ne
C
DUCE LY HOC
TẬP 1
Trang 3f ñ I i i {
LO! GIGI THIEU
Thitc hiĩn mĩt sĩ diĩu eta Luat Giâo dục, Bộ Giâo dục & Dao tao va BOY tế đê ban hănh chương trình khung đăo tạo Bâc sĩ đa khoa Bộ Y tế tổ chức biín soạn tăi liệu dạy - học câc môn cơ sở, chun mơn VĂ cơ bản chun ngănh theo chương trình trín nhằm từng bước xđy dựng bộ sâch chuẩn trong công tâc đăo tạo nhđn lực y tế
Sâch Dược lý học - tập 1 được biín soạn dựa trín chương trình giâo dục của Trường Đại học Dược Hă Nội trín cơ sử chương trình khung đê được phí duyệt Bâch được câc nhă giâo giău Trinh nghiệm vă tđm huyết với công tâc đăo tạo biín soạn theo phương chđm: Hien thie ed ban, hệ thống, nội dung chính vâc, khoa học; cập nhật câc tiến bộ khoa học, +ỹ thuật hiện đại vă thực tiễn Việt Nam
Sâch Dược lý học - tập 1 đê được THiội đồng chuyín môn thẩm định sâch vă tăi liệu dạy - học chuyín ngănh bâc sĩ đa khoa của: Bộ Ý tế thẩm định văo năm 2006, lă tăi liệu dạy - học đạt chuẩn chun mơn của Ngănh Y tế trong giai đoạn 2006 - 2010 Trong quâ trình sử dụng sâch phải được chỉnh lý, bổ sung vă cập nhật
Bộ Ý tế xin chđn thănh cẩm ơn câc nhă giâo, câc chuyín gia của Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hă Nội đê dănh nhiểu công sức hoăn thănh cuốn sâch năy; cảm dn PG8 TẾ Nguyễn Trọng Thông vă PGS.TS Mai Phương Mai đê đọc, phđn biện để cuốn sâch được hoăn chỉnh kịp thời phục vụ cho công tâc đăo tạo nhđn lực y tế
Lan đđu xuất bẵn, chúng tôi mong nhận được ý kiến đóng góp của đồng nghiệp, câc bạn sinh viín vă câc độc giả để lần xuất bản sau được hoăn thiện hơn
VỤ KHOA HỌC VĂ ĐĂO TẠO
Trang 4LỜI NÓI ĐẦU
Để đâp ứng mục tiíu đăo tạo của ngănh, một nhiệm vụ quan trọng của người được sĩ biện nay lă phải biết hướng dẫn sử đụng thuốc hiệu quả, an toăn vă hợp lý Dược lý học lă mơn học nghiín cứu những tương tâc của thuốc với cd thể, đê góp phần quan trọng giúp sinb viín được thực hiện được nhiệm vụ trín với mục tiíu của mơn học lă:
Cung cấp những kiến thức cơ bản, cập nhật về được lý như: được động học, tâc dụng vă 'cơ chế tâc đựng, tâc dụng không mong muốn vă âp dụng điểu trị của thuốc
Giâo trình “Dược lý học” do tập thể cần bộ- Bộ môn Dược lực Tiường đại học Dược Hă Nội biín soạn chủ yếu đùng lăm tăi liệu học tập cho sinh viín dược
năm thứ ba, thứ tư Ngoăi ra, nó cũng cổ thể lă tăi liệu tham khảo cho câc độc
giả quan tđm Bâch được chia thănh hai tập tương đương với hai học phần của mĩn học
Tập 1 gồm chủ yếu phần dược lý đại cương vă có thím hai chương: thuốc tâc đụng trín hệ thần kinh thực vật vă thuốc tâc đụng trín hệ thần kinh
frung ương
Tập 9 gồm câc chương: thuổc tâc dụng trín câc cơ quan, nhóm thuốc hô tri liệu, ngộ độc vă giải độc thuốc Câc thuốc được trình băy theo nhóm về câc điểm cơ bản của dược động học, tâc đụng, cơ chế tâc dụng, những tâc đụng
không mong muốn vă âp dụng điểu trị, Trong từng nhóm, chúng tơi giới thiệu
một số thuốc đại điện cũng theo nội dung trín
Do bước đầu biín soạn nín di đê có nhiều cố gắng, song chắc chấn không trânh khỏi những thiếu sót Chúng tôi rất mong nhận được gự chỉ bảo, góp ý của câc đông nghiệp vă độc giả để bổ sung, sửa đổi cho những lẫn biín soạn sau
Trang 5MỤC LỤC
Lời giới thiệu 3
Lời nói đầu 5 Mỏ đầu 9 1 Đối tượng môn học 9 2 Vi tri môn học 10 Chương 1 Hấp thu, phđn bố, chuyển hoâ, thải trừ vă được động học cơ bản 11 1 Hấp thu (absorption) 13 3 Phđn bổ (distribution) 22 3, Chuyĩn hoa (metabolism) ` 25 4, Thai trtz (elimination) 32 Chương 2 Tâc dụng của thuốc 40
1 Một số khâi niệm 40
3 Oø chế tâc dụng của thuốc 42 8, Câc yếu tố ảnh hưởng đển tâc đụng của thuốc 47 4 Phan ting bt Idi cha thudc (adverse drug reaction- ADR) 66 Chương 8 Thuốc tac dung trĩn hĩ than kinh trung wong 71 Đại cương 71 1 Câc chất trung gian din truyền của hệ thần kinh trung ương 71 3 Kính ion 74 3 Câc nhóm thuốc tâc dụng trín hệ thần kinh trung trdng 74 Thuốc gđy mí 75 1, Đại cương : 7B 3 Thuốc gđy mí đường bơ hấp 77 3 Thuốc gđy mí đường tĩnh mạch 88 "Thuốc gđy tí 87 1 Đại cương ‘ 87 - 9 Thuốc gđy tí có cấu trúc ester 89 3 Thuốc gđy tí có cấu trúc amid 91 4 Thuốc gđy tí có cấu trúc khâc 98 Thuốc an thần -gđyngủ 94
1 Đại dương 94
9 Dẫn xuất của aoid barbituric 95
Trang 6
Thuốc giảm đau trung ương 1 Đại cương
2 Thuĩc chi van trĩn receptor opioid
9 Thuốc chủ vận - đối khâng bỗn hợp vă chủ vận từng phần 4 Thuốc đối khâng đơn thuần trín receptor opioid
Thuốc chống động kinh 1 Đại cương
3 Câc thuốc chống động kính Thuốc kích thích thần kinh trung ương
1 Đại cương
3 Thuốc tâc dụng ưu tiín trín vỏ nêo 3 Thuốc kích thích ưu tiín trín hănh nêo 4 Thuốc tâc dụng ưu tiín trín tủy sống Thuốc điều trị rối loạn tđm than
Thuốc ức chế tđm thần 1 Đại cương 9 Dẫn xuất phenothiazin 8 Dẫn xuđt butyrophenon 4 Dẫn xuất benzamid 5 Câc thuốc khâc Thuốc chống trầm cảm Đại cương
Thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO) Thuốc chống trầm cảm ba vòng
de
Cỡ
Độ
mt
Thuốc ức chế chọn lọc thu hồi serotonin
œ - Thuốc chống trầm cđm khâc “thuốc điều hòa hoạt động tđm thần
Chương 4 Thuốc tâc đụng trín hệ thần kinh thực vật Đại cương
TThuếc kích thích hệ adrenergic (Thuốc cường giao cảm) Thuốc ức chế hệ adrenergic (Thuốc hủy giao cảm)
Thuốc kích thích hệ cholinergic (Thuốc cường phố giao cảm)
¬
đă
C2
bo
Trang 71 ĐỐI TƯỢNG MÔN HỌC
Dược lý học (pharmacology) lă mơn học nghiín cứu về sự tâc động giữa thuốc vă cơ thể Khi thuốc văo trong cơ thể, thuốc được cơ thể tiếp nhận như thế năo vă cơ thể đê phđn ứng ra sao dưới tâc dụng của thuốc Sự tâc động qua lại giữa thuốc vă cơ thể đê giúp được lý học chia thănh 53 phần rõ rệt:
~ Dược động học (pharmacolinetics): nghiín cửu về sự tiếp nhận của cơ thể đối với thuốc Đó lă động học của sự hấp thu (absorption), phđn phối (distribution), chuyĩn hĩa (metabolism) va thai tri (elimination), Cac kiến thức về dược động học giúp cho thầy thuốc biết câch dùng thuốc hợp lý, _ hiệu quả (đường dưa thuốc văo cơ thể, liểu ding trong một lần, liều ding
trong ngăy vă trong đợt điển trị )
— Dược lực hoc (pharmacodynamics): nghiĩn cứu về sự tâc động của thuốc đối với cơ thể sinh vật Thuốc có thể tâc động trín câc tổ chức, cơ quan hoặc hệ thống của cơ thể theo câc cơ chế khâc nhau để cho hiệu quả điểu trị (điều chỉnh được quâ trình sinh lý bệnh thănh quâ trình sinh lý) hoặc thể hiện câc tâc dụng không mong muốn
Được lý học lă một cẩm nang cho câc thily thuốc trong sử đụng thuốc vă hướng dẫn sử dụng thuốc hiệu quả, hợp lý, an toăn
Ngoăi ra, dược lý học cơn nghiín cứu những vấn đề chuyín sđu:
— Dược lý thời khắc (choronopharmacology): nghiín cứu ảnh hưởng của nhịp sinh học (hoạt động của cơ thể biến đổi nhịp nhăng, có chu bỷ theo ngăy đím) Tâc động của thuốc có thể tăng giảm theo nhịp năy nín thấy thuốc
cẩn biết để chọn thời điểm vă liều lượng dùng thuốc Ví dụ: cortisol được
