/vỵ B ộ Y TÊ T ậ Ị p l SÁCH Đ À O TẠO DƯỢC sĩ ĐẠI H Ọ C T T T T -T V * ĐHQGHN 615 DUO (1) C h ủ biên: PGS.TS MAI TẤT TÓ ĨS VŨ THỈ TRÂM 2012 000 w NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC BỘ Y TẾ DƯỢC LÝ HỌC ■ ■ TẬP SÁCH ĐÀO TẠO ■ Dược sĩ■ ĐẠI HỌC • Mã số: Đ.20.Y.06 Chủ biên: PGS TS MAI TẤT T ố TS VŨ THI TRÂM NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC HÀ N Ộ I-2012 • CHỈ ĐẠO BIÊN SOẠN: Vụ Khoa học & Đào tạo, Bộ Y tế CHỦ BIÊN: PGS TS Mai Tất Tố TS Vũ Thị Trâm NHỮNG NGƯỜI BIÊN SOẠN: PGS TS Mai Tất Tố TS Vũ Thị Trâm ThS Đào Thị Vui THAM GIA TỔ CHỨC BẢN THẢO TS Nguyễn Mạnh Pha ThS Phí Văn Thâm © B ản quyền thuộc Bộ Y tê (Vụ Khoa học Đào tạo) LỜI GIỚI THIỆU ỉ Thực sô điêu Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tê ban hành chương trình khung đào tạo Bác sĩ đa khoa Bộ Y tê tổ chức biên soạn tài liệu dạy - học môn sở, chuyên môn chuyên ngành theo chương trình nhằm bưỏc xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo nhân lực y tế Sách Dược lý học - tập biên soạn dựa chương trình giáo dục Trường Đại học Dược Hà Nội sở chương trìn h khung phê duyệt Sách nhà giáo giàu kinh nghiệm tâm huyết với công tác đào tạo biên soạn theo phương châm: Kiến thức bản, hệ thống, nội dung chính^xác, khoa học; cập nhật tiến khoa học, kỹ th u ật đại thực tiễn Việt Nam Sách Dược lý học - tập Hội đồng chuyên môn thẩm định sách tài liệu dạy - học chuyên ngành bác sĩ đa khoa Bộ Y tê thẩm định vào năm 2006, tài liệu dạy - học đạt chuẩn chuyên môn Ngành Y tế giai đoạn 2006 - Trong trình sử dụng sách phải chỉnh lý, bổ sung cập nhật Bộ Y tê xin chân th àn h cảm ơn nhà giáo, chuyên gia Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội dành nhiều cơng sức hồn thành sách này; cảm ơn PGS TS Nguyễn Trọng Thông PGS TS Mai Phương Mai đọc, phán biện đê sách hoàn chỉnh kịp thời phục vụ cho công tác đào tạo nhân lực y tế Lần đầu xuất bản, mong nhận ý kiến đóng góp đồng n gh iệp , b ạn binh v iên vù độc giả đê lầ n xu ất b ản sau h oán th iệ n VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ LỜI NÓI ĐẦU Đê đáp ứng mục tiêu đào tạo ngành, nhiệm vụ quan trọng người dược sĩ phải biết hướng dẫn sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn hợp lý Dược lý học môn học nghiên cứu tương tác thuốc vỏi thể, góp phần quan trọng giúp sinh viên dược thực nhiệm vụ với mục tiêu môn học là: Cung cấp kiến thức bản, cập n h ật dược lý như: dược động học, tác dụng chê tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc Giáo trìn h “Dược lý học” tập thề cán bộ- Bộ môn Dược lực Trường đại học Dược Hà Nội biên soạn chủ y ế u dùng làm tài liệu học tập cho sinh viên dược năm thứ ba, thứ tư Ngoài ra, có th ể tài liệu tham khảo cho độc giả quan tâm Sách chia th àn h hai tậ p tương đương với hai học phần môn học T ập gồm chủ yếu phần dược lý đại cương có thêm hai chương: thuốc tác dụng trê n hệ th ầ n kinh thực v ậ t thuốc tác dụng trê n hệ th ầ n kinh tru n g líơng Tập gồm chương: thuốc tác dụng quan, nhóm