CHU HÀ PHƯƠNG NGHIÊN cứu QUY TRÌNH TỔNG hợp (s) 3 HYDROXYTETRAHYDROFURAN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược SĨ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU HÀ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP (S)-3-HYDROXYTETRAHYDROFURAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU HÀ PHƯƠNG MÃ SINH VIÊN: 1401475 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP (S)-3-HYDROXYTETRAHYDROFURAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang NCS Nguyễn Thị Ngọc Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỢI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy tôi, TS Nguyễn Văn Giang và NCS Nguyễn Thị Ngọc đồng hành tơi vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tơi, tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành khóa luận Tôi vô biết ơn và xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Đình Luyện, TS Nguyễn Văn Hải quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin chân trọng cảm ơn đơn vị: Khoa Hóa - Đại học KHTN, Đại học Quốc Gia Hà Nội, Bộ môn Vật Lý - Hóa lý - Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình, giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn anh chị, bạn, và em thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược đặc biệt là bạn Nguyễn Tấn Thành, Lường Thị Trang, em Đào Thị ́n gắn bó tơi, chia sẻ, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu môn Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ và gia đình tơi Cảm ơn gia đình ln u thương tơi, bên tơi, ủng hộ tơi để tơi có ngày hôm nay! Mặc dù cố gắng tạo mọi điều kiện song thời gian nghiên cứu ngắn, kiến thức thân cịn hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp quý báu thầy cô bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Sinh viên Chu Hà Phương MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tính chất của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 1.2 Ứng dụng của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 1.2.1 Trong tổng hợp hóa dược 1.2.2 Trong các lĩnh vực khác 1.3 Các phương pháp tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 1.3.1 Nguyên liệu ban đầu là ester của acid 4-halo-3-hydroxybutyric 1.3.2 Nguyên liệu ban đầu là acid L-malic 1.4 Lựa chọn phương pháp nghiên cứu 13 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Tởng hợp hóa học 16 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết của chất tổng hợp được 16 2.3.3 Xác định cấu trúc của chất tổng hợp được 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 18 3.1 Kết thực nghiệm 18 3.1.1 Tổng hợp (S)-dimethyl malat 18 3.1.2 Tổng hợp (S)-1,2,4-butantriol 19 3.1.3 Tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 21 3.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp được phương pháp phổ 22 3.2.1 Kết phân tích phở hồng ngoại (IR) 22 3.2.2 Kết phân tích phở khối lượng (MS) 23 3.2.3 Kết phân tích phở cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 24 3.3 Bàn luận 26 3.3.1 Bàn luận về các phương pháp tổng hợp hóa học 26 3.3.2 Bàn luận về cấu trúc sản phẩm 29 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 KẾT LUẬN 36 KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ 13 Độ chuyển dịch hóa học C-NMR H-NMR Carbon 13 nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13) Proton nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân proton) CDCl3 Deuterated chloroform ( Cloroform được deutori hóa) CDI 1,1’-carbonyldiimidazol CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan DMF N,N-Dimethylformamid đvC Đơn vị carbon EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EtOH Ethanol h Giờ HIV Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn dịch người) IR Infrared (Phổ hồng ngoại) KLPT Khối lượng phân tử m/z Tỷ số khối lượng và điện tích của các ion MS Mass spectrometry (Phổ khối lượng) MTBE tert-butyl methyl ether ppm Part per milion (Một phần triệu) PTSA p-toluenesulfonic acid monohydrate Rf Retention factor (Hệ số lưu giữ) SGLT2 Sodium-glucose co-transporter-2 (Kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2) SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự THF Tetrahydrofuran DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 14 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 15 Bảng 3.1 Ảnh hưởng tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng ester hóa 19 Bảng 3.2 Ảnh hưởng tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng khử hóa 20 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tác nhân đến hiệu suất phản ứng khử hóa 21 Bảng 3.4 Kết phân tích phổ hồng ngoại 23 Bảng 3.5 Kết phân tích phổ khối lượng 23 Bảng 3.6 Kết phân tích phổ 1H-NMR 24 Bảng 3.7 Kết phân tích phổ 13C-NMR 25 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Công thức cấu tạo (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợp afatinib Hình 1.3 Sơ đồ tổng hợp amprenavir Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp empagliflozin Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ ester Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ acid L-malic Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp dimethyl malat Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp diethyl malat Hình 1.9 Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol sử dụng tác nhân NaBH4 10 Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol 11 Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp 1,2,4-butantriol sử dụng tác nhân LiAlH4 11 Hình 1.12 Sơ đồ tổng hợp (S)-1,2,4-butantriol trực tiếp từ acid L-malic 12 Hình 1.13 Sơ đồ tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 13 Hình 3.1 Bố trí thí nghiệm 21 Hình 3.2 Minh họa mỏng sắc ký silicagel 22 Hình 3.3 Cơ chế phản ứng ester hóa bằng SOCl2 26 Hình 3.4 Cơ chế phản ứng khử hóa bằng NaBH4 27 Hình 3.5 Cơ chế phản ứng đóng vòng 28 Hình 3.6 Phổ MS (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 32 Hình 3.7 Phổ IR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 33 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 34 Hình 3.9 Phổ 13C-NMR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, ung thư được xem là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong toàn giới Trong đó ung thư phổi là loại ung thư có số ca tử vong cao hai giới [13] Để lựa chọn phác đồ phù hợp cần xác định đó là ung thư phổi tế bào nhỏ (13%) hay ung thư phổi không tế bào nhỏ (84%), dựa giai đoạn bệnh và kết mô học [4] Từ đó, sự đời của afatinib (biệt dược Gilotrif) được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ với các đột biến EGFR phổ biến Cùng với ung thư, hiện tại, có khoảng 33 triệu người toàn giới được ước tính bị nhiễm virus suy giảm miễn dịch người (HIV) đại dịch AIDS [6] Amprenavir được biết đến đầu tiên dùng điều trị HIV là chất ức chế HIV-1 protease - enzym chịu trách nhiệm phân cắt polyprotein Gag Gag-Pol của virus thành các protein trưởng thành có chức [12] Một bệnh mạn tính gây hậu nặng nề khác là đái tháo đường tuýp Đái tháo đường nói chung hay tuýp nói riêng là nguyên nhân thứ bảy gây tử vong và là nguyên nhân gây đột quỵ, bệnh tim, suy thận, mù lòa và các tình trạng khác biến chứng vi mạch, bệnh thần kinh ảnh hưởng đến sức khỏe và chất lượng sống [20] FDA phê duyệt empagliflozin (biệt dược Jardiance), chất ức chế SGLT2 là biện pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện đường huyết người lớn mắc đái tháo đường tuýp [23] Điểm chung afatinib và amprenavir, cũng empagliflozin là quy trình tổng hợp đều sử dụng chất trung gian là (S)-3-hydroxytetrahydrofuran, thêm vào đó (S)-3-hydroxytetrahydrofuran là hợp chất có giá thành cao, khó kiếm thị trường Trong đó, nguyên liệu ban đầu để tổng hợp chất này là acid L-malic có giá thành rẻ và sẵn có Do đó, với mục đích tạo nguyên liệu định hướng cho tổng hợp thuốc hóa dược trên, chúng thực hiện đề tài: “Nghiên cứu quy trình tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran” với mục tiêu sau: “Tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran từ acid L-malic.” CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tính chất của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran • Cơng thức cấu tạo: Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo (S)-3-hydroxytetrahydrofuran • Tên khoa học: (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Tên khác: tetrahydro-(S)-(+)-3-furanol; (S)-(+)-3-hydroxyoxolan • Cơng thức phân tử: C4H8O2 • Phân tử khối: 88,11 đvC • Cảm quan: chất lỏng, khơng màu [14] • Nhiệt độ sơi: 80oC/15mmHg [14], 181,0 ± 8,0°C/760 mmHg [21] • Góc quay cực: [α]D20 = +17,7° (c = 2,40 methanol) [5] • Tỉ trọng: 1,103g/mL 25oC [22] • Phổ: ✓ IR 3450 cm-1 (-OH) [14], MS m/z 89,0 [M+H]+ [5] ✓ 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 1,6-2,4 (m, 2H), 3,3-4,2 (m, 5H), 4,4 (m, 1H) [14] ✓ 13 C-NMR (CDCl3): δ (ppm): 75,2 (C-2), 71,4 (C-3), 35,2 (C-4), 66,5 (C-5) [14] 1.2 Ứng dụng của (S)-3-hydroxytetrahydrofuran 1.2.1 Trong tổng hợp hóa dược 1.2.1.1.Tổng hợp afatinib Afatinib được dùng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, thuộc nhóm ức chế enzym tyrosine kinase Tác giả Juergen Schroeder cộng sự TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Mạnh Bình, Nguyễn Quang Đạt (2007), Hóa Học Hữu Cơ Tập 2, Nhà xuất Y học, pp 