, ghép tạng rắn, dùng thuốc ức chế miễn dịch,… - Bệnh cảnh thường biểu dạng viêm màng não bán cấp Trên bệnh nhân không nhiễm HIV thời gian xuất triệu chứng lâm sàng thường lâu [11] Một số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng khoảng vài tháng trước chẩn đốn, có bệnh nhân khởi phát cấp tính vài ngày Trong báo cáo tác giả S.Husain bệnh nhân ghép tạng đặc, nhiễm vi nấm xảy trung bình khoảng 2,8% số trường hợp, thời gian khởi phát bệnh trung bình 21 tháng sau ghép tạng, 68% số trường hợp xảy > năm sau cấy ghép, nhiễm trùng thần kinh trung ương ghi nhận từ 52 – 61% ca nhiễm vi nấm [13] - Triệu chứng lâm sàng thăm khám thực thể không đặc hiệu + Triệu chứng hay gặp đau đầu ( cấp tính bán cấp, đau đầu nhiều, dội, ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày); kèm theo có sốt Triệu chứng lâm sàng khác buồn nơn, nơn, nhìn mờ, bán manh, thay đổi trạng thái tinh thần, co giật, liệt nửa người, rối loạn thăng bằng, suy giảm ý thức từ nhẹ đến hôn mê Liệt dây thần kinh sọ gặp : hầu hết tổn thương dây VI dây VII, VIII, dây thần kinh thị giác; nguyên nhân tổn thương vi nấm gây hậu phù não, tăng áp lực nội sọ Dấu hiệu thần kinh khu trú hay gặp bệnh nhân không nhiễm HIV [12] Thăm khám thực thể gặp dấu hiệu gáy cứng, dấu hiệu Kernig, dấu hiệu Brudzinski, vạch màng não Trong báo cáo 94 bệnh nhân không nhiễm HIV viêm màng não Cryptococcus Trung Quốc tác giả nhận thấy: đau đầu gặp 86,2% trường hợp, ghi nhận 69% bệnh nhân có triệu chứng sốt, 68% có triệu chứng buồn nơn nôn [9] + Khoảng 40% bệnh nhân viêm màng não vi nấm có liên quan đến mắt, phù nề viêm màng bồ đào, hậu thị lực đặc biệt tăng áp lực nội sọ tiến triển Một số bệnh nhân cần can thiệp ngoại khoa [11] - Biến đổi dịch não tủy: 10 ++ Dịch não tủy thường tăng áp lực ( > 20 cmH 2O 65-70 % trường hợp) Hậu tăng áp lực vi nấm cản trở dịch não tủy qua hạt màng nhện, cản trở lưu thơng dịch não tủy Bên cạnh đó, có mặt polysaccarit khoang nhện làm tăng tính thấm dịch não tủy dịch kẽ Trên bệnh nhân không nhiễm HIV, tăng áp lực dịch não tủy thường so với bệnh nhân nhiễm HIV [11] ++ Dịch đục số lượng vi nấm nhiều ++ Số lượng tế bào bạch cầu dịch não tủy thường từ 20 – 1000 tế bào, đa số thấy tăng ưu tế bào bạch cầu lympho; protein dịch não tủy tăng (500 mg/dl gặp từ 40 – 50% số trường hợp) glucose dịch giảm Tuy nhiên số bệnh nhân có giá trị glucose protein dịch não tủy bình thường Bệnh nhân khơng nhiễm HIV, số lượng tế bào dịch não tủy cao hơn, nồng độ glucose thấp protein thường cao [11] ++ Nhuộm soi dịch não tủy thấy vi nấm, tỉ lệ dương tính bệnh nhân khơng nhiễm HIV thấp bệnh nhân nhiễm HIV [11] ++ Nuôi cấy vi nấm từ bệnh phẩm dịch não tủy: tỉ lệ dương tính thường cao, vi nấm khoảng – ngày để phát triển phòng thí nghiệm Tỉ lệ dương tính ni cấy bệnh nhân khơng nhiễm HIV thường thấp [11] ++ Ngồi xét nghiệm tìm kháng ngun CrAg máu, xét nghiệm CrAg dịch não tủy Bên cạnh sử dụng xét nghiệm PCR để phát vi nấm dịch não tủy - Chẩn đốn hình ảnh: CT scan MRI hỗ trợ chẩn đoán giúp phát biến chứng Hình ảnh CT scan thường khơng đặc hiệu, thấy hình ảnh phù não, tổn thương giảm tỉ trọng, teo não vỏ, hình ảnh nhồi máu não MRI sọ não phát nhiều tổn thương (tổn