thuốc hố trị liệu, ngộ độc giải độc thuốc Các thuốc trìn h bày theo nhóm điểm dược động học, tác dụng, chê tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị Trong nhóm, chúng tơi giới thiệu số thuốc đại diện củng theo nội dung Do bước đầu biên soạn nên dù có nhiều cố gắng, song chắn khơng trá n h khỏi thiếu sót Chúng tơi rấ t mong nhận bảo, góp ý đồng nghiệp độc giả để bô sung, sửa đôi cho lần biên soạn sau XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN CÁC TÁC GIẢ MỤC LỤC ■ • Lời giới thiệu Lời nói đầu Mở đầu Đối tượng mơn học Vị trí mơn học C h n g Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, th ả i trừ dược động học Hấp thu (absorption) Phân bô (distribution) Chuyển hoá (metabolism) Thải trừ (elimination) C h n g Tác dụng thuốc Một sô' khái niệm Cơ chế tác dụng thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng thuốc P hản ứng bất lợi thuốc (adverse drug reaction- ADR) C h n g Thuôc tác dụng hệ th ầ n kinh trung ương Đại cương Các chất trung gian dẫn truyền hệ thần kinh trung ương Kênh ion Các nhóm thuốc tác dụng hệ th ầ n kinh tru n g ương Thuốc gây mê ] Đại cương Thuốc gây mê đường hô hấp Thuốc gây mê đường tĩnh mạch Thuốc gây tê Đại cương Thuốc gây tê có cấu trúc ester Thuốc gây tê có cấu trúc amid Thc gây tê có cấu trúc khác Thuốc an th ần - gây ngủ Đại cương Dẫn xuất acid barbituric Dẫn xuất benzodiazepin Các dẫn xuất khác 9 10 11 12 22 25 32 40 40 42 47 66 71 71 71 74 74 75 75 77 83 87 87 89 91 93 94 94 95 99 102 ■ Thuốc giảm đau tru n g ương Đại cương Thuốc chủ vận receptor opioid Thuôc chủ vận - đối kháng hỗn hợp chủ vận phần 114 Thuổc đôi kháng đơn receptor opioid Thuôc chống động kinh Đại cương Các thuốc chống động kinh 116 117 117 Thuốc kích thích th ầ n kinh trung ương Đại cương 126 126 Thuốc tác dụng ưu tiên vỏ não 127 Thuốc kích thích ưu tiên h ành não Thuốc tác dụng ưu tiên tủy sông 128 130 Thuốc điểu trị rối loạn tâm thần Thuốc ức chê tâm th ầ n Đại cương Dẫn xuất phenothiazin 118 132 132 132 133 Dẫn xuất butyrophenon Dẫn xuất benzam id Các thuôc khác 135 137 138 Thuốc chông trầm cảm Đại cương 140 140 Thuốc ức chê monoamin oxydase (IMAO) 140 T h u ố c c h ố n g tr ầ m cảm ba v ò n g 142 4.'Thuốc ức chê chọn lọc thu hồi serotonin Thuốíc chơng trầm cảm khác Thuốc điều hòa hoạt động tâm th ần C h n g Thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật Đại cương Thuốc kích thích hệ adrenergic (Thuốc cường giao cảm) Thuốíc ức chê hệ adrenergic (Thuốc hủy giao cảm) Thuốc kích thích hệ cholinergic (Thuốc cường phó giao cảm) Mục lục tra cứu theo tên thuốc Tài liệu tham khảo 105 105 107 144 145 147 149 149 162 172 180 195 199 Mỏ ĐẦU ĐỐI TƯỢNG MÓN HỌC Dược lý học (pharmacology) môn học nghiên cứu tác động thuốc thể Khi thuốc vào thể, thuốc th ế tiếp nhận thê thể phản ứng tác dụng thuốc Sự tác động qua lại thuốc thê đă giúp dược lý học chia thành p h ần rõ rệt: - Dược động học (pharmacokinetics): nghiên cứu tiếp nhận đơi với thuốc Đó động học hấp th u (absorption), phân phối (distribution), chuyên hóa (metabolism) thải trừ (elimination) Các kiến thức dược động học giúp cho thầy thuốc biết cách dùng thuốc hợp lý, hiệu (đường đưa thuốc vào thể, liều dùng lần, liều dùng ngày đợt điều trị ) - Dược lực học (pharmacodynamics): nghiên cứu vế tác động thuốc thê sinh vật Thuốc tác động tổ chức, quan hệ thống thể theo chê khác n h au đế cho hiệu điều trị (điều chỉnh trình sinh lý bệnh thành trìn h sinh lý) thể tác dụng không mong muốn Dược lý học cẩm nang cho thầy thuốc sử dụng thuốc hướng dẫn sử dụng thuốc hiệu quả, hợp lý, an toàn Ngoài ra, dược lý học nghiên cứu vấn đề chuyên sâu: - Dược lý thời khắc (choronopharmacology): nghiên cứu ản h hưởng nhịp sinh học (hoạt động thê biến đổi nhịp nhàng, có chu kỷ theo ngày đêm) Tác động thuốc có thê tảng giảm theo nhịp nên thầy thuốc cần biết để chọn thời điểm liều lượng dùng thuốc Ví dụ: cortisol tiết tốt n h ất vào lúc - sáng Vì cần cho thuốc corticoid liều tổng liều ngày vào lúc - sáng thay cho lần sáng chiều trước - Dược lý di truyền (pharmacogenetics): nghiên cứu tác động thuốc bệnh lý mang tính di truyền Ví dụ: người thiếu G DP di truyền rấ t hay bị thiếu máu tan máu dùng thuốc chống sốt rét - Dược lý cảnh giác, gọi cảnh giác thuốc (pharmacovigilance): nghiên cứu phản ứng không mong muốn thuốc (adverse drug reaction - ADR) xảy trình sứ dụng thuốc vối liều thường dùng ADRs giúp cho thầy thuốc cảnh giác cao sử dụng thc VỊ TRÍ MƠN HỌC Qua số nét khái quát vê đối tượng môn học, dược lý mơn học tích hợp, liên quan m ật thiết với mơn y dược khác: hố dược, dược liệu, sinh hóa, giải phẫu- sinh lý, sinh lý bệnh, vi sinh, miễn dịch, điều trị học, tổ chức học 10 Chương HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYÊN HOÁ, th ả i t r VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC BẢN ■ ■ ■ MỤC TIÊU L Trình bày q trình hấp thu, phân bơ' chuyển hóa, thài trừ thuốc ■ Trình bày thông s ố dược động học Tuỳ theo mục đích điểu trị thuốc đưa vào thể theo đường k i ác Dù cho dùng đường thuốc hấp thu vào máu ỉứững mức độ khác nhau, sau xảy đồng thời q trình phân bố, chuyển hố thải trừ thuốc Các trình chịu ảnh hưởng m iều yếu tố: cấu trúc hoá học lý hoá tính thuổc, dạng bào chế, đường dùng, trạng thái bệnh lý yếu tố cá thể người bệnh Có thể trình bày tóm tắt q trình vận chuyển thuốc thể theo sơ đồ hình 1 Hinh 1.1 Quá trình vận chuyển thuốc thể (theo E Singlas) 11 THUỐC GÂY TÊ ĐẠI CƯƠNG Đ ịnh n g h ĩa Thuốc gây tê thuốc có khả ức chế có hồi phục phát sinh dẫn truyền xung động thần kinh từ ngoại vi trung ương, làm cảm giác (cảm giác đau, nóng, lạnh ) vùng thê nơi đưa thuốc Liều cao, thuốc ức •chê chức vận động 1.2 Hấp thu thuốc gây tê Thuốc gây tê thường dùng cách tiêm bôi trực tiếp vào nơi •cần phong bê thần kinh Quá trình xâm nhập thuốc gây tê vào tế bào thần kinh đế tạo tác dụng thường phải trải qua giai đoạn sau: - Khuech tan vao mo: mưc độ tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào tính chất lý hóa