Mã sinh viên 1401367 PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHÒNG NÔN VÀ BUỒN NÔN DO HÓA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG LINH Mã sinh viên: 1401367 PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHỊNG NƠN VÀ BUỒN NƠN DO HÓA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI , NGUYỄN PHƯƠNG LINH Mã sinh viên: 1401367 PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ DỰ PHỊNG NƠN VÀ BUỒN NƠN DO HĨA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Dương Khánh Linh ThS Hoàng Thị Lê Hảo Nơi thực hiện: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội Bộ môn Dược lâm sàng HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới ThS Dương Khánh Linh - môn Dược lâm sàng, người thầy định hướng, dẫn tận tình đồng hành từ ngày hồn thiện đề tài Cơ người quan tâm, động viên giúp đỡ vượt qua ngày khó khăn để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn! Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Hoàng Thị Lê Hảo – Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, suốt thời gian qua quan tâm, dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện tốt suốt thời gian thực đề tài Em cảm ơn chị! Tôi xin chân thành cảm ơn DS Bạch Văn Dương – dược sĩ lâm sàng, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, suốt thời gian qua bên cạnh, nhiệt tình hướng dẫn giúp đỡ tơi kiến thức chuyên môn kỹ cần thiết công việc Em xin cảm ơn! Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám đốc bệnh viện, Ban lãnh đạo toàn thể cán nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, bác sĩ, điều dưỡng, cán khoa nội khoa Dược bệnh viện Ung bướu Hà Nội Tôi muốn gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương – trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, thầy cô, anh chị Bộ môn Dược lâm sàng hướng dẫn, góp ý tận tình để tơi hồn thành đề tài cách hoàn chỉnh Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình bạn bè tơi, người ln bên, động viên chia sẻ lúc tơi cảm thấy khó khăn nhất, nguồn động lực cho tiếp tục cố gắng Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Phương Linh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1.1 TỔNG QUAN Tổng quan biến cố nôn buồn nơn hóa trị liệu 1.1.1 Khái niệm nôn buồn nôn hóa trị liệu 1.1.2 Ảnh hưởng nôn buồn nôn hóa trị liệu bệnh nhân 1.1.3 Phân loại nôn buồn nôn hóa trị liệu 1.1.4 Cơ chế gây nôn buồn nôn hóa trị liệu 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả xuất biến cố buồn nôn nôn bệnh nhân hóa trị liệu 1.2.2 Yếu tố thuộc điều trị bệnh lý ung thư 1.2.3 Các yếu tố thuộc người bệnh: 1.3 Tổng quan nhóm thuốc chống nơn phác đồ dự phịng nơn buồn nơn hóa trị liệu 10 1.3.1 Các nhóm th́c chớng nôn 10 1.3.2 Phác đồ dự phịng nơn buồn nơn hóa trị liệu 13 1.4 Hiệu dự phịng nơn, buồn nơn hóa trị liệu bệnh nhân ung thư 15 1.4.1 Các bộ công cụ đánh giá hiệu dự phịng nơn bệnh nhân ung thư 15 1.4.2 Mợt sớ nghiên cứu hiệu dự phịng nơn buồn nơn hóa trị liệu 17 CHƯƠNG 2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 20 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 20 2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 21 2.3.1 Chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1: Phân tích phác đồ dự phịng nơn buồn nơn hóa trị liệu bệnh nhân ung thư 21 2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2: Phân tích hiệu dự phịng yếu tố ảnh hưởng đến nôn buồn nôn bệnh nhân 21 2.4 Một số quy định tính tốn đánh giá nghiên cứu 22 2.4.1 Một sớ cơng thức tính tốn 22 2.4.2 Một số quy ước đánh giá nghiên cứu 22 2.4.3 Tính phù hợp phác đồ dự phịng nơn buồn nơn bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu 23 2.5 Xử lý số liệu nghiên cứu 24 CHƯƠNG 