Trang 8
~ Dược lý di truyển (phaymacogenetics): nghiín củu tâc động cửa thuốc trín
những bệnh lý mang tink đi tuyển Vĩ dụ: những người thiếu GGDP do đi
truyền rất hay bị thiếu mâu tan mâu do đùng thuốc chống sốt rĩt
~ Dược lý cảnh giâc, còn gọi lă cảnh giâc thuốc (pharmacovigilance): nghiín cứu về những phần ứng không mong muốn của thuốc (adverse drug reaction - ADR) xảy ra trong quâ trình sử dụng thuốc với Hiểu thường dùng, ADRs giúp cho thầy thuốc cảnh giâc cao trong khi sử dụng thuốc
2, VỊ TRÍ MÔN HỌC
Qua một số nĩt khâi quât về đối tượng của môn học, dược lý lă mơn học tích hợp, liín quan mật thiết với những môn y được khâc: hô được, được liệu, sinh hóa, giải phẫu- sinh lý, sinh lý bệnh, vi sinh, miĩn dich, điều trị học, tổ chức hoc
Trang 9Chương 1
HAP THU, PHAN BO, CHUYEN HOA, THAI TRU
VĂ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN
Tuy theo mue đích điều trị thuốc cổ thể được đưa văo cơ thể theo câc đường khâc nhau Dù cho đùng đường năo chăng nữa thuốc cũng được hấp thu văo mâu ở những mức độ khâc nhau, sau đó sẽ xảy ra đồng thời hoặc tuần tự câc quâ trình
phđn bố, chuyển hô vă thải trừ thuốc Câc quâ trình năy chịu ảnh hưởng của rất
nhiều yếu tố: cấn trúc hoâ học vă lý hô tính của thuốc, đạng băo chế, đường dùng, trạng thâi bệnh lý vă yếu tố câ thể người bệnh Có thể trình băy tóm tất câc q
trình vận chuyển của thuốc trong cơ thể theo sơ đổ trong hình 1.1
Huyết tương Mô
“Thuốc- protein :_ Nơi dựbữ A :
Protein ,_ Nơi tâc dụng
Thuốc 4—p| Thuốc | Thuốc + Thudc- receptor Ni Tac dung
Nơi chuyển hồa Chất chuyển< ¡ Chất chuyển hóa
Ÿ Đường khâc ¥ ‘Than Tiíu hóa
Hình 1.1, Q trình vận chuyển của thuốc trong c0 thể (theo E Singlas)
Trang 10
4 HAP THU (Absorption)
Hap thu JA sự xđm nhập của thuốc văo vòng tuần hoăn chung cla ed thĩ
Để có thể xđm nhập văo vòng tuần hoăn chưng, phđn bĩ d đến câc tổ chức va thai
trữ, thuốc phải vượt qua câc măng sinh học của câc tổ chức khâc nhau theo câc
phương thức vận chuyển khâc nhau
1.1, Vận chuyển thuốc qua mang sinh hoc
Œó nhiều loại măng tế băo khâc nhau nhưng chúng đểu có những thuộc tính vă chức năng cở bản giống nhau Măng tế băo rất mơng, có bề day tix 7,5° đến 10nm, có tính đăn hổi vă có tính thấm chọn lọc Thănh phần cơ bản của măng lă protein vă Hpid Măng được chia thănh 3 lớp; hai lớp ngoăi gầm câc phđn tử protein vă một số enzyrn, đặc biệt lă enzym phosphatase, lop giữa gồm câc nhđn tử phospholipid Chính bản chất lipid của mang dA can trở sự khuếch tấn qua măng của chất ban trong nước như gÌueose, câc ion v.v Ngược lại câc
chat tan trong lipid dĩ dang chuyĩn qua măng Do đặc điểm cấu trúc của câc
phđn tử protein đê tạo thănh câc kính (canal) chứa đẩy nước xuyín qua măng, Qua câc ống đó câc chất tan trong nước có phđn tử nhỏ dĩ ding khuếch tần qua măng Sơ bộ về cẩu trúc của mđng được trình băy ở hình 12
tình 1.2, Cấu trúc của măng [10]
P,: protein xuyín P„ protein rìa
1.1.1 Nhuếch tản thu dĩng (passive diffusion)
Khuĩch tam thu động cồn gọi lă khuếch tđn đơn thuận hoặc lă sự thẩm (permeation) 14 quâ trình thuốc khuếch tân từ nơi có nổng độ cao đến nơi có nẵng độ thấp Mức độ vă tốc độ khuếch tân tỷ lệ thuận với sự chính lệch về nông độ thuốc giữa bai bín măng, điện tích bể mặt của măng, hệ số ï khuếch tần
của thuốc vă tỷ lệ nghịch với bề đăy của măng
Trang 11Sự khuếch tân thụ động của một chất trong môi trường đểng nhất tuđn theo định lật Fick:
BAP s 6-09
Trong đó:
dQ: biến thiín về lượng thuốc dt: biến thiín về thời gian
1Ô: hệ số phđn bố lipid/ nước của chất khuếch tđn D: hệ số khuếch tân của chất khuếch tân 8: điện tích bể mặt của măng i e: bĩ day của măng : (C,- C,): chĩnh lĩch nĩng dĩ gifta 2 bĩn mang
Vì măng sinh học được cẩu tạo từ những phan oY lipoprotein nín những thuốc có hệ số phđn bố Hpiđ/nước lớn sẽ đễ khuếch tần qua măng Hệ số phđn bố lipid/ nước của câc chất giảm dẫn theo câc nhóm hô học sau: naphty) > pheny] > propyl > efhy]l > methyl Đối với những thuốc có bản chất lă acid yến hoặc base yến mức độ khuếch tân phụ thuộc văo pIa của chúng vă phụ thuộc văo pH củâ môi trường vì hai yếu tố năy quyết định mức độ phđn ly của thuốc Những thuốc có bản chất lă aoid yếu khi pH môi trường căng nhỏ hơn giâ trị cha pKa chúng căng ít phđn ly do đó căng đễ khuếch tân qua măng Những thuốc có bản chất lă base yếu khi pH môi trường căng lớn hơn giâ trị của pKa căng dĩ khuếch tân qua măng Theo phương trinh cla Henderson — Hasselbach:
~ Đối uối một acid yếu:
= [BA]
pKa=pH + roe TAT [HAT: nềng độ thuốc ở dạng phđn tử,
[A]: nông độ thuấc ở đạng ion, ~ Đổi uới một base yếu:
pRa = pH+ tol ved [BH]: nĩng độ thuốc ở đạng ion
[BỊ: nống độ thuốc ở dạng phđn tử
Trang 121.1.9 Khuấch tđn thuận lợi (facilitatedl diffusion)
Trhuếch tân thuận lợi lă quâ trình khuếch tần có sự tham gia của chất vận ïn hay cồn được gọi lă chất mang (carrier) Giống như khuếch tan don uẩn động lực của khuếch tđn thuận lợi lă sự chính lệch nồng độ thuốc giữa hai bĩn mang (gr adient nĩng đội Thuốc được gắn với một protein đặc hiệu (chất mang) va chuyển từ nơi có nống độ cao đến nơi có nống độ thấp qua câc ống chứa nước sủa măng Vì có tính đặc hiệu nín chất mang chỉ gắn với một số thuốc nhất định vă sẽ đạt trạng thâi bêo hoă khi chất mang khơng cịn câc vị trí Hiín kết tự do
1,1.8 tận chuyển tich ewe (active transport)
Vận chuyển tích cực lă loại vận chuyển đặc biệt; thuốc được chuyển qua ng nhờ có chất mang Vận chuyển tích cực có một số đặc điểm sau: ,
—~_ Đo có chất mang nín thuốc có thể vận chuyển ngược với bậc thang nồng độ
vă không tuđn theo định luật Fick
- Đồi hồi phải cô năng lượng cung cấp Năng lượng năy được giải phóng ra từ quâ trình chuyển ATP thanh ADP
— Vận chuyển có tính chon lọc
~_ Có gự cạnh tranh giữa những chất có cấu trúc hô học tương tự
~ Đị úc chế không cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hoâ do lăm hao kiệt năng lượng
Mĩt dạng vận chuyển tích cực gắn liển với sự cặp đôi của câc Na” với chất
c van chuyển theo cùng một hướng tạo thănh phức hợp gẫm có chất được
chuyển, chất mang vă câc Na”, Sự vận chuyển đối với phức hợp cấp đơi năy
¢ bdi “bom natri” vdi nguĩn nang ludng tz ATP Mĩt s6 chat như acid 2, glycosid tim duge van chuyĩn theo cơ chế năy
4 Loe
Cae chất hoă tan trong nước, có phđn tử lượng thấp (100 — 200) dalton có thể chuyển qua măng cùng với nước một câch đề dăng nhờ câc ống chứa đđy nước xuyín qua măng, Động lực của sự vận chuyển năy lă do chính lệch về âp lực thuỷ tĩnh hoặc ấp suất thẩm thấu giữa bai bín măng Q trình câc chất được vận chuyển qua măng theo cơ chế trín gọi lă “lọc” Ngoăi sự phụ thuộc văo mức độ chính lệch âp suất thuỷ tĩnh hoặc âp suất thẩm thấu giữa hai bín măng, mức độ vă tốc độ lọc còn phụ thuộc văo đường bính vă số lượng của ống dẫn nước trín măng Có sự khâc nhau về đường kính vă số lượng 6 ống dẫn nước giữa câc loại măng Thí dụ hệ số lọc ở măng mao mạch tiểu cầu thận lớn gấp hăng trăm lần so với măng mao mạch ở bắp thịt v.v