thương nhỏ, vùng thân não tổn thương màng não) liên quan đến vi nấm so với CT Trên phim chụp MRI ghi nhận hình ảnh tổn thương dạng u hạt, dạng nang, gặp áp xe não trường hợp viêm não Bản chất tổn thương dạng u hạt mạn tính có mặt nấm Cryptococcus nhu mô não, màng não, nhân xám, đồi thị, hạch nền, … 11 - Hình ảnh mơ bệnh học: viêm màng não u hạt mạn tính, u hạt nhỏ thường tìm thấy màng não, dày dính võ não lan tỏa 2.3.3 Nhiễm trùng khác lâm sàng - Nhiễm khuẩn da thường gặp trường hợp bệnh lan tỏa, nhiễm khuẩn da nguyên phát xảy Khi bệnh nhân có tổn thương da cần đánh giá vị trí nhiễm trùng khác bao gồm phổi màng não Tổn thương da nguyên phát vi nấm tổn thương nốt sần sẩn bề mặt kèm theo loét trung tâm, thông với áp xe tổ chức liên kết xương bên [15] Tổn thương da thứ phát biểu tổn thương giống u mềm lây ( đặc biệt bệnh nhân HIV/AIDS), u hạt, mảng viêm mô liên kết Trên bệnh nhân ghép tạng, tổn thương bao gồm nốt đơn độc, loét, phổng rộp, áp xe viêm mơ bào [14] - Nhiễm khuẩn mắt thường có biểu xuất huyết võng mạc xuất huyết quanh đĩa thị Tổn thương mắt hậu tổn thương não, màng não Soi đáy mắt phát hình ảnh gai thị phù nề, sung huyết - Nhiễm trùng xương khớp bệnh lý nhiễm nấm lan tỏa, khoảng 5-10% trường hợp Vị trí thường cột sống, xương chậu, xương dài, xương sọ, xương sườn bị ảnh hướng Nhiễm trùng có biểu tổn thương tiêu xương hay viêm khớp Ổ áp xe chứa đầy vi nấm hình thành mơ mềm vỡ ngồi Bệnh nhân thường đau cử động Chụp X-quang xương thấy hình ảnh vùng hủy xương ranh giới rõ, khơng sưng phù màng bao xương - Bệnh nấm Cryptococcus tuyến tiền liệt thường khơng có triệu chứng báo cáo số trường hợp - Đã có báo cáo viêm phúc mạc, viêm nội tâm mạc, viêm gan, viêm thận, bể thận ,… vi nấm 2.4 Chẩn đoán nguyên nhiễm nấm Cryptococcus 2.4.1 Xét nghiệm kháng nguyên CrAg ( Cryptococcal antigen) Bệnh phẩm phụ thuộc bệnh nhân bệnh cảnh lâm sàng, bao gồm: máu, dịch não tủy, dịch rửa phế quản – phế nang, dịch màng phổi, dịch thể khác,… 12 Xét nghiệm phát kháng nguyên CrAg thông qua kĩ thuật chẩn đốn miễn dịch( ví dụ kỹ thuật ngưng kết latex, kỹ thuật ELISA,…) mục đích phát kháng nguyên polysacarid glucuronoxylomannan nấm Cryptococcus Kết dương tính cho thấy chứng xuất vi nấm trước có kết ni cấy định danh Độ nhạy độ đặc hiệu cao Bệnh nhân không nhiễm HIV độ nhạy độ đặc hiệu thấp bệnh nhân nhiễm HIV Xét nghiệm CrAg huyết dương tính giả trường hợp nhiễm trùng nấm Trichosporon asahii ( trước T.beigeli) vi khuẩn Stamatococcus Capnocytophaga Kết xét nghiệm âm tính giả số lượng nấm thấp Để chẩn đoán nhiễm trùng thần kinh trung ương, xét nghiệm CrAg huyết có độ nhạy từ 94% – 100%, xét nghiệm CrAg dịch não tủy có độ nhạy từ 87% – 100 %, độ đặc hiệu từ 93% – 100% [12] Tuy nhiên, giá trị xét nghiệm CrAg huyết dịch não tủy việc theo dõi đáp ứng với điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương tranh cãi, kết CrAg cần kết hợp với đánh giá diễn biến lâm sàng Trong trường hợp vi nấm gây bệnh phổi, CrAg huyết âm tính nhiễm trùng khu trú phổi, kết dương tính cho thấy bệnh lan tỏa CrAg phát nước tiểu, dịch màng phổi Năm 2011, FDA Hoa Kỳ phê duyệt xét nghiệm miễn dịch nhanh ( LFA) để phát CrAg máu dịch não tủy