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 26 3.1.1 Kết thu thập mẫu nghiên cứu 26 3.1.2 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 27 3.1.3 Đặc điểm bệnh lý ung thư bệnh nhân 28 3.1.4 Đặc điểm phác đồ hóa trị liệu điều trị ung thư 30 3.2 Phân tích việc sử dụng phác đồ dự phịng nơn/buồn nơn hóa trị liệu bệnh nhân ung thư 32 3.2.1 Đặc điểm thuốc chống nôn sử dụng phác đồ dự phòng 32 3.2.2 Đặc điểm phác đồ dự phịng nơn buồn nơn hóa trị liệu 33 3.2.3 Phân tích tính phù hợp phác đồ dự phịng nơn, buồn nơn theo hướng dẫn NCCN Bộ Y tế 35 3.3 Phân tích hiệu dự phòng số yếu tố ảnh hưởng đến biến cố nơn, buồn nơn hóa trị liệu bệnh nhân 39 3.3.1 Phân tích hiệu dự phịng nơn, buồn nơn ghi nhận bệnh nhân 39 3.3.2 Ảnh hưởng một số yếu tố đến biến cố nôn/buồn nôn bệnh nhân 45 CHƯƠNG BÀN LUẬN 49 4.1 Bàn luận đặc điểm chung quần thể nghiên cứu 49 4.2 Bàn luận đặc điểm phác đồ hóa trị liệu ung thư 51 4.3 Bàn luận cách sử dụng phác đồ dự phịng nơn/buồn nơn hóa trị liệu bệnh nhân ung thư 51 4.4 Phân tích hiệu dự phòng số yếu tố ảnh hưởng đến biến cố nơn/buồn nơn bệnh nhân hóa trị liệu 57 4.5 Ưu điểm hạn chế đề tài 59 KẾT LUẬN 61 KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ADE Adverse drug event - Biến cố bất lợi ASCO American Society of Clinical Oncology - Hội nghị năm tổ chức Ung thư Hoa Kì AUC Area Under Curve - Diện tích đường cong BMI Body mass index - Chỉ số khối BSA Body surface area - Diện tích mặt thể BYT Bộ Y tế CI Confidence Inteval - Khoảng tin cậy CINV Chemotherapy induced nausea and vomiting - Buồn nơn nơn hóa trị liệu CTZ Chemothụ thể trigger zone - Vùng kích hoạt thụ thể hóa học IARC International Agency for research on cancer - Hội nghiên cứu ung thư quốc tế IV Intravenous - Tĩnh mạch MASSCO/ESMO Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ European Society for Medical Oncology - Tổ chức đa quốc gia chăm sóc hỗ trợ ung thư/ Hiệp hội ung thư lâm sàng châu Âu NCCN National Comprehensive Cancer Network - Mạng lưới ung thư Hoa Kì OR Odds Ratio - Tỉ suất chênh PO Per os - Đường uống RCT Randomized Controlled Trial - Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng VIF Variance inflation factor - Hệ số lạm phát phương sai VAS Visual Analogue Scale - Thang điểm đánh giá mức độ dạng nhìn vs Verus - so với Mợt số phác đồ đồ hóa trị liệu AC Anthacyclin cyclophosphamid XELOX Oxaliplatin capecitabin FOLFOX Oxaliplatin, acid folic, 5-fluorouracil R-CHOP Rituximab, cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin, prednisolon R-CVP Rituximab, cyclophosphamid, vincristin, prednisolon DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm nhân học bệnh nhân 27 Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử yếu tố nguy ảnh hưởng đến việc xuất biến cố nôn/buồn nôn bệnh nhân ung thư 28 Bảng 3.3 Đặc điểm chẩn đoán giai đoạn ung thư bệnh nhân 29 Bảng 3.4 Đặc điểm xạ trị bệnh nhân hóa xạ đồng thời 29 Bảng 3.5 Các phác đồ hóa chất nguy gây nôn phác đồ 30 Bảng 3.6 Đặc điểm nguy gây nôn phác đồ hóa chất theo ngày dự phịng giai đoạn 31 Bảng 3.7 Đặc điểm thuốc chống nôn sử dụng phác đồ dự phòng 32 Bảng 3.8 Đặc điểm phác đồ dự phịng nơn buồn nơn bệnh nhân 34 Bảng 3.9 Tính phù hợp lựa chọn thuốc, phác đồ hóa chất tỷ lệ bệnh nhân dự phòng đầy đủ theo hướng dẫn NCCN 35 Bảng 3.10 Một số vấn đề sử dụng thuốc theo phác đồ khuyến cáo NCCN 36 Bảng 3.11 Tính phù hợp lựa chọn thuốc, phác đồ hóa chất tỷ lệ bệnh nhân dự phòng đầy đủ theo hướng dẫn Bộ Y tế 37 Bảng 3.12 Một số vấn đề sử dụng thuốc theo phác đồ khuyến cáo Bộ Y tế 38 Bảng 3.13 Đặc điểm biến cố nôn buồn nôn bệnh nhân 40 Bảng 3.14 Mối liên quan dự phòng đầy đủ theo NCCN khả không xuất biến cố nôn/buồn nôn 41 Bảng 3.15 Mối liên quan dự phòng đầy đủ theo Bộ Y