Ngoăi những cơ chế vận chuyển đê níu 6 trín, thuốc cũng như câc chất khâc còn được chuyển qua mang theo cơ chế ẩm bao (pinocytosis), cd chĩ thye
Trang 13
1.2 Câc đường đưa thuốc văo cơ thể vă sự hấp thu thuốc
Tuỷ theo mục dích điều trị, trạng thâi bệnh lý vă đạng băo chế của thuốc, người ta lựa chọn đường đưa thuốc văo cơ thể cho phù hợp để đạt hiệu quả diều trị cao Có nhiều đường dưa thuốc văo cơ thể nhưng có thể xếp văo hai loại đường chính lă đường tiíu hô vă ngoăi đường tiíu hô
Đường tiíu hô tính từ niím mạc miệng đến hậu môn Trừ loại thuốc dưới lưỡi vă thuốc ding qua đường trực trăng, còn lại thuốc dùng đường uống 6
trải qua tử đầu đến cuối ống tiíu hoâ vă sẽ được hấp thu với mức độ khâc nheu
ö câc phần khâc nhau của ống tiíu hô
Câc dường khâc đưa thuốc văo cơ thể như tiím, khí dung (aerosol) vv
cũng có những đặc điểm hấp thu rất khâc nhau 1.8.1 Hấp thu qua niím mạc miệng
Khi uống thuốc chỉ lưu lại ở khoang miệng một thời gian rất ngắn giđy) rồi chuyển nhanh xuống dạ dăy nín hầu như khơng có sự hấp thu ở Tuy nhiín nếu đùng thuốc đưới dạng viín ngậm hoặc đặt dưới lưỡi thì xmột số thuốc ưa lipid đipophilic) không bị ion boâ sẽ nhanh chóng được hấp thu theo cơ chế khuếch tân đơn thuận Niím mạc miệng đặc biệt lă vùng dưới lưỡi có hệ mao mạch phong phú nằm ngay lớp đưới măng đây của tế băo biểu mơ nín thuốc được hấp thu nhanh, văo thẳng vòng tuần hoăn chung không qua gan, trânh được nguy cơ bị phâ huỷ bởi dich tiíu hoâ vă chuyển hoâ bước một ở gun Trong thực tế lđm săng người ta đặt dưới lưỡi một số thuốc chống cơn đau thất ngực như nitroglycerin isosorbid dinitrat, nifedipin (Adalat), thude chĩng co thất phế quđn như isoprenalin, một số ï hormon v.v
Câc thuốc dùng qua niím mạc miệng cần phải tan trong nước, không gđy kích ứng niím mạc vă lhơng có mùi khó chịu
1.2.2 Hĩp thu qua niím mac da day
Sau khi uống, thuốc từ khoang miệng đi nhanh qua thực quần (thoảng 10
giđy đối với chất rấn, 1- 2 giđy đối với chất lông) rồi chuyển xuống da day Niệm
mạc dạ dăy chủ yếu lă niím mạc tiết, khơng có nhung mao, lhe hd giữa câc ï băo biểu mô rất hẹp Mặt lthâc ở dạ dăy hệ thống mao mạch ít hơn nhiều sơ ruột non; pH dịch dạ dăy lại rất thấp (1- 3) nín nói chung chỉ những thuếc có
bản chất lă acid yếu (thuốc ngủ bar bituric, cdc salicylat v.v ), một số thuốc có
hệ số phđn bố lipid/ nước cao mới được hẩp thu qua niím mạc đạ day
1.8.8 Hap thu qua niễm mạc ruột non `
Niím mạc ruột non lă nơi hấp thu tốt nhất trong số câc niím mạc đường tiíu hô vă hầu hết câc thuốc được hấp thu ở đđy vì có một số đặc điểm sau:
— Diện tích tiếp xúc lớn Ruột non bao gồm ta trăng, hỗng trăng vă hối trang Trín niím mạc ruột non bất đầu từ hêng trang kĩo đăi xuống c
Trang 14những van ngang năy có rất nhiều nhung mao (mdi mm! :iím mạc có
khoảng 20- 40 nhưng mao) Tĩng điện tích tiếp xúc của câc nhung mao văo
khoảng 40- 0 m? Bờ tự do của câc tế băo biểu mô sủa những mac lại chia thănh câc vị nhung mao nín điện tích hấp thu của riím mạc ruột non dude tang lín rất nhiều
~ Hệ thống mao mạch phong phú tạo diĩu kiện cho việc hấp thu Nim ngay dưới lớp măng đây của tế băo biểu mô của nhụng mao lă hệ thống dăy đặc
cđc mao mạch với lưu liợng mầu cao (hoảng 0,8 1 phút)
~ Giải pH từ acid nhẹ đến kiểm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu câc nhóm thuốt có tính kiểm hoặc acid khâc nhau
6 ta trăng môi trường acid nhẹ (pH = 5 - 6) nín một số thuốc có bản chất lă acid yếu tiếp tục được hấp thu như penicilin, griseofulvin v.v - Ngoăi xa một, số chất khâc cũng được hấp thu ở đđy như câc aeid amin, chất điện giải, muối sắt V.V Puy nhiín mức độ bấp thu ở tâ trăng không lớn xì chiếu dăi của tâ trăng ngắn, thời gian thuốc đi qua nhanh (chỉ văo khoảng 3- 10 giđy)
Dịch hỗng trăng có pH = 6 - 7, thời gian thuốc lưu lại hỗng trăng tương đối lđu (2- 2,5 giờ), điện tiếp xúc lớn Ngoăi ra, đổi với những thuốc ở dạng viín bao
đặc biệt lă viín bao tan trong ruột sẽ tạo nĩng độ cao ở ruột nín hầu hết câc thuốc kế cả aoid yếu vă base yếu: đều được hấp thu tốt qua niím mạc hĩng trang
nhu amphetamin, ephedrin, atropin, cae sulfonamid, cac salicylat, benzoat, cac barbiturat v.v Tuy nhiín, những chất có tính acid mạnh hoặc bass mạnh, những chất có điện tích lớn vă phđn ly mạnh như câc dan chat amonium bac 4, streptomycin v.v it được hấp thu
Môi trường dịch hổi trăng kiểm nhẹ với pH = 7 - 8, vă thuế lưu lại cũng khâ lđu (3 - 6 gid) nín những phần thuốc cồn lại sau khi qua hơng trăng phần lín được hấp thu ở đđy Nhưng vì nềng độ thuốc ở hỗng trăng đê giảm, nhiều nín thuốc được hấp thu theo cơ chế vận chuyển tích cực hoặc theo cơ chế ẩm băo (pinocytosis)
~ Có câc dịch tiíu hô như dịch tụy (chứa câc enzym amylase, lipase, esterase, chymotrypsin v.v ), dich rudt (chia natri hydrocarbonat, mucin,
lipase, invertin v.v ), đặc biệt lă địch mật trong đó có câc acid mật, muối mật có tâc dụng nhũ tương hoâ câc chat tan trong lipid, tang kha nang hap thu cde vitamin tan trong đđu như vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K
~ Ở niệm mạc ruột non cố nhiều câc chất mang (carrier) nín ngoăi cơ chế khuếch tân đơn thuần, ẩm băo, thực băo, ở đđy quâ trình bấp thu thuốc còn được thực hiện theo cơ chế khuếch tần thuận lợi vă vận chuyển tích cực Như vậy hầu hết câc thuốc tuệ theo tỉnh chất chúng có thể được hấp thủ qua niím mạc ruột non theo những cơ chế khâc nhau
Trang 151.8.4, Hấp thụ qua niềm mạc ruột giă
Sự hấp thu thuốc của niím mạc ruột giă kĩm hon nhiều so với niím mac
ruột non vì diện tiếp xúc nhỏ hơn (chiều dăi ruột gia ngắn hơn nhiều so với ; uệt
non, trín niím mạc lại khơng có câc nhung mao vă vị những mao), Ít câc enzym tiíu hoâ Chức nêng chủ yếu của niím mạc ruột giă lă hấp thu nước, Na", CY, ? vă một số chất khoâng Ngoăi ra một số chất tan trong lipid cũng được hấp thu ở đđy
Đặc biệt phần cuối của ruột giă (xực trăng) có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì có hệ tĩnh mạch phong phú Tĩnh mạch trực trăng dưới vă tĩnh mạch trăng giữa (nằm ở 3/ 8 đưới của trực trăng) đổ mâu về tĩnh mạch chủ dưới tim không qua gan Tĩnh mạch trực trăng trín đổ mâu về tĩnh mạch cửa, qua gan Như vậy khi dùng qua đường trực trăng tuỳ theo thuốc nằm ở phần năo của trực trăng mă nó có thể văo thẳng tĩnh mạch chủ dưới không qua gan hoặc phải qua gan (bị chuyển boâ bước một ở gan)
Dùng thuốc qua đường trực trăng ngoăi mục đích tâc dụng tại chỗ (điều trị