Phương pháp khuyến cáo sàng lọc bệnh nhân HIV Trong nghiên cứu Boulware, cho thấy độ nhạy độ đặc hiệu cao CSF ( > 99 %), có giá trị tương đương với phương pháp khác nhuộm mực tàu, nuôi cấy [16] 2.4.2 Nhuộm mực tàu Đây phương pháp thường áp dụng cho vi nấm có nang, đặc biệt nấm Cryptococcus Mực tàu không thấm vào nang nấm tạo khoảng trống, trắng xung quanh tế bào vi nấm Nếu bệnh phẩm ( dịch não tủy, dịch màng phổi,…) có nấm Cryptococcus thu hình ảnh tế bào nấm tròn bầu dục, bên ngồi bao nang lớn, nang khơng thấm màu, sáng đen 13 mực tàu Biện pháp đơn giản, cho kết nhanh với độ nhạy từ 83,3 % đến 100 % Bệnh nhân không nhiễm HIV, độ nhạy thường thấp 2.4.3 Nuôi cấy, phân lập Ni cấy vi nấm dương tính tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh nhiễm trùng Cryptococcus, ưu điểm xét nghiệm CrAg, nhuộm mực tàu xác định xác lồi Cryptococcus gây bệnh Vi nấm phát triển từ bệnh phẩm ( máu, dịch não tủy, dịch rửa phế quản – phế nang, ) Với bệnh nhân điều trị thuốc kháng nấm toàn thân cần nhiều thời gian để qua sát khuẩn lạc, gây khó khăn cho chẩn đốn Kết ni cấy âm tính lượng nấm thấp Hiệu suất nuôi cấy phần cải thiện nhờ thể tích dịch thể cao (ví dụ – ml dịch não tủy) Ni cấy âm tính xét nghiệm nhuộm mực tàu dương tính gặp xác tế bào nấm sau điều trị [17] Tỉ lệ ni cấy dương tính bệnh nhân khơng nhiễm HIV thấp so với bệnh nhân nhiễm HIV Dịch tiết phế quản nước tiểu bị nhiễm bẩn nhiều vi sinh vật khác, gây khó khăn cho phát triển Cryptococcus Mặc dù loài nấm không coi thuộc hệ vi sinh vật hô hấp bình thường người, đơi vi nấm xâm chiếm đường hô hấp bệnh nhân bị bệnh phổi, ni cấy đờm cho kết dương tính 2.4.3 Một số phương pháp khác + Phản ứng khếch đại gen PCR: Xét nghiệm phân biệt C.neoformans C gattii cần chẩn đốn Trong trường hợp phương pháp khác khơng rõ chẩn đốn , phương pháp phân tử sử dụng + Xét nghiệm 1,3 – β- D- Glucan: polysacarit thành phần thành tế bào nhiều lồi vi nấm, nhiều tác giả cho khơng hữu ích chẩn đoán nhiễm nấm Cryptococcus Tuy nhiên số báo cáo, 1,3 – β- D- Glucan phát dịch não tủy bệnh nhân HIV bị viêm màng não nấm Cryptococcus , độ nhạy thấp CrAg trở bình thường nhanh 14 chóng sau điều trị, từ giúp chẩn đoán đợt tái phát Tuy nhiên cần nghiên cứu đánh giá thêm giá trị xét nghiệm [19] + Sinh thiết: Xét nghiệm mô bệnh học phổi, da, tủy xương, não, tiền liệt tuyến cho thấy diện vi nấm từ chẩn đoán xác định bệnh Tuy nhiên phương pháp xâm lấn, nhiều nguy cơ, không áp dụng thường quy 2.5 Điều trị nhiễm nấm Cryptococcus 2.5.1 Liệu pháp kháng nấm 2.5.1.1 Các thuốc kháng nấm dùng điều trị + Amphotericin B: thuộc nhóm Polyen, tác dụng nhiều loài nấm khác nhau: Cryptococcu sp, Aspergillus sp, Candida sp, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,… Cơ chế diệt nấm gắn vào vào sterol ( chủ yếu ergosterol ) màng tế bào nấm từ thay đổi tính thấm màng vi nấm Thuốc gắn với sterol tế bào thể người ( chủ yếu cholesterol ) nên giải thích phần độc tính thuốc với thể người Một số tác dụng phụ Amphotericin B phản ứng dị ứng ( sốt cao, rét run, ), thiếu máu đẳng sắc kích thước hồng cầu bình thường, rối loạn điện giải ( giảm kali, magnesi máu), suy thận ( tăng creatinin ure máu), rối loạn tiêu