tế khả không xuất biến cố nôn/buồn nôn 41 Bảng 3.16 Mối liên quan yếu tố thuộc điều trị khả không xuất CINV bệnh nhân 42 Bảng 3.17 Mối liên quan số yếu tố thuộc bệnh nhân khả không xuất biến cố nôn, buồn nôn 44 Bảng 3.18 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả không xuất biến cố nôn/buồn nôn bệnh nhân giai đoạn cấp 45 Bảng 3.19 Ảnh hưởng dự phòng đầy đủ đến hiệu dự phòng giai đoạn cấp 46 Bảng 3.20 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả không xuất biến cố nôn/buồn nôn bệnh nhân giai đoạn muộn 47 Bảng 3.21 Ảnh hưởng dự phòng đầy đủ đến khả không xuất nôn, buồn nôn không đáng kể bệnh nhân giai đoạn muộn 48 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Đường chất dẫn truyền thần kinh gây phản xạ nôn/buồn nôn Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt q trình thu thập mẫu nghiên cứu 26 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn giới coi gánh nặng lớn y tế Theo thống kê hội nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), ước tính năm 2018 có khoảng 18 triệu ca mắc với số lượng người tử vong khoảng 9,5 triệu người [73] Cũng theo tổ chức này, năm 2018, Việt Nam có gần 165 nghìn ca mắc, với số lượng người tử vong liên quan đến bệnh lý ung thư vào khoảng 115 nghìn người [78] Hiện nay, liệu pháp điều trị ung thư áp dụng, hoá trị liệu phương pháp sử dụng phổ biến cho thể bệnh ung thư [3] Mục tiêu điều trị thuốc cải thiện chất lượng sống, đồng thời giảm thiểu nguy cho bệnh nhân Tuy vậy, mọi biện pháp điều trị kèm với nguy định xuất phản ứng có hại, đặc biệt thuốc có số điều trị hẹp độc tính cao hóa chất điều trị ung thư Hơn nữa, bệnh nhân ung thư nhóm bệnh nhân dễ xuất biến cố khác biệt khả dung nạp tác dụng không mong muốn bệnh nhân so với quần thể bệnh nhân nói chung [64] Trong số phản ứng có hại thường gặp phác đồ hóa trị, nơn buồn nơn hóa trị liệu (Chemotherapy induced nausea and vomiting – CINV) coi phản ứng có hại thường gặp [13] Khoảng 70 – 80% bệnh nhân điều trị hóa chất có tình trạng nơn cấp (nơn vịng 24 sau bắt đầu hóa trị) nơn muộn (khởi phát muộn 24 sau bắt đầu hóa trị) khơng dự phịng thuốc chống nơn [35] Việc kiểm sốt thành cơng nơn cấp có liên quan chặt chẽ đến khả làm giảm tỷ lệ xuất nơn muộn, đồng thời kiểm sốt hiệu biến cố nơn, buồn nơn chu kì hóa chất làm giảm khả xuất biến cố chu kì [27] Do đó, việc dự phịng nơn thuốc chống nơn thích hợp quan trọng cần thiết để phòng tránh biến cố bệnh nhân có hóa trị liệu, phác đồ có nguy gây nơn cao [36] Trên giới, nhiều nghiên cứu hiệu dự phịng nơn buồn nôn bệnh nhân ung thư sử dụng hóa trị liệu tiến hành [7], [23], [19], [27] Hướng dẫn điều trị số hiệp hội ung thư giới khuyến cáo phác đồ dự phịng CINV chăm sóc giảm nhẹ cho bệnh nhân điều trị hóa trị liệu [14], [18], [49] Tuy nhiên, nay, dự phịng nơn buồn nơn bệnh viện có bệnh nhân double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial", The Lancet Oncology, 10(2), pp 115 - 124 60 Saito Ryo, Takano Yukio, et al (2003), "Roles of Substance P and NK1 Receptor in the Brainstem in the Development of Emesis", Journal of Pharmacological Sciences, 91, pp 87-94 61 Saja Almazrou Lamya Alnaim, et al (2012), "Evaluation of adherence to chemotherapy-induced nausea and vomiting guidelines An observational study", in Journal of Cancer Therapy 62 Sekine Ikuo, Segawa Yoshihiko, et al (2013), "Risk factors of chemotherapyinduced nausea and vomiting: Index for personalized antiemetic prophylaxis", Cancer Science, 104(6), pp 711-717 63 T Endo, M Minami, et al (2000), "Neurochemistry and neuropharmacology of emesis — the role of serotonin", Toxicology 64 T Müller (2003), "Typical Medication Errors in Oncology: Analysis and Prevention Strategies", Onkologie, 26(6), pp 534-554 65 Tageja Nishant, Groninger Hunter (2016), "Chemotherapy-induced nausea and vomiting: an overview and comparison of three consensus guidelines", Postgraduate Medical Journal, 92(1083), pp 34-40 66 Tonini Giuseppe, Vincenzi Bruno, et al (2005), "New drugs for chemotherapyinduced nausea and vomiting: focus on palonosetron", Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 1(1), pp 143-149 67 Tremblay Pierre-Benoit, Kaiser Rolf, et al (2003), "Variations in the 5Hydroxytryptamine Type 3B Receptor Gene as Predictors of the Efficacy of Antiemetic Treatment in Cancer Patients", Journal of clinical oncology, 21(11), pp 2147-2155 68 VA Rhodes, RW McDaniel (1999), "The Index of Nausea, Vomiting, and Retching: a new format of the lndex of Nausea and Vomiting", Oncology Nursing Forum, 26(5), pp 889-894 69 Yavas C., Dogan U., et al (2012), "Acute effect of palonosetron on electrocardiographic parameters in cancer patients: a prospective study", Supportive Care in Cancer, 20(10), pp 2343-2347 70 Yonemura Masahito, Katsumata Noriyuki, et al (2009), "Randomized Controlled Study Comparing Two Doses of Intravenous Granisetron (1 and mg) for Acute Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Cancer Patients: A Noninferiority Trial", Japanese Journal of Clinical Oncology, 39(7), pp 443-448 71 Zuo P., Haberer L J., et al (2014), "Integration of modeling and simulation to support changes to ondansetron dosing following a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled thorough QT study", J Clin Pharmacol, 54(11), pp 1221-9 72 Poli-Bigelli Sergio, Rodrigues-Pereira Jose, et al (2003), "Addition of the neurokinin receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting", Cancer, 97(12), pp 3090-3098 Trang Web 73 Globocan (2018), "International Agency for research on cancer", Retrieved, from http://gco.iarc.fr/today/home 74 Calculators Fitness and Health, "BMI Calculator", Retrieved, from https://www.calculator.net/bmi-calculator.html 75 Calculators Fitness and Health, "Body Surface Area Calculator", Retrieved, from https://www.calculator.net/body-surface-area-calculator.html 76 eviQ (2016, 17 January 2019), "Prevention of antineoplastic induced nausea and vomiting", Retrieved 17 January 2019, from https://www.eviq.org.au/clinicalresources/administration-of-antineoplastic-drugs 77 Feyer Petra, Jordan Karin (2016), "Radiotherapy-induced nausea and vomiting: Prophylaxis and treatment", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/radiotherapy-induced-nausea-and-vomitingprophylaxis-and-treatment 78 Globocan (2018), "International Agency for research on cancer", Retrieved, from http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-sheets.pdf 79 Paul J Hesketh MD (2017, sep 26, 2017), "Pathophysiology and prediction of chemotherapy-induced nausea and vomiting", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-and-prediction-ofchemotherapy-induced-nausea-andvomiting/print?search=nausea%20and%20vomitting%20assessment%20in%20c hemotherapy&source=search Phụ lục 3: Nguy gây nơn phác đồ hóa chất theo hướng dẫn NCCN Mức độ Nguy Đường tiêm Phác đồ AC (kết hợp bất Dacarbazin kỳ thuốc hoá trị liệu Doxorubicin ≥ với anthracyclin) 60mg/m2# gây nôn cao Carboplatin AUC ≥ 4# (>90%) Nguy gây nôn trung bình (>30-90%) Nguy gây nơn thấp (10-30%) gây nôn thấp ( Cisplatin 90mg/m2# Cyclophosphamid > Ifosfamid ≥ 1500mg/m2 2g/m2/liều# Bendamustin Epirubicin ≤ Carboplatin AUC < 90mg/m2 Cyclophosphamid ≤ Irinotecan 1500mg/ m2 Methotrexat ≥ Cytarabin > 200mg/m2 250mg/m2 Dactinomycin Oxaliplatin Doxorubicin < 60mg/m2 Temozolomid Atezolizumab Gemcitabin Capecitabin Cytarabin 100-200mg/m2 Methotrexat >50 - Erlotinib Docetaxel