thc - Thủy phân dịch gian bào: lâm sàng, thuốc gây tê thường dùng dạng muối dễ tan, dạng không qua màng tê bào Dưdi ảnh hưởng môi trường kiềm nhẹ dịch gian bào, thuôc gây tê thủy phân tạo dạng base tự do, tan lipid, dễ dàng qua màng tê bào - Xâm nhập vào tê bào thần kinh: dạng base dễ tan lipid nên dễ dàng qua màng vào tê bào thần kinh - Phát huy tác dụng: xâm nhập vào tế bào thần kinh, có tính phân cực nên thuốc gây tê gắn vào thành phần tương ứng tế bào thần kinh làm ổn định màng nên có tác dụng giảm đau 87 1.3 T ác d ụ n g c h ế - Ở liều thấp thuốc gây tê có tác dụng giảm đau, không làm cảm giác khác - Ở liều điểu trị liều cao: tác dụng giảm đau, thuốc gây tê làm m ất cảm giác khác (cảm giác nóng, lạnh, đụng chạm ), ức chê dẫn truyền vận động có tác dụng khác (tác dụng tim mạch ) Tuy nhiên, tác dụng thuốc gây tê ưu tiên dây thần kinh cảm giác kích thước sợi cảm giác nhỏ myelin (các dây thần kinh có độ nhạy cảm vối thuốc gây tê khác nhau: sợi nhỏ nhạy cảm sợi lớn, sợi myelin nhạy cảm sợi nhiều myelin) - Cơ chế: thuốc gây tê làm giảm tính thấm màng tê bào với ion N a+do gắn vào mặt m àng tế bào, ngăn cản khử cực màng tế bào (ôn định màng) nên ngăn cản dẫn truyền xung động thần kinh có tác dụng gây tê (hình 3.1) K ơnh rtatri K ò n h ka li Hỉnh 3.1 Sự dẫn truyền xung động thần kinh điều kiện bình thường có thuốc gây tê 1.4 Các cách gây tê - Gây tê bề mặt: gây tê phong bế sợi th ần kinh cách bôi thấm thuốc lên bề mặt da niêm mạc Phương pháp thường dùng viêm miệng, viêm họng, chuẩn bị nội soi hay đặt nội khí quản 88 - Gây tê tiêm ngấm: tiêm thuốc gây tê vào dưối da để thuốc thấm vào thần kinh Phương pháp thường dùng nhổ răng, trích mụn nhọt, áp xe - Gây tê dẫn truyền: tiêm thuốc vào cạnh đường dẫn truyền thần kinh hay mô thần kinh như: gây tê thân thần kinh, gây tê phong bê hạch, gây tê đám rối thần kinh, gây tê màng cứng, màng cứng, màng nhện tủy sống 1.5 P h ân loại Dựa vào cấu trúc chia thuốc gây tê thành nhóm: - Cấu trúc ester: procain, cocain, benzocain, tetracain - Cấu trúc amid: lidocain, mepivacain, bupivacain, etidocain, prilocain, ropivacain - Cấu trúc khác: íomocain, ethylclorid, pramoxin So sánh đặc tính sơ thuốc tê nêu bảng 3.3 B ả n g 3.3 Bảng so sảnh số đặc tính thuốc gây tê Tên thuốc TỈ lệ gắn protein huyết tương Tính tan lipid Thời gian tác dụng Hoạt tính Độc tính Thc gây tê có cấu trúc ester Procain 5,8 0,6 1 Tetracain 76 80 16 Thuốc gây tê cấu trúc amid Lidocain 64 2,9 1,5 Etidocain 94 141 16 77 1.0 1,5 1,9 Prilocain 55 0,8 1,5 1,5 Bupivacain 95 28 16 'Mepivacain THUỐC GÂY TÊ CÓ CẢU TRÚC ESTER 2.1 P ro cain (novocain) Dược đ ộ n g hoc Procain hấp thu qua niêm mạc nên gây tê bể mặt Khi uống hấp thu nên vừa có tác dụng gây tê niêm mạc tiêu hóa vừa có tác dụng khác Gây giãn mạch nơi tiêm nên hấp thu nhanh, gây tê bàng đường tiêm phải phôi hợp với chất co mạch Thuốc chuyến hóa n hanh thể chủ yêu phản ứng thủy phân Thải trừ phần lớn qua nưốc tiêu 89 Tác d ụ n g - Gây tê: có tác dụng gây tê