hóa,… Amphotericin B làm tăng độc tính flucytosine tăng hấp thu vào tế bào giảm tiết thuốc qua thận Các thuốc corticoid, chống ung thư, thuốc độc tính thận cao nên tránh dùng lúc với amphotericin B Amphotericin B dạng liposom phức hợp lipid làm tăng hoạt tính chống nấm giảm độc tính thuốc đặc biệt thận Amphotericin B chứng minh có liên quan đến việc giảm số lượng vi nấm dịch não tủy tiên lượng sống cao Amphotericin B kết hợp với flucytosine khuyến cáo phác đồ ưu tiên điều trị nhiễm nấm Cryptococcus, tiên lượng tốt phác đồ dùng đơn trị liệu amphotericin B [20] + Flucytosine: vào tế bào nấm biến đổi thành – fluorouracil gắn vào RNA vi nấm, từ ức chế tổng hợp DNA RNA vi nấm Thuốc có khả ngấm vào dịch não tủy tốt Khơng dùng Flucytosine đơn độc nguy kháng 15 thuốc cao Cần sử dụng thuốc thận trọng bệnh nhân suy chức thận, gan suy tủy xương + Nhóm Azole: Fluconazol thuốc nhóm thuốc tổng hợp triazol chống nấm, có khả ngấm vào dịch não tủy tốt Fluconazol triazol chống nấm khác ( itraconazol) có lực cao với enzyme P450 vi nấm, ngăn cản tổng hợp ergosterol màng tế bào nấm Trong viêm màng não nấm Cryptococcus, fluconazol có tác dụng tốt số lượng vị nấm dịch não tủy phải giảm nống độ thuốc fluconazol dịch não tủy phải cao Mặc dù fluconazol kết hợp với amphotericin B không mạnh amphotericin B kết hợp với flucytosine nghiên cứu cho thấy việc tăng liều fluconazol ≥ 800 mg/ ngày hiệu Việc sử dụng fluconazol làm đơn trị liệu với liều cao 1200 mg/ ngày chứng minh có hiệu trường hợp sử dụng amphotericin B hay flucytosine Trong giai đoạn củng cố trì: fluconazol chứng minh hiệu so với triazol khác itraconazol Đối với cnhiễm trùng nấm Crptococcus hệ thần kinh, đơn trị liệu fluconazol khuyến cáo trường hợp bệnh nhẹ đến vừa Itraconazol, voriconazol, posaconazol: vai trò hạn chế điều trị bệnh nấm Cryptococcus Itraconazol khả hấp thu thâm nhập vào dịch não tủy hạn chế nhiên sủ dụng điều trị thành công bệnh nhân viêm màng não nấm Cryptococus số báo cáo Voriconazol xâm nhập vào dịch não tủy tốt hơn, có số thành cơng điều trị nấm bệnh nhân khơng nhiễm HIV Posaconazol hoạt tính chống nấm Cryptococcus cao nhiên xâm nhập vào dịch não tủy Theo tác giả Pitisuttithum cộng năm 2005, tỉ lệ điều trị thành công viêm màng não Cryptococcus với posaconazol 48% (14/29 trường hợp) [21] 16 Isavuconazol: thâm nhập vào dịch não tủy cao, có vai trò điều trị viêm màng não Cryptococcus thử nghiệm lâm sàng cần nghiên cứu thêm Các tác dụng phụ thuốc so với amphotericin B [22] 2.5.1.2 Phác đồ điều trị Khuyến cáo điều trị nhiễm nấm Cryptococcus theo Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ ( IDSA ) 2010: Có khác biệt nhóm bệnh nhân nhiễm HIV, Bệnh nhân ghép tạng không nhiễm HIV, bệnh nhân không ghép tạng không nhiễm HIV [18] Trên bệnh nhân khơng nhiễm HIV có ghép tạng, việc điều trị liệu pháp kháng nấm cần ý đến tương tác thuốc kháng nấm với thuốc hóa trị liệu, thuốc ức chế miễn dịch corticoid nguy độc thận, gan Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương: điều trị chia làm giai đoạn: giai đoạn công ( cảm ứng), giai đoạn củng cố giai đoạn trì - Bệnh nhân có ghép tạng, không nhiễm HIV + Liposomal Amphotericin B ( LFAmB) - mg/kg/ ngày Amphotericin B lipid complex (ABLC) mg/kg/ngày kết hợp với flucytosine 100 mg/kg/ ngày chia lần, thời gian tuần cho giai đoạn cảm ứng, fluconazol 400 – 800 mg (6 – 12 mg/kg)/ ngày uống tuần liên tiếp, sau trì fluconazol 200 – 400 mg/ngày đường uống – 12 tháng liên tiếp Nếu giai đoạn cảm ứng khơng có flucytosine, xem xét dùng LFAmB từ -6 tuần, liều tăng mg/kg/ ngày bệnh tái phát bệnh nặng (B-III) + Điều trị trì Fluconazol nên tiếp tục từ – 12 tháng ( B-III) + Giảm dần thuốc ức chế miễn dịch, xem xét giảm liều corticosteroid trước ( B-III) + Do nguy gây độc thận, suy thận, thận trọng dùng Amphoterin B deoxycholate ( AmBd) thuốc không khuyến cáo thuốc dùng hàng đầu ( C-III) Nếu phải sử dụng không chắn liều nạp, liều 0,7 mg/kg/ ngày đề nghị với giám sát chức thận liều thuốc kháng nẫm phải theo dõi cẩn thận 17 - Bệnh nhân không ghép tạng không nhiễm HIV + Giai đoạn cảm ứng củng cố: AmBd 0,7-1 mg/kg/ngày kết hợp flucytosine 100mg/kg/ngày chia lần , thời gian kéo dài tuần Thời gian tuần giai đoạn áp dụng cho người bị viêm não màng não, khơng có biến chứng thần kinh kết ni cấy vi nấm dịch não tủy âm tính sau tuần điều trị cảm ứng Vì độc tính AmBd, dùng LFAmB thay từ tuần thứ Ở bệnh nhân biến chứng thần kinh, xem xét kéo dài thời gian điều trị đến tuần LFAmB dùng tuần lễ cuối Sau bắt đầu giai đoạn củng cố với fluconazol 400 mg/ngày tuần liên tiếp ( B-II) + Bệnh nhân không dung nạp AmBd, thay LFAmB - mg/kg/ ngày ABLC mg/kg/ngày (B-III) + Không có flucytosine điều trị gián đoạn, xem xét kéo dài AmBd LFAmB tuần ( B-III) + Bệnh nhân nguy thất bại điều trị thấp ( chẩn đốn sớm, khơng có bệnh lý tình trạng suy giảm miễn dịch, đáp ứng lâm sàng tốt với liệu pháp kháng nấm tuần đầu), xem xét giai đoạn cảm ứng kết hợp AmBd fulcytosine tuần, sau chuyển sang củng cố fluconazol 800 mg (12 mg/kg)/ ngày uống tuần liên tiếp ( B-III ) + Giai đoạn trì: fluconazol 200 mg (3 mg/kg )/ ngày đường uống 612 tháng ( B-III ) + Trường hợp nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, sở y tế khơng có flucytosine, giai đoạn cảm ứng kết hợp AmBd 0.7-1 mg/kg/ ngày + fluconazol 800 mg/ ngày tuần, giai đoạn củng cố: fluconazol 800mg/ngày uống tuần ( A-I) + Trường hợp khơng có thuốc kháng nấm nhóm Polyene, giai đoạn cảm ứng dùng fluconazol 1200 mg/ ngày 10 tuần kết nuôi cấy vi nấm dịch não tủy âm tính, trường hợp có flucytosine: fluconazol 1200 mg/ ngày 18 + flucytosine 100 mg/kg/ngày chia lần từ – 10 tuần; giai đoạn trì: fluconazol 200 – 400 mg/ ngày ( B-II) Trường hợp dùng fluconazol cho giai đoạn cảm ứng, xuất tình trạng kháng thuốc chủng vi nấm, khuyến cáo sử dụng MIC (B-III) + Trường hợp có kết kháng nấm đồ, vi nấm kháng với nhóm azole, sử dụng AmBb mg/kg/ngày kết nuôi cấy vi nấm dịch não tủy, máu, bệnh phẩm khác âm tính ( B-III) - Nhiễm trùng phổi + Trong trường hợp nặng khơng có chứng nhiễm trùng quan khác phổi bệnh lan tỏa, điều trị giống với trường hợp nhiễm trùng thần kinh trung ương + Đối với triệu chứng nhẹ đến vừa khơng có thâm nhiễm phổi lan tỏa, sử dụng fluconazol 400 mg ( mg/kg )/ ngày – 12 tháng ( B-II ) Xét nghiệm CrAg huyết dương tính kéo dài khơng phải tiêu chí để tiếp tục điều trị ( B-II) + Itraconazol (200 mg x lần/ ngày), voriconazol (200 mg x lần/ ngày đường uống) posaconazol (400 mg x lần/ngày) lựa chọn thay fluconazol khơng có sẵn chống định (B-II) + Trường hợp khó chẩn đốn, tổn thương X-quang dai dẳng, lâm sàng đáp ứng với liệu pháp kháng nấm, xem xét can thiệp ngoại khoa - Nhiễm trùng khác + Nhiễm nấm huyết bệnh lan tỏa ( quan tổn thương): điều trị nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương + Trường hợp loại trừ nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, nhiễm nấm máu, nhiễm trùng xảy vị trí quan khơng có suy giảm miễn dịch: fluconazol 400 mg (6 mg/kg)/ ngày -12 tháng ( B-III) - Trên số địa đặc biệt + Đối với phụ nữ có thai ++ Trong trường hợp bệnh lan tỏa, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, sử dụng AmBd LFAmB, có khơng có flucytosine ( B-II) flucytosine phân 19 loại mức độ C cho thai kỳ cần cân nhắc lợi ích nguy để định điều trị ++ Bắt đầu sử dụng fluconazol ( mức độ C thai kỳ) sau sinh, không sử dụng thai kỳ + Đối với trẻ em ++ Điều trị cảm ứng củng cố cho trường hợp nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương bệnh lan tỏa: AmBd 1mg/kg/ngày + flucytosine 100 mg/kg uống chia lần tuần ( trẻ không bị HIV, khơng ghép tạng), sau tiếp tục trì fluconazol 10 – 12 mg/kg/ ngày tuần ++ Trường hợp không dung nạp với AmB, LFAmB mg/lg/ ngày ABLC mg/kg/ ngày sử dụng ++ Viêm phổi Cryptococcus, sử dụng fluconazol – 12 mg/kg/ngày – 12 tháng ++ Việc ngừng điều trị trì fluconazol đối tượng trẻ em nhiễm HIV điều trị ARV tranh cãi cần nghiên cứu thêm 2.5.2 Điều trị tăng áp lực nội sọ [18] - Áp lực nội sọ bình thường: Một số chuyên gia ủng hộ chọc dịch não tủy sau tuần điều trị để đánh giá khơng tồn vi nấm dịch não tủy Bệnh nhân có kết ni cấy dịch não tủy dương tính sau tuần điều trị, lâm sàng có cải thiện, có nguy tái phát tương lai Đa số tác giả không khuyến cáo theo dõi CrAg dịch não tủy hay huyết Có triệu chứng mới, chọc lại dịch não tủy nuôi cấy lại dịch não tủy - Trường hợp có tăng áp lực nội sọ: + Bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh khu trú, nên trì hỗn chờ kết chụp CT sọ não MRI sọ não cấp để loại trừ ( B-II) + Can thiệp để giảm ICP chọc dẫn lưu dịch não tủy Cần dẫn lưu đủ để áp suất < 20 cm H20 hay 50 % áp suất ban đầu ( B-II) Bệnh nhân cần chọc dịch não 20 tủy hàng ngày áp lực dấu hiệu lâm sàng ổn định vòng > ngày ( B-III) + Nếu ICP tăng hay dấu hiệu, triệu chứng phù não sau chọc tháo hàng ngày, cần cân nhắc dẫn lưu tủy sống đặt shunt não thất - ổ bụng ( B-III) + Không khuyến cáo sử dụng corticoid để điều trị tăng áp lực nội sọ ( A-II) + Acetazolamide, thuốc lợi tiểu, manitol không khuyến cáo ( A-III) 2.5.3 Can thiệp ngoại khoa Cân nhắc phẫu thuật với trường hợp bệnh nhân bị tổn thương phổi, xương hay hệ thần kinh trung ương dai dẳng kháng trị [23] 2.5.4 Một số phương pháp điều trị khác - Interferon gamma: tăng tác dụng chống nấm đại thực bào bạch cầu trung tính giúp chống lại nhiều mầm bệnh khác có nấm Cryptococcus, số trường hợp viêm màng não vi nấm bệnh nhân nhiễm HIV nhiên tranh cãi, cần nghiên cứu thêm bệnh nhân không nhiễm HIV [24] - Vắc xin liên hợp Cryptococal glucuronoxylomannan- protein: có vắc xin