tâo bốn, tri, viím trực trăng kết v v ) còn dùng để có được tâc đọng toăn thđn như thuốc ngủ, thuốc an thần, thuốc hạ sốt, giảm đau v.v Cđn lưu ý ở trực trăng do chứa lượng dich ít, nồng độ thuốc đậm đặc nín thuốc được hấp thu nhanh với lượng dâng kế do đó trong một số trường hợp tâc dụng mạnh hơn đường uống Vấn đề năy căng phải chú ý đối với trẻ em vă người giả
Dạng thuốc dùng qua đường trực trăng lă thuốc đạn hoặc thuốc thụt
Người ta dang đường trực trùng trong những trường hợp không uống dude thon
mí, tắc ruột, co thất thực quản vv } hoặc thuốc có mùi vị khó chịu
1.2.5 Hấn thu qua đường tiềm dưới da, tiím bắn thịt uă tiím tĩnh mạch
Œó nhiều đường tiím khâc nhau nhưng thông đụng nhất lă tiím dưới da tiím bắp thịt vă tiím tĩnh mạch hoặc tiím truyền
— Rhi tiím dưới da hoặc tiím bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn, hoăn toên hơn so với đường uống ră Ít nguy cơ rủi ro hơn so với tiím tĩnh mạch Tốc độ hấp thu qua đường tiím dudi da va tiĩm bắp phụ thuộc văo độ tan của
thuốc, nồng độ đưng dịch tiím, vị trí tiím (sự phđn bố mao mạch vă lưu
lượng mâu đến nơi tiím) Tiím dưới đa thuốc hấp thu chậm hon va daw
hơn tiím bắp thịt vì ở đưới da có nhiều ngọn đđy thần kinh cắm giâc hơn va
hệ thống mao mạch ít hơn ở bắp thịt (bể mặt tiếp xúc của mạng lưới mao mạch ở dưới da nhỏ hơn ở bắp vhịt cử 4- 6 lần) Mạt khâc, ở bắp thịt khả năng thiết lập lại cđn bằng về ap suất thẩm thấu nhanh hơn ở dưới đa
Người ta có thể lăm tăng tốc độ vă mức độ hấp thu thuốc khi tiím đưới đa hoặc bắp thịt Trong thực tế những biện phâp lăm giảm hấp thu để đạt được tâc đụng tại chỗ hoặc lăm chậm hấp om dĩ có tâc dụng kĩo dăi được vận tụng nhiều hơn Thí dụ, dùng câc chất c GRE; moreĩm gay co mach dĩ han ct Re tee Ty why thu, kĩo dăi tâc dụng của câc chêt;gây +©y tiệm bêo “ung: địch thuốc câc chất cao phđn tử để tăng độ nhớt, hạn chế sự # khuếch te
~ PER
Trang 16
~ Tiím tĩnh mạch lă đưa thẳng thuốc văo mâu nín thuốc hấp thu boăn toăn,
thời gian tiểm răng rất ngắn, đôi khi gần bằng 0 Dùng đường tiím fĩnh mạch trong trường hợp cần có sự can thiệp nhanh của thuốc (giải độc khi bị ngộ độc, truyền mâu trong mất mâu cấp), hoặc đổi với những chất gđy
hoại tử khi tiím bap như dung dịch CaCi,, uabain v.v Khi cần dưa một lượng lớn đung dịch thuốc văo cơ thể người ta tiím truyền nhỏ giọt tĩnh mạch
Cđn chú ý không tiím tĩnh mạch câc hỗn địch, câc dung dich dầu, câc chất gđy kết tủa protein huyết tương vă nói chung câc chất không đồng tan với mầu vì có thể gđy tắc mạch Cũng không tiím tĩnh mạch câc chất gđy tan mâu hoặc độc với tim Tốc độ tiím tĩnh mạch không được quâ nhanh (ft nhất phải bằng một chu kỳ tìm) vì khi tiím nhanh sẽ tạo ra một nĩng độ thuốc cao đột ngột dễ gđy trụy tìm, hạ huyết âp, thậm chỉ có thể tử vong
1.8.6 Hếp thu qua đường hô hếp
Phổi được cẩu tạo từ câc ống dẫn khi (câc phế quản vă tiểu phế quản) vă câc phế nang Câc phế nang vă câc ống dẫn khí có mạng mao mạch phong phú bao quanh Đặc biệt bể mặt tiếp xúc của câc phế nang rất lớn (70: 100m?) nín thuận lợi cho việc trao đối khí vă hấp thu thuốc
Phổi lă nơi hấp thu thích hợp nhất đổi với câc chất khí rồi đến câc chất lông bay hơi như thuốc mí thể khí, thuốc long bay hoi Câc chất rắn cũng được đùng qua đường hô hấp dưới đạng khi dung (aerosol) để điểu trị viím nhiễm đường hơ hấp, cất cơn hen Tốc độ vă mức độ hấp thu của những thuốc ở đạng năy phụ thuộc chủ yếu văo kich thước của câc tiểu phđn (thích hợp nhất lă 4+ 3pm)
1.2.7 Hap thu qua da
Thông thường người ta dùng thuốc bôi ngoăi da với mục đích tâc dụng tại chỗ Khả năng hấp thu của đa nguyín vẹn (chồng bị tổn thương) kĩm hơn nhiều so với niím mạc Lớp biểu bì bị sừng hô chính lă "hăng răo” hạn chế sự hấp thu thuốc của da, Lớp biểu bì năy khơng có hệ thống mao mạch vă chứa một hăm lượng nước rất thấp Qhoảng 10%) do dĩ hầu như thuốc không được hấp thu ĩ đđy mă chỉ có một lượng khơng dang kể đi qua đa để rỗi tiếp tục được hấp thu, Những chất ưa lipid đồng thời lại có tính ra nước ở mức độ nhất định, được hấp thu một phần qua đa Ngược lại những chất chỉ ưa Hpid mă không ta nước được hap thu rat it qua da
Thị bị tổn thương mất lớp “hăng răo” bảo vệ khả năng hấp thu của da tăng lín rất nhiều có thể gđy ngộ độc nhất lă khi bị tổn thương điện rộng Đối với trẻ sơ sinh vă trẻ nhỏ lớp tế băo sửng hoâ chưa phât triển nín da có khả năng hấp thu tốt hơn do đó cần thận trọng khi đùng thuốc ngoăi da cho trẻ Đó cũng lă lý do vì sao những trẻ bị eczema không nín bơi câc chế phẩm có câc corticoid mạnh , :
Trang 171
Ngoăi việc dùng thuốc bơi trín da với tâc dụng tại chỗ, ngăy nay người ‡a đê dũng thuốc trín da với tâc dụng toăn thđn đưới dạng miếng dđn (patch) Phương phâp năy thường dùng cho những thuốc có hiệu lực mạnh, hĩu dùng
thấp (< 10mg/ ngăy) đồng thời những thuốc có nửa đời sinh học rất ngắn hoặc
chuyĩn hod bude mĩt cao nhu nitrofurantoin, nitroglycerin, propranolol, alprenolol, lidocain, v.v Dang thuốc hấp thu qua da dưới dạng miếng dân có ưu điểm lă nó có thể duy trì được nồng độ thuốc ở huyết tương ổn định trong một thời gian đăi Tuy nhiín, đạng thuốc năy có nhược điểm lă có thể gđy dị ứng hoặc kích ửng tại chỗ Trong trường hợp đó nín thay đổi vị tri din khoảng 3 ngăy lần, thậm chí có thể ngắn hơn
1.9.8, Hập thu qua câc đường khúc
Ngoăi câc đường ding đê níu ở trín thuốc cịn được sử đụng theo nhiều đường khâc như gđy tí tuỷ sống, tiím văo măng khóp câc hormon vỏ thượng thận để điểu trị viím khớp đạng thấp, nhỏ thuốc văo niệm mac mii dĩ digu wi viím mũi Niím mạc mũi có khả năng hấp thu gần tương đương với niím mạc dưới lưỡi nín khi dùng câc chất cường a- adrenergic dudi dang thuĩe nhĩ mii cĩ thể gđy tăng huyết âp, tăng nhịp tim đặc biệt lă đối với trẻ em hi dùng thuốa nhỏ mất để điểu trị câc bệnh về mất, một phần thuốc có thể được hấp thu, đạc biệt lă câc thuốc cố bản chất acid yếu hoặc base yếu
1,8 Một số thông số được động học liín quan đến quả trình hấp the 1.8.1 Diện tích dưới đường cong (ÁC)
_ AUC (Area Under the Curve) 1a diĩn tich nằm dưới đường cong của để thị biểu điễn sự biến thiín của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thối gian (hình L 3)
t
Hình 1.3 Diện tích đưới đường cong
AUC biểu thị lượng thuốc được hấp thu văo cơ thể sau những khoảng thời gian nhất định (tính theo đơn vị mg.h.l/' hoặc ng.h.m 17 » Để tính AŨC người ta có thể sử dụng phương phâp tích phđn, hoặc sử đụng biểu thức:
Trang 18ED ci
#: sinh khả dụng của thuốc
AUG? = @
Ð: liểu dùng ƠI: độ thanh lọc
Trong thực nghiệm người ta thường tính Ẫ€ theo nguyín tắc hình thang Nghĩa lă chia ẲC thănh câc hình thang vng (hình đầu tiín có thể lă hình tam giâc vng), Như vậy AUC sẽ bằng tổng điện tích của câc hình thang vng hoặc tổng điện tích của hình tam giâc vng với câc hình thang vng (hình 1.4)
Ẳ, fe 5.9, |S; | 8,| 8 | S,|SĂ Wee tb & t & te t t
Hình 1.4 Tinh diện tích AUC theo nguyín tắc hình thang Tổng quất:
"
Trang 19Chú ý: phương phâp tính năy chỉ có giâ trị khi 8, ,„< 10% tổng AUO vă
không được dùng khi 8, „ > 20% tổng AŨC 1.8.8 Sinh khả dụng của thuĩc (Bioavailability)
Sinh khả dụng của thuốc hy hiĩu la F (fraction of the dose) lă mức độ vi tốc độ xđm nhập của thuốc uăo oờng tuần hoăn chưng của cơ thể ở dạng cịn hoạt tính so uới liều dùng
Như vậy, đối với cùng một thuốc khi đường dùng khâc nhau sẽ có sinh khả dụng khâc nhau Trong thực tế người ta thường quan tđm đến sự khâc nhau rõ rệt giữa sinh khả dụng đường tiím tĩnh mạch vă dường uống Đưa thuốc văo cơ thể theo đường tiím tĩnh mạch coi như thuốc xđm nhập tức thời vă hoăn toăn
văo mâu nín =1 (100%); cịn khi dùng đường uĩng I <1 vi trong quâ trình hấp
thu sẽ có một phần thuốc bị giữ lại hoặc bị chuyển hoâ tại câc tổ chức, đặc biệt bị chuyển hoâ bước một ở gan
Thực chất sinh khả dụng của thuốc (chả năng gđy ra đâp ứng sinh học) chính lă phần thuốc sau khi xđm nhập văo tuần hoăn chưng được phđn bố đến câc tổ chức để gđy ra đâp ứng Nhưng cho đến nay việc xâc định lượng thuốc tại câc tổ chức trín cơ thể sống khơng thể thực hiện được vă khơng thật cần thiết vì có sự tương ứng giữa nổng độ thuốc ở huyết tương với nễng độ thuốc ở câc tổ chức Do đó mọi tính tôn về sinh khả dụng lín quan đến nẵng độ thuốc ở nơi tâc dụng người ta thường sử dụng níng độ thuốc trong huyết tương
Để tính sinh khả dụng của thuốc có thể dựa trín thực nghiệm (tinh theo AUC):
_ AUC.CI
F
D (4)
D: liều dùng C1: đệ thanh lọc
Hoặc dựa trín câc thông số khâc của dược động học: ~ ELC t
F
D (5)
Cl: dĩ thanh loc Cog: nồng độ ổn định
t: khoảng câch thời gian giữa câc lần dùng thuốc 1.8.9.1 Sinh khả dụng tuyệt đối
Trang 20Vì so sânh giữa hai liều bằng nhau nín: _ AUC,,
AUG, y
ữ - 100% (6)
Trong câc tăi liệu cho sẵn cũng như trong tính tôn, giâ trị của sinh khả dụng cũng chính lă giâ trị của sinh khả dụng tuyệt đối
13.93 Sinh khả dụng tương đổi
Sinh khả dụng tương đổi (TQ) lă tỷ lệ giữa hai giâ trị sinh khả dụng của hai dạng băo chế khâc nhau của cùng một thuốc dùng qua đường uống
F, ?“ e = AUC ue thir 100% 1 (7) thuấc ðđi chiếu
Nếu chế phẩm thử có SKD = 80 125% so với chế phẩm đối chiếu thì được coi lă tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu
-Đânh giâ sinh khả đụng tương đối thực chất lă xâc định tương đương sinh học, nhằm giúp thấy thuốc lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế Chỉ có những chế phẩm tương đương sinh học với nhau mới được dùng thay thế được cho nhau trong điểu trị Hiện nay xuất phât từ một được chất gốc trín thị trường có rất nhiều biệt được của câc nhă sản xuất ihâc nhau, nếu hông đânh giâ sinh khả dụng thì khơng biết được chất lượng thực sự của thuốc, khong cĩ cd sở để lựa chọn, thay thế vă hiệu chỉnh liều
9 PHAN BO (distribution)
Sau khi được hấp thu văo mâu thuốc có thể tổn tại dưới dạng tự do, một phần liín kết với protein huyết tương hoặc một số tế băo mâu, ngoăi ra đối với một số ít thuốc có thể một phần bị thuỷ phđn ngay trong mâu Từ mâu thuốc được vận chuyển đến câc tổ chức khâc nhau của cơ thể
9.1 Liín kết thuốc với protein huyết tương
Liín kết thuốc với protein huyết tương có ảnh hưởng rất lớn đến sự phđn bố thuốc trong câc tổ chức do đó có ý nghĩa quan trọng đối với tắc dụng của thuốc, Trong đa số câc trường hợp protein huyết tương liín kết với thuốc chủ yếu lă albumin, nhưng cũng có một số trường bợp lă globulin (thường lă câc chất có ngn gốc nội sinh như câc corticoid, ineulin, testosteron, cstrogen,
vitamin D v.v )
Tùy theo cấu trúc hoâ học của thuốc, liín kết thuốc với protein có thể theo những cơ chế khâc nhau như liín kết ion, liín kết hydrogen, liín kết hưỡng cực v.v Liín kết thuốc với protein huyết tương thường có tính thuận nghịch, chỉ có rất ít trường hợp lă khơng thuận nghịch (câc trường hợp liín kết đồng boa tri
đối với câc dẫn chất alky1 kìm băm tế băo),
Trang 21| !
Ở dang liín kết thuốc khơng có tâc dụng (vì phđn tử lớn không đi qua dược thănh mao mạch đến câc tổ chức), chỉ ở dạng tự do mới có tâc dụng Giữa dạng tự đo vă dạng liín kết ln ln có sự cđn bằng động hi nềng độ thuốc ở dạng tự đo trong huyết tương giảm, thuốc tử dạng liín kết sẽ được giải phóng ra dưới
dang tự do Vì thể có thĩ coi dang liín kết của thuốc với protein huyết tương lă
phần dự trữ của thuốc trong cơ thể
Thuốc + Protein ZO Protein— Thuốc
Mặc dù liín kết thuốc với protein huyết tương khơng có tính đặc hiện nhưng do vị trí liín kết có giới hạn nhất định nín khi đùng đồng thời hai thuốc có thế có cạnh tranh Hiín kết, đặc biệt khi hai thuốc có sự chính lệch lớn về âi lực (afinity) đối với protein huyết tương Trong thực tế lđm săng đê có những trường hợp tai biển xđy ra do cạnh tranh liín kết protein huyết tương Ví dụ hạ đường huyết đột ngột do dùng đổng thời tolbutamid với phenylbutazon Phenylbutazon có khả năng liín kết cao với protein huyết tương (983) nín đê tranh chấp protein, dẫn đến nông đệ tolbutamid ở đạng tự do cao bơn bình thường gđy ha đường huyết đột ngột Trường hợp chảy mâu do ding đồng thời câc thuốc chống đông nhóm coumarol với câc thuốc có âi lực cao với protein huyết tương cũng theo cơ chế tương tự Tuy nhiín về cơ chế tăng cường tâc dụng chống đông mâu của nhóm thuốc chống viím mới đđy đang có những ý hiến khâc nhau
Trong một số trường hợp bệnh lý hoặc sinh lý, số lượng vă chất lượng protein huyết thay đổi sẽ lăm thay đổi sự gắn thuốc văo protein
Thi kết hợp với protein, câc thuốc lă bân khâng nguyín (hapten) trở khâng nguyín hoăn toăn có thí gđy di ung
9.8 Phđn bố thuốc đến câc tổ chức
Thuốc ở đạng tự do trong huyết tương sẽ đi qua thănh mao mạch để dín câc tổ chức Sự phđn bố thuốc đến câc tổ chức phụ thuộc văo nhiều yếu tổ:
- Cấn trúc hoâ học vă lý hoâ tính của thuốc (kích thước phđn tử, hệ số phần bố lipid/nước, âi lực của thuốc với protein của tổ chic vv ) Vi du carbon monocid có âi lực cao với beme nín nó được phđn bố chủ yếu trong hồng cầu (gắn với hemoglobin) vă globin cơ (mayoglobin); thủy ngđn phđn bổ nhiều trong câc tổ chức giău keratin (móng tay, tóc, đa) v.v
~ Luu lượng mâu đến tổ chức (bảng 1 1), tính thấm của măzg, hầm lượng lipid ở tổ chức v.v
— Trong trường hợp bệnh lý quâ trình phđn bố thuốc có thể bị thay đổi do sự rối loạn của một số chức năng sinh lý năo đó của cơ thể,
Một số tổ chức do có những đặc điểm riíng về cấu trúc nín sự phần bể thuốc ở đđy có những nĩt khâc biệt cần phải tính đến trong thực tế lđm săng
Trang 22Bang 1.1 Lưu lượng tưới mđu ở một số tổ chức của người lớn (theo Thews, Mutschler, Vaupel qua Emst Mutshilar, M.D}
2 Khối lượng Luu lugng mau
Tô chức (Ka) (ml kg) Than 0,3 1200 Gan 1,5 * 4500 Tim 0,3 250 Nao 1,4 780 Da 5,0 250 Co van 30,0 800
3.3.1 Phđn bổ thuốc uăo nêo 0ă địch nêo tuỷ