bề mặt thấm qua niêm mạc, chủ yêu dùng gây tê bề sâu, gây tê tiêm thấm thường phải phối hợp với chất co mạch để kéo dài tác dụng gây tê - Trên th ần kinh vận động: làm giảm chức vận động giảm dẫn truyền th ầ n kinh- cơ, liều cao gây liệt - Trên th ầ n kinh thực vật: làm giảm chức thực vật chậm nhịp tim, hạ huyết áp - Trên tim mạch: thuốc có tác dụng chống loạn nhịp tim giống quinidin làm giảm tín h hưng phấn, giảm sức co bóp giảm dẫn truyền nội Thuốc gây giãn mạch, giảm co bóp tim nên giảm huyết áp nhẹ C hỉ d in h - Gây tê tiêm thấm, gây tê dẫn truyền - Chỉ định khác: phòng điều trị lão hóa sơ bệnh tim mạch: loạn nhịp, co th ắ t mạch, xơ cứng mạch, viêm mạch Tác d ụ n g k h ô n g m ong m uốn - Hạ huyết áp đột ngột - Nhức đầu, chuột rút, co giật - Dị ứng C h ế p h ẩ m v liều d ù n g - Gây tê tủy sống: dung dịch 5% Liều đa: không 0,5g/ lần - Dung dịch: khoảngl%- 5%, ống tiêm - 2mL, thuốic mõ: 5%- 10% 2.2 Các thuốc khác - Benzocain (Americain): hấp thu chậm, gây độc Có thể dùng đắp trực tiếp lên vết thương, vết loét Chế phẩm thường dạng gel, thuốc mỡ - 20 % - Tetracain (Pontocain, Dicain): tác dụng gây tê mạnh procain khoảng 16 lần độc procain khoảng 10 lần Thuốc dùng để gây tê tủy sơng Tuy nhiên, độc tính cao nên tetracain chủ yếu dùng gây tê bề m ặt phối hợp nước súc miệng, viên ngậm đê giảm đau, giảm ho, chống viêm - Cocain: có tác dụng gây tê niêm mạc mạnh gây co mạch nên dùng gây tê khoa mắt miệng Tuy nhiên, kích thích th ầ n kinh trung ương mạnh, gây ảo giác gây nghiện nên ngày dùng 90 THUỐC GÂY TÊ CÓ CÂU TRÚC AMID 3.1 Lidocain (Xylocain, Lignocain) D ược d ộ n g hoc Lidocain hấp thu qua đưòng tiêu hóa bị chuyển hóa qua gan lần đầu lớn Tiêm gây giãn mạch nơi tiêm, dùng gây tê thường phổi hợp vối chất co mạch đê giảm hấp thu thuốc Vào máu, thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 70% Thuốc có lực cao với tổ chức vối huyết tương, đặc biệt phổi, não sau đến tim, gan, lách, ruột, mô mỡ Thuốc qua thai khoảng 40% Thuốc chuyển hóa gan khoảng 70% bàng phản ứng alkyl hóa hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa quan trọng monoethylglycinxylidin (MEGX) glycinxylidin (GX) hoạt tính chơng loạn nhịp tim Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dạng chuyến hóa T ác d ụ n g - Gây tê: lidocain vừa có tác dụng gây tê bê mặt thuốc thấm tốt qua niêm mạc vừa có tác dụng gây tê bề sâu (gây tê dẫn truyền, gây tê tiêm thấm) Tác dụng lidocain mạnh procain khoảng lần độc Tác dụng xuất n hanh kéo dài Vì thuốc gây giãn mạch nơi tiêm nên thường phải phối hợp vối chất gây co mạch noradrenalin, adrenalin tỷ lệ 1/80.000 1/ 100.000 để kéo dài tác dụng gây tê giảm tác dụng không mong muốn thuốc - Trên thần kinh vận động thần kinh thực vật: tác dụng tương tự procain - Chơng loạn nhịp: giống quinidin, thuốc có tác dụng ổn định màng tế bào làm giảm tính tự động rú t ngắn thời kỳ trơ tim Khác quinidin lid o c a in k h ô n g ả n h h d n g tới d ẫ n t r u v ề n nội tạ i c ủ a rcl t im , ả n h hư