cần thử nghiệm lâm sàng [25] - Amphotericin B liều cao: liều cao có tác dụng diệt nấm cao so với liều hay dùng nhiên chưa xác định độc tính 2.5.5 Điều trị thất bại Điều trị thất bại triệu chứng lâm sàng không cải thiện sau tuần đầu điều trị ( bao gồm điều trị tăng ICP, nuôi cấy cho kết dương tính liên tiếp) Tái phát tái phát triệu chứng nuôi cấy dịch não tủy dương tính ≥ tuần điều trị Nguyên nhân điều trị giai đoạn cơng không đủ, phản ứng loại thuốc, nấm Cryptococcus kháng fluconazol Nên làm xét nghiệm kháng nấm đồ trường hợp tái phát thường thấy đề kháng với fluconazol ( MIC ≥ 16 µg/mL) Nếu phác đồ ban đầu khơng có amphotericin B cần chuyển sang phác đồ 21 sử dụng thuốc Trường hợp dùng amphotericin B tiếp tục dùng có đáp ứng lâm sàng Dạng bào chế amphotericin B lipid hóa dung nạp tốt dạng bào chế deoxycholate Một số trường hợp sử dụng liều cao fluconazol Trong trường hợp ca bệnh kháng trị khơng đáp ứng với fluconazole, itraconazol, cân nhắc voriconazol posaconazol Khơng khuyến cáo sử dụng echinocandin khơng có tác dụng nấm Cryptococcus [23] 2.6 So sánh nhiễm nấm C.neoformans C.gattii [1], [3], [11], [12] - Dịch tễ: C.neoformans liên quan đến phân chim bồ câu số loài chim khác hoàng yến, vẹt, C.gattii liên quan đến lồi chim gia cầm mà loại gỗ mục, bạch đàn, cao su đủ - Vật chủ: C.neoformans phổ biến bệnh nhân HIV/AIDS C.gattii có xu hướng gặp bệnh nhân khơng bị nhiễm HIV có hệ miễn dịch suy giảm bình thường - Đa số nghiên cứu cho thấy C.gattii phổ biến C.neoformans gây nhiễm trùng phổi - C.gattii có xu hướng gây tổn thương lớn não phổi - Tiên lượng viêm màng não nấm C.gattii tốt nhiễm C.neoformans 22 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 Kwon-Chung, K J., Fraser, J A., Doering, T L (2014) Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii, the etiologic agents of cryptococcosis Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 4(7) Nguyễn Như Quỳnh (2012).Định danh chủng vi nấm C.neoformans bệnh nhân HIV/AIDS viêm màng não khảo sát độ nhạy cảm thuốc kháng nấm hành, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Sư Phạm T.P Hồ Chí Minh Chayakulkeeree.M., et al (2006), Cryptococcosis, Infect Dis Clin North Am 20(3), 507-544 Centers for Disease Control and Prevention (2017), Preventing deaths from cryptococcal meningitis Fisher.J.F., Valencia-Rey.P.A (2006) Pulmonary Cryptococcosis in the Immunocompetent Patient-Many Questions, Some Answers, Open Forum Infect Dis 3(3), 167 Kishi K., et al (2006), Clinical features and high-resolution CT findings of pulmonary cryptococcosis in non-AIDS patients, Respir Med 100(5), 807- 812 Xie X., et al (2015), Clinical analysis of pulmonary cryptococcosis in nonHIV patients in south China, Int J Clin Exp Med 8(3), 3114-3119 Hao Lin., et al (2019), Identifying pulmonary Cryptococcus neoformans infection by serum surface-enhanced Raman spectroscopy, Proc.SPIE Shih.C., et al (2000) Cryptococcal meningitis in non‐HIV‐infected patients, QJM: An International Journal of Medicine 93(4), 245-251 Kidd S E., et al (2004), A rare genotype of Cryptococcus gattii caused the cryptococcosis outbreak on Vancouver Island (British Columbia, Canada), Proc Natl Acad Sci U S A 101(49), 17258-17263 Lee Su Jin., et al (2011).Cryptococcal meningitis in patients with or without human immunodeficiency virus: experience in a tertiary hospital Yonsei medical journal, 52(3), 482-487 Beardsley J, et al.(2019) Central Nervous System Cryptococcal Infections in Non-HIV Infected Patients Journal of fungi (Basel, Switzerland), 5(3), 71 Husain Shahid., Marilyn M Wagener., and Nia Singh (2001) Cryptococcus neoformans infection in organ transplant recipients: variables influencing clinical characteristics and outcome." Emerging infectious diseases , 7(3), 375 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 O'Halloran J., Powderly W (2017) Cryptococcosis today: It is not all about HIV infection Curr Clin Microbiol Rep, 4(2), 88–95 Akram Sami M., and Janak Koirala (2019) Cutaneous Cryptococcus (Cryptococcosis)." StatPearls [Internet] StatPearls Publishing Boulware DR., Molfes MA., Rajasingham R., et al (2014) Multisite validation of cryptococcal antigen lateral flow assay and quantification by laser thermal contrast Emerg Infect Dis 20, 45-53 Guery R., Lanternier.F Cryptococcus neoformans (Cryptococcosis) Perfect, John R., et al Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America Clinical infectious diseases 50 (3), 291-322 Rhein, Joshua, et al (2014) Detection of high cerebrospinal fluid levels of (1→ 3)-β-d-glucan in cryptococcal meningitis Open forum infectious diseases 1(3), Oxford University Press Mourad, A., Perfect J R (2018) The war on cryptococcosis: a review of the antifungal arsenal Memórias Instituto Oswaldo Cruz, 113 (7) Pitisuttithum, P., Negroni, R., Graybill, J R., (2005) Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 56 (4), 745-755 Thompson, G R., Rendon, A., Ribeiro dos Santos, R (2016) Isavuconazole treatment of cryptococcosis and dimorphic mycoses Reviews of Infectious Diseases, 63 (3), 356-362 Limper, A H., Knox, K S., Sarosi, G A., Ampel, N M (2011) An official American Thoracic Society statement: treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients American journal of respiratory and critical care medicine, 183(1), 96-128 Jarvis, J N., Meintjes, G (2012) Adjunctive interferon-γ immunotherapy for the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomized controlled trial AIDS (London, England), 26 (9), 1105 Oscarson, S., Alpe, M., Svahnberg, P (2005) Synthesis and immunological studies of glycoconjugates of Cryptococcus neoformans capsular glucuronoxylomannan oligosaccharide structures Vaccine, 23 (30), 39613972 ... trị nhiễm nấm Cryptococcus theo Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ ( IDSA ) 2010: Có khác biệt nhóm bệnh nhân nhiễm HIV, Bệnh nhân ghép tạng không nhiễm HIV, bệnh nhân không ghép tạng không nhiễm. .. em bị AIDS Ở bệnh nhân nhiễm HIV phần lớn trường hợp nhiễm trùng C.neoformans, C.gattii phổ biến bệnh nhân HIV âm tính hệ miễn dịch bình thường Bệnh nấm Cryptococcus bệnh nhiễm nấm xâm lấn đứng... giúp chống lại nhiều mầm bệnh khác có nấm Cryptococcus, số trường hợp viêm màng não vi nấm bệnh nhân nhiễm HIV nhiên tranh cãi, cần nghiên cứu thêm bệnh nhân không nhiễm HIV [24] - Vắc xin liên