Bình thường ở người trưởng thănh thuốc khó thẩm qua mao mach để văo nêo hoặc dịch nêo tủy vi chúng được bảo vệ bởi lĩp “hăng răo mâu - nêo” hoặc “hăng răo mầu - dịch nêo tủy” Câc tế băo nội mô của mao mạch nêo vă dịch nêo tuỷ được gắn kết lkhít với nhau khơng có câc khe (gap) như mao mach của câc tổ chức khâc Ngoăi ra câc mao mạch nêo còn được bao bọc bởi lớp tế băo hình sao dăy đặc nín câc chất có nguồn gốc ngoại sinh khó thẩm văo nêo vă dịch nêo tủy
Tuy nhiín, những chất tan trong dầu mỡ có thể thấm qua câc “hăng răo” năy để văo nêo hoặc địch nêo tủy, Câc acid amin, glucose, vă câc chất định qưỡng khâc được chuyển văo hệ thần kinh trung ương nhờ câc chất vận chuyển (carrier)
mi tổ chức thần kinh trung ương bị viím, “hăng răo bảo vệ” bị tổn thương, một aố thuốc (câc khâng sinh v.v ) có thể văo nêo đễ dang hon Ở trẻ sơ sinh do hăm lượng myelin ở tổ chức thần kinh còn thấp nín thuốc cũng dễ xđm nhập văo nêo hơn
3.8.9 Phđn bổ thuốc qua rau thai
Trang 23sree
eet
ey
9.3, Thông số được động học liín quan đến quâ trình phđn bố Thĩ tich phan b6 Vy (Volume of distribution)
Thể tích phđn bố lă thể tích giả định của câc dich ca thể mă thuốc có trong
cơ thể phđn bố uới nông độ bằng nông độ: thuốc trong huyết tương, GIÂ trị năy không phải lă thể tích thật về mật giải phẫu hoặc sinh lý, nó có thể lớn hơn nhiều so với tổng thể tích của câc địch cơ thể Trong mơ hình được động học mệt ngăn Vụ được tinh theo biểu thức sau:
D
Vị = —— (8) C;
D: lều dùng coi như được hấp thu hoăn toăn (Đím tĩnh mach) Cp: nĩng d6 thuĩc trong huyết tương
Liểu dùng () nếu được hấp thu hoăn toăn coi như lượng thuốc có trong cơ thể (A,) nín từ Vụ có thể tính được lượng thuốc cô trong cơ thể (suy ra từ biểu thức 7):
Ay =D = Vy Cp ®
Thể tích phđn bố phụ thuộc văo nhiều yếu tổ: pK, của thuốc, mức độ liín kết thuốc với protein, hệ số phđn bố ]ipid/nước của thuốc; ngoăi ra côn phụ thuộc văo trạng thâi bệnh lý, lửa tuổi vv Thế tích phđn bố lớn có nghĩa lă thuốc đó có khả năng phđn bố cao trong câc tổ chức, hoặc, tập trung ở câc tổ chức
đặc biệt
3 CHUYEN HOA (Metabolism)
Chuyĩn hod (metabolism) hay cồn gọi lă sinh chuyển hoâ (biotrans: formation) đối với thuốc lă quâ trình biến đổi của thuốc trong cỡ thể dưới ảnh hưởng của câc anzym tạo nín những chất ít nhiều lhâc với chất mẹ, được gọi lă chất chuyển hoâ (metabolite)
Trữ một số ít thuốc sau khi văo cơ thể không bị biến đổi được thải trừ nguyín vẹn như câc chất vô cơ thđn nước, sirychnin, câc khâng siah nhóm aminoglycosid còn phần lớn câc thuốc đều bị chuyển hoâ trước khi thải trừ Chuyển hoâ thuốc có thể xđy ra ở câc tổ chức khâc nhau như thận, phổi, lâch,
mâu nhưng chủ yếu xđy ra Ổ gan
Bản chất của chuyển hoa thuốc lă quâ trình biến đổi thuốc trong co thể từ không phđn cực thănh phđn cực hoặc từ phđn cực yếu thănh phđn cực mạnh để dễ đăo thải (dạng phđn cực ít tan trong lipid nín khơng được tâi hấp thu ở tế băo ống thận)
Trang 24BL A nh hưởng của chuyển hoâ đổi vĩi tac dụng sinh học xă độc tính của thuốc
Nói chúng qua chuyển hoâ phần lớn câc thuốc bị giảm hoặc mất độc tính, giảm hoặc mất tâc dụng Ví dụ procain bị thuỷ phđn thănh acid para aminobenzoic vă diethylamino sthnol không cồn tâc dụng gđy tí; 6- meroaptopurin bị oxy hoâ thănh 6- mereapturic acid khơng cịn tâc dụng chống ung thư Mặt khâc qua chuyển hoâ thuốc dễ dăng bị thai trừ Chính vì những lý do trín người ta nói q trình chuyển hô lă q trình khử độc của cơ thể đối với thuốc
Một số thuốc qua chuyển hoâ, chất chuyển hoâ vẫn giữ được sâc đụng dược ly như chất mẹ nhưng mức độ có thể thay đối ít nhiều Ví dụ: đasipramin 1ă chất chuyển hô của imipramin có tâc dụng chống trầm cẩm tương tự imipramin; chất chuyển hoâ của acetohexamid lă 1- hydroxyhexamid có tac dụng hạ đường buyết mạnh hơn chất mẹ
Một số thuốc chỉ sau khi chuyển hô mới có tâc đụng Ví dụ: levodopa có tâc dụng chống parkinson lă đo khi văo cơ thể bị chuyển hoâ tạo thănh dopamin; Vitamin Dạ bị chuyển hoa thanh 1, 2 dihydroxycalciferol có tâc dung tang hap thu calei druĩt vv
Đặc biệt có một số chất sau Ichi bi chuyển hoâ lại tăng độc tính Ví đụ: carbon tetraclorid (CCl, gđy hoại tử tế băo gan lă do trong cơ thể tạo thănh CCl; Primaquin trong cơ thể bị oxy hoâ tạo thănh 5 hydroxy hoặc 6, 6 dihydroxy primaquin có thể gđy độc với mâu (giảm bạch cầu, tan mau vv )
CƠ, —> cay + cr
8.3, Những phản ửng chuyển hoâ
Gâc phản tứng chuyển hoâ thuốc được chia thanh hai phase: phase I (phase giâng hoa) gĩm câc phan ứng oxy hoâ, khủ, thuỷ phđn (Qua những phản ứng năy câc nhóm phđn cực sẽ được gắn văo câc phđn tử thuốc Nhiều khi phase Ta điểu kiện cần thiết để thực hiện phase IL Phase II (phase liín hợp) gồm câc phan ứng liín kết giữa thuốc hoặc sản phẩm chuyển hoâ của thuốc với một sổ chất nội sinh (acid glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat ) Phđn lớn những sản phẩm liín hợp | có tính phđn cực mạnh, khơng có hoạt tính dược lý, ít hoặc khơng độc Giíng sản phẩm aoetyl liín hợp vă methyl liín hợp không tăng mức đệ phđn cực) Có thể trình băy sơ bộ quâ trình chuyển hô thuốc theo hình 15
Thuốc > Phasel ———D Phase I! Cac phan ing phase !: Cc phan tng phase th Oxyhĩa Liín hợp với:
Khử Acid glucuronic Thuy phan Acid acetic
Acid sulfuric
' Glycin
V.V Hình 1.5 Câc giai đoạn cơ bản trong chuyển hoâ thuốc
đai
2⁄3
Trang 25
3.9.1 Câc phản ứng chuyển hod phase I 3.3.1.1 Phần ứng oxy hoâ
Phan ting oxy hoâ lă phần ứng quan trọng vă phổ biến nhất không những đối với câc chất ngoại lai mă cả đổi với một số chất sinh ly cha cơ thể như cetradiol, testosteron, progesteron, cortison V.V Phần lớn câc phan ting oxy hoâ xđy ra ở gan với sự xúc tắc của phức hợp enzym có trong lưới nội mô nhẫn của gan được gọi lă cytocrom Pjs_ (CytP yn) Co chế oxy hoâ thuốc đưới ảnh hưởng của CytP,sạ có thể tóm tất như sau:
NADPH + Ht + OytP ys —> CytPygH, + NADP* CytP pH, + O, ———+ Phiic hop oxygen hoạt hoâ Phức hợp oxygen hoạt hod + MH — M-OH+NADP'+H,O "Tổng quât:
NADPH+H'+CytPuo+Oy+MH —— M-OH + NADF'+ H,O Ghi chú: MỸ : thuốc
Câc phản ứng oxy hoâ rất đa dạng, trong đó có một số loại thường gặp hơn (bảng1 2)
3.3.1.9 Phản ứng khủ
Phần ứng khử xđy ra dưới ảnh hưởng của nhiều loại enzyra vă coenzym như NADH, NADPH Câc enzym năy xúc tâc cho câc quâ trình khử hô câc chất có câc nhóm aldehyd, ceton thănh alcol Đặc biệt enzym nitroreductase có trong lưới nội mô gan xúc tấc cho câc phản ứng khử câc chất có nhóm nútro ở nhđn thơm thănh cdc amin tucng ting Vi du chloramphenicol bị khử thănh dẫn chất amin mất tâc dụng; enzym azoreductase khử câc hợp chất nite thănh câc amin bậc 1 Ví dụ prontosil bị khử chuyển thănh sulfanilamid có tâc đụng kìm khuẩn Ngoăi câc enzym trín cồn có một số enzym khâc cũng tham gia xúc tâc trong câc phản ứng khử như nảtro phenol reductase, alcol dehydrogenase v.v
Gó một số phần ứng khử thường gặp (bảng 1.8)
Trang 26Bang 1.2 Một số loại phản ửng oxy hoâ - —
Loai phan tmg Gỗng thức Chất đại diện
Hydroxyl hoâ 6 bp CO, ~ R—CH-CH os pci Thuốc ngủ mạch thẳng R-CH,-CH; > H vă R-CH,-OH barbituric
Hydroxy! hoa ở -® — -œ® Clorpromazin
nhan therm R R OH Prapranolol
eye alcol | R_CH,-OH —> R-CHO —>» R-COOH Pyridoxin
Kind amin oxy hos | R~CH,-NH, —+ R-CHO + NH, erepinsphin,
ne - ]— R-C-NH; R4O)-NH OH Câc dẫn chất
Oxy hoa amin c
thom R~OyNO anitin
- ; Ephedrin,
ey hod KN Ip ECHR, —> RyNEy + ReCHO | metanpheti Wee
oy hoâ, khử allyt trcn-o-Ô}R, H 5 8 " preoc
Oxy hea & = —> TY, 6 Imipramin
Oxy hoa dS RS _— Rs —« Phenothiazin
Bang 1.3 Một số phản ting khử
Loại phản ứng Gông thức Chất đại diện Khử aldehyd R-CHO R-CH,-OH Cloraihydrat
Khir nitro R4O)-NO, —> R-€-NH; Chioramphenicol "ORS R
Khử carbonyl R oro —> Reo 0H Acetohexamid
2
R -ĩ }-N=N-€ )-R R NH;
Khử azo Ị 2 , 2 | Sulfasalazin
+ KÔMG
Trang 2739.13 Phản ứng thuỷ phđn
Phần ứng thuỷ phđn xảy ra ở huyết tương, gan, ruột vă một số tổ chức khâc của cơ thể đổi với câc chất có hô chức este, amid vă câc gÌycosid trợ tìm dudi anh hưởng của câc esterase hoặc amidase (bảng 14) Thơng thường hoạt tính của amidase kĩm hữn esterase nín câc thuốc có hô chức amid bị thuỷ phđn chậm hơn vă tâc dụng kĩo dai hơn Ví đụ lidocain gđy tí đăi hơn procain v.v
Bảng 1.4, Một số phần ứng thuỷ phđn
Loại phản ứng Công thức Chất đại diện Re, —R,-COOH + R„-OH Procain 3 nhă Ti a—
‘Thuy phan este Rạœ “C=O Acid acetylsalicylic
Rn, eas Thiy phan amid -C=0 +» R,COOH +: R,-NH, Procainamid
Ra—NHf
ở nhă OR OR ng
Thuy phan po ey’ Glycosid tim
glycosid Rư—cH, + RCH, +R,-OH ORa OH
3.8.8 Phản ứng chuyển hoâ phase 1I (Phản ứng Hiền hợp)
Phan ứng liín hợp giữa thuốc hoặc chất chuyển hoâ của thuốc ở phase 1 với một số chất nội sinh xđy ra có sự tham gia của câc enzym vận chuyển đặc hiệu (transferase) Một số phản ứng liín hợp quan trọng lă phản ứng liín hợp vdi acid glucuronic, glycin, sulfat, ghutathion v.v
3.2.2.1, tiín hợp vdi acid glucuronic
Liín hợp với acid glucuronic 1a mĩt trong những dạng chuyển hoâ phổ biến nhất của thuốc Aoid glủcuronie chỉ liín hợp với thuốc sau khi đê được hoạt hoâ đưới dạng acid uridin diphosphat glucuronic (UDPGA) vă có sự xúc tâc của UDP glucuronyl transferase Bzym năy có chủ yếu ở gan, ngoăi ra cồn có ở thận, ruột Những thuốc có nhóm hydroxyl, carbonyl, amin đễ dăng liín hợp với aoid glucuronic tao thanh cdc san phẩm gÌycuro liín hợp
Cơ chế của câc phần ứng Hín hợp xảy ra theo câc giai đoạn như sau: © Trude tiĩn UDPGA dude taowhanh tu glucose 1- phosphat:
Glucose 1-phosphat + UDP 79192“ op (pyrophosphat) + UDP ~ Glucose
e Sau dĩ:
UDP-Glucose + 2NAD* UDP-Glucose dehydrogenase UDPGA + 2NADH, UDPGA+M UDP-Ghicuronyl transferase M-glucuronid + UDP Ghi chit: M: thuĩc 1
Trang 28
một nhóm carboxy 1 nín sản "phẩm gluero en! hep (glace: ond) trở nín n phđn cực
mạnh hơn (thđn nước), khó thấm qua măng tế băo nín thường khơng có tâc dụng dược lý Mặt Ihâc do phđn cực mạnh, ít được tâi hấp thu qua tế hăo ống
thận nín được thải trừ dễ dang hơn,
Đối với những sản phẩm glucuro liín hợp có phđn tử lượng lớn (>õ00) thường được băi tiết văo mật vă cuối cùng lại đổ văo ruột Ở ruột dưới ảnh hưởng của enzym- gÌucuronidase, sản phẩm glucuro liín hợp bị thuỷ phđn tâi
tạo thănh thuốc bạn đầu (hoặc chất chuyển hoâ ban đầu) vă được tâi hấp thu ở
xuột (chu Ey gan rudt)
39.29 Liín hợp uởi giyeim
Phan ứng liín hợp với glycin thường xđy ra với câc thuốc có hoâ chức carboxyl mach thang hode thom (acid benzoic, acid isonicotinie v v ) được xúc tâc bởi enzym acyltransfsrase tạo thănh những amid tương ứng Ví dụ trong cơ
thĩ acid benzoic liĩn hop vĩi glycin tao thanh acid hipuric
R-COOH + H.N-CH,-COOH ————» R-CO-NH-CH,-COOH 3.2.2.3 Liĩn hop sulfat
Để tham gia văo q trình liín bợp, câc gốc sulfat được hoạt hoâ dudi dang - phosphoadenosin- 5'- phosphosulfat (PAPS) Dudi anh hudng cia enzym ilfotransferase cae gĩc sulfat da dude hoạt hoâ sẽ gắn với câc thuốc có câc dm hoâ chúc aleol, _phenol, anin thơm tạo thănh câc sản phẩm sulfat liín hợp phđn cực mạnh dễ thai trừ
ROH —+ R-O-BO,H R-NH, — R-+-NH-SOH
922.4 Liĩn hop acetyl
Q trình liín hợp acety] xđy ra đổi với câc thuốc có câc nhĩm amin bac I, câc hydrazid Gsoniazid), sulfonamid dudi su xtic tac cla enzym acetyl transferase Trude tiĩn câc gốc acetyl đê được hoạt hod dudi dang acetyl coenzym  sau đó mới liín kết với thuốc Kết quả của sự liín hợp năy có thể tạo thănh câc chất chuyển hoâ ít phđn cực hơn chất mẹ (đối với sulfonamid), lang dong ở thận, gđy tổn thương thận (có thể bạn chế một phần tâc hại bằng câch
uống nhiều nước)
CH,-CO~SCoA + R-NH, —» R-NH-CO-CH, + CoA-5SH
2.5 Liĩn hop methyl (methyl hod)
Phđn ứng methyl hoâ xảy ra ở câc nhóm chức năng có chứa oxygen, nitrogen hoặc sulfur tạo nín những chất chuyển hoâ thường phđn cực kĩm hơn
Trang 29chất mẹ nín it có ý nghĩa về mặt thải trữ thuốc, Tuy nhiín nó có vai trị trong việc sinh tổng hợp một số chất nội sinh (epinephrin ), Quâ trình methyl hô cần có vai trò xúc tâc của enzym methyHransferase, với nguồn cung cấp năng lượng lă 8- adenosylmethionin Ví dụ trường hợp methyl hoâ của câc chất eatecholamin nhu sau:
OH OCH;
>
3.2.2.6, Liĩn hap glutathion
Ghutathion 1A mĩ6t tripeptid trong phan ti c6 nhĩm sulhydryl, Dưới ảnh hưởng của ezym glutathion S- transferase, glutathion phđn ứng với những đẫn chất halogen, epoxid tạo thănh những sản phẩm glutathion liín hợp Những sản phẩm năy tiếp tục bị chuyển hoâ tạo thănh những đẫn chất của acid mercapturic phđn cực mạnh dễ đăo thải ra ngoăi Phản ứng liín hop giutathion có ý nghĩa rất lớn trong việc phòng ngừa ngộ độc đối với một số chất ngoại lai
3.3 Cam ung enzym vă ức chế enzym
Hầu hết câc phản ứng chuyển hoâ thuốc xảy ra trong cơ thể đặc biệt lă ở gan đểu có sự tham gia của câc enzym khâc nhau Do đó những yếu tố ảnh hưởng đến quâ trình sinh tổng hợp hoặc tic chế enzym ở gan sẽ ảnh hưởng đến chuyển hoâ thuốc
3.8.1, Cam ting enzym (Enzyme Induction)
Cam ứng enzym lă hiện tượng tăng cường mức độ enzym chuyển hoâ thuốc dưới ảnh hưởng của một chất năo đó Chất gđy tăng cường mức độ enzym được gọi lă chất gđy cảm ứng enzym (enzym inducer) Câc chất khâc nhau có thể gđy cảm ứng đối với những hệ enzym lhâc nhau Trong đó nhóm gđy cảm ứng kiểu phenobarbital có vai trò rất quan trọng trong chuyển hoâ thuốc Câc chất trong nhóm năy có tâc dụng tăng sình lưới nội mô gan dẫn đến tăng cường tổng hợp một số enzym chuyển hoâ thuốc ở gan như cyt Piso glucuronyl transferase, glutathion-S-transferase, epoxid hydrolase Vi cam ting enzym liín quan đến tổng hợp protein mới nín ảnh hưởng tối đa của nó thể biín sau 9- 3 tuần kể từ khi dùng chất gđy cảm ứng vă tiếp tục kĩo đăi một văi tuần lễ kể từ khi ngừng chất gđy cảm ứng Kết quả của cầm ứng enzym lă tăng cường sinh tổng hợp enzym gan nín lăm tăng chuyển hoâ, rút ngắn thời gian bân thải của thuốc do đó ảnh hưởng đến tâc dụng của thuốc:
~ Phần lớn câc trường hợp sau khi chuyển hoâ thuốc bị giảm hoặc mất tâc
dụng nín trong những trường hợp năy cảm ứng enzym lăm giảm hoặc mất tâc dụng của thuốc
Trang 30~ Đối với một số thuốc chỉ sau khi chuyển hoâ mới có tả tỉnh thì cảm ứng enzym lăm tăng tâc dung hoặc tăng
tụng hoặc tăng độc tính của thuốc,
~ Một số thuốc san khi đùng nhắc đi nhắc lại một số lần sẽ gđy cảm ứng enzym chuyển hô của chính nó Đó lă biện tượng “quen thuốc” do cảm ng enzym như phenytoin, meprobamat v v Cho đến nay người ta đê tìm thấy trín 200 chất gđy cam ting enzym trong dĩ phenobarbital 1a chat gay cam ứng rất mạnh, ảnh hưởng đến chuyển họâ của nhiều thuốc (bang 1.5) 3.3.2 Ue chĩ enzym (Enzyme inhibition)
Bín cạnh những chất gđy cắm ứng enzym cồn có những chất ức chế snzym, lăm giảm quâ trình chuyến hô thuốc dẫn đến tăng tâc dụng boặc tầng độc tính của thuốc Ức chế enzym chủ yếu lă do giảm quâ trình tổng hợp enzym ở gan hoặc do tăng phđn huỷ enzym, do tranh chấp vị tri liín kết của enzym lăm mất hoạt tỉnh của enzym (bảng 1.6)
Bảng 1.5 Một số chất gđy cảm ứng enzym
Chất gđy cảm dng enzym Chất bị tăng chuyển hoâ
Phonhin ng nan hon đc lđn bă lô vn
Phenyibutazan Aminophenazon, warfarin, dicoumarol, cortisol
Rifampicin Thuốc trânh thai (uống)
Diazepam Bilirubin, pentobarbital Gloralhydrat Disoumarot
Barbital Dicoumaral Glutethimid Warfarin
Griseofulvin Warfarin
4 THAT TRU (elimination)
Quâ trình băi tiết {exer etion) dẫn đến sự giảm nông, độ thuốc trong cơ thể Thông thường kết quả của chuyển hoâ cũng lăm giảm nơng độ có hiện lực của thuốc Do đó trong nhiều trường hợp người ta thường kết hợp khâi niệm băi tiết vă chuyển hoâ bằng thuật ngữ chung lă thải trừ (elimination)
Thuốc được thải trữ nguyín dạng hoặc đưới dạng đê chuyển hoâ vă trong quâ trình thải trừ vẫn có thể gđy ra tâc dụng dược lý hoặc gđy độc đối với nơi thải trừ Ví dụ natri benzoat thải trừ qua dịch phế quản gđy long dim; dang acety] hod của câc sulfamid gay tổn thương ống thận
02 tỡ
Trang 31
Tất cả câc đường thải trừ thuốc đều lă đường tự nhiín như thải trừ qua đa, mồ hôi, thận, tiíu hô, hơ hấp Nói chung câc chất tan trong nước thải trừ qua thận, câc chất không tan mă dùng đường uống thải trừ qua phđn, câc chất khí, câc chất lỏng bay hơi thải trừ qua câc phế nang Một thuốc có thể được thải trừ đồng thời qua nhiền dường khâc nhau nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình tuỳ thuộc văo cẩu trúc hô học, tính chất lý hoâ của thuốc, dạng băo chế vă đường dùng
Bang 1.6 Mat số chất gđy ức chế enzym
Chất gđy ức chế enzym Chất bị giảm chuyển hoâ
Cimetidin Điazepam, thuốc chống đông mâu (uống) phanyloin, theophylin Disulfram Ethanol, phenytoin, thuốc chống đông mâu (uống)
Metronidazol Thuốc chống đông mâu (uống)
Chloramphenicol Phenyloin, thuốc chống đồng mniều (uống)
| isoniazid Phenytoin
4.1, Thải trừ qua thận
Thải trừ qua thận lă đường thải trừ quan trọng nhất Khoảng 90% thuốc thải trừ qua đường năy Thông thường phần không liín kết với protein huyết tương của câc chất tan trong nước được thải trừ qua thận theo cơ chế lọc qua cầu thận, tâi hấp thu ở ống thận vă băi tiết qua ống thận
4.1.1 học qua cầu thận
Phần lớn câc thuốc được lọc qua cầu thận (phần không liín kết với protein huyết tương) Tốc độ lọc ở cầu thận tăng khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, lưu lượng mâu đến câc mao mạch cầu thận tăng, trọng lượng phđn tử thuốc nhỏ Ngoăi ra tốc độ lọc thuốc ở cầu thận có thể tầng khi giảm lín kết thuốc với protein huyết tương (do giảm nồổng độ protein huyết tương hoặc do đằng đẳng thời với thuốc có âi hực cao với protein huyết tương)
4.1.2, Tdi hdp thu 6 6ng than
Từ cầu thận nước tiểu chuyển văo ống thận với tốc độ tăng dẫn Nẵng độ thuốc ở đđy cũng được tăng lín đo sự tâi hấp thu nước Híu hết câc thuốc được tâi hấp thu theo cơ chế khuếch tân thụ động, Quâ trình năy phụ thuộc văo độ tan của thuốc, pR, của thuốc vă pH của nước tiểu Những chất tan trong Hpid đễ được tâi hấp thu qua ống thận, ngược lại những chất ưa nước (hydrophilic) it được tâi hấp thu, đễ đăng băi tiết theo nước tiểu
4.1.8 Băi tiết qua ổng thậm
Trang 32mô của ống lượn gắn vă được chia thănh hai loại: một loại có khả nêng vận chuyển câc chất có bản chất lă acid yếu vă một loại có khả năng vận chuyển câc chất có bản chất lă base yếu Khi thuốc được băi tiết qua ống thận, cđn bằng giữa thuốc ở dạng tự do vă dạng liín kết với protein bị phâ vỡ để thiết lập cđn bằng mới vă thuốc ở dạng tự do lại tiếp bạc được băi tiết qua tế băo ống thận Như vậy, phần thuốc liín kết với protein giân tiếp được băi tiết qua tế băo ống thận Trong khi đó ở quâ trình lọc của cầu thận việc pha vd dang liín kết thuốc với protein khơng đẳng kể vì nỗng độ thuốc ở dang tự do không thay đổi 4.1.3.1 Một số yếu tổ ảnh huông đến thải irù thuốc qua thận
Gó nhiều yếu tổ ảnh đến thải trừ thuốc qua thận như cẩu trúc hô học vă tính chất lý hô của thuốc (kích thước phđn tử, mức độ phần ly ), mức độ liín kết thuốc với protein huyết tương, pH nước tiểu, trạng thâi chức năng của thận Trong sĩ câc yếu tổ níu ở trín, pH nước tiểu có vai trơ rất quan trọng vì nó ảnh hưởng đến tâi hấp thu thuốc ở ống thận Trong ống thận, mức độ ion hoâ (a) cha thuốc bị ảnh hưởng bởi pH nước tiểu theo phương trình sau:
Đối với thuốc lă acid yếu:
1
rE co
Đối với một thuốc lă base yếu: J
a= 1+ 10?H-nhe
Độ phđn ly căng lớn thuốc căng it được tâi hấp thu qua tế băo ống thận Đo đó đối với thuốc lă base yếu (p, = 6- 12) được thải trừ tốt hơn khi pH nước tiểu aoid, Ngược lại đối với thuốc lă acid yĩu (pK, = 5- 7,5) sĩ thai trừ tốt hơn khi pH nước tiểu kiểm Vận dụng những đặc tính trín người ta đẩy nhanh thải trừ chất độc trong một số trường hợp ngộ độc Vi dụ tiím truyền dung dịch natri hydrocarbonat 1,43% để giải độc khi ngộ độc thuốc ngủ barbitrric
4.9 Thải trừ qua đường tiíu hô
"Tất cả những chất khơng tan (than hoat, dau paraphin ) hoặc tan nhưng khơng có khả năng hấp thu mă dùng đường uống (magne sulfat, streptomycin ) đều thải trực tiếp qua đường tiíu hô Tuy nhiín một số thuốc sau khi hấp thu được băi tiết qua câc dịch của hệ thống đường tiíu hô như mật, dịch dạ dăy, nước bạt
Trang 33
4.9.1 Băi tiết qua một
Những thuốc có trọng lượng phđn tử < 300 thường được băi tiết qua nước tiểu cồn những thuốc có trọng lượng phđn tử cao hơn thường được băi tiết qua mật Sự vận chuyển thuốc từ câc tế băo gan văo mật được thực hiện theo cơ chế khuếch tân đơn thuần hoặc vận chuyển tích cực Ví dụ câc chất mẫu (đỏ phenol, bromosulfthalein