50,58,64 Nguyễn Đình Luyện (2014), Kỹ Thuật Hóa Dược Tập 1, Nhà xuất Y học, pp 60,77 Allen H Filbey (1982), "Diesel fuel composition", US4406665A Clinicians A Cancer Journal for (2019), "Cancer Facts & Figures 2019", American Cancer Society, pp 18-19 Honda Y., Katayama S., et al (2004), "New approaches to the industrial synthesis of HIV protease inhibitors", Org Biomol Chem, 2(14), pp 206170 Joint United Nations Programme on Hiv Aids, ebrary Inc (2009), 2008 Report on the Global AIDS Epidemic, World Health Organization Stylus Publishing, LLC [distributor], Geneva; Herndon, pp Juergen Schroeder, Georg Dziewas, et al (2007), "Process for preparing aminocrotonylamino - substituted quinazoline derivatives", WO/2007/085638 Koichi Kinoshita, Tadashi Moroshima, et al (2000), "Process for the preparation of 3-hydroxytetrahydrofuran", US6359155B1 Kousei Ikai, Masafumi Mikami, et al (2003), "Process for preparing 1,2,4-butanetriol", US6949684B2 10 Lena Borjesson, Christopher J Weich (1992), "Synthesis of 2Hydroxymethyl-1-oxaquinolizidine", Tetrahedron, 48, pp 6325-6334 11 Rabjohn Norman (1990), Organic syntheses Collective volume Collective volume 4, Wiley, New York, pp 12 Shen Chen-Hsiang, Wang Yuan-Fang, et al (2010), "Amprenavir complexes with HIV-1 protease and its drug-resistant mutants altering hydrophobic clusters", The FEBS journal, 277(18), pp 3699-3714 13 Stewart Bernard W., Wild Christopher P., et al (2014), World cancer report 2014, IARC Press, Lyon, pp 14 Tandon Vishnu K., Van Leusen Albert M., et al (1983), "Synthesis of enantiomerically pure (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuran, and its (R)enantiomer, from malic or tartaric acid", The Journal of Organic Chemistry, 48(16), pp 2767-2769 15 Wang X J., Zhang L., et al (2014), "Efficient synthesis of Empagliflozin, an inhibitor of SGLT-2, utilizing an AlCl3-promoted silane reduction of a beta-glycopyranoside", Org Lett, 16(16), pp 4090-3 16 Yoshifumi Yuasa, Masao Konno, et al (1996), "Process for preparing optically active cyclic compounds", US5780649A Tiếng Trung Quốc 17 李卓才, 李苏杨 (2014), "一种(s)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法", CN104478833A 18 杨伟明 (2010), "一种1，2，4—丁三醇合成方法", CN102180770A 19 郑剑峰,苏贞夏, et al (2006), "一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法", CN1887880A Tài liệu trực tuyến 20 Centers for Disease Control and Prevention, "National diabetes statistics report: estimates of diabetes and its burden in the United States", Retrieved, from http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/nationaldiabetes-report-web.pdf 21 Chemsrc, "3-Hydroxytetrahydrofuran", Retrieved, from https://www.chemsrc.com/en/cas/453-20-3_903819.html 22 Sigma-aldrich, Retrieved, from https://www.sigmaaldrich.com/singapore.html 23 US Food and Drug Administration, "FDA approves Jardiance to treat type diabetes", Retrieved, from http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm40 7637.htm PHỤ LỤC Phụ lục Phổ IR (S)-dimethyl malat Phụ lục Phổ IR (S)-1,2,4-butantriol Phụ lục Phổ IR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ MS (S)-dimethyl malat Phụ lục Phổ MS (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-dimethyl malat Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-1,2,4-butantriol Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ 13C-NMR (S)-dimethyl malat Phụ lục 10 Phổ 13C-NMR (S)-1,2,4-butantriol Phụ lục 11 Phổ 13C-NMR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ IR (S)-dimethyl malat Phụ lục Phổ IR (S)-1,2,4-butantriol Phụ lục Phổ IR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ MS (S)-dimethyl malat Phụ lục Phổ MS (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-dimethyl malat Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-1,2,4-butantriol Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran Phụ lục Phổ 13C-NMR (S)-dimethyl malat Phụ lục 10 Phổ 13C-NMR (S)-1,2,4-butantriol Phụ lục 11 Phổ 13C-NMR (S)-3-hydroxytetrahydrofuran ...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU HÀ PHƯƠNG MÃ SINH VIÊN: 1401475 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP (S)- 3- HYDROXYTETRAHYDROFURAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:... (S)- 3- hydroxytetrahydrofuran 32 Hình 3. 7 Phổ IR (S)- 3- hydroxytetrahydrofuran 33 Hình 3. 8 Phổ 1H-NMR (S)- 3- hydroxytetrahydrofuran 34 Hình 3. 9 Phổ 13C-NMR (S)- 3- hydroxytetrahydrofuran 35 ĐẶT VẤN... 24 3. 3 Bàn luận 26 3. 3.1 Bàn luận về các phương pháp tổng hợp hóa học 26 3. 3.2 Bàn luận về cấu trúc sản phẩm 29 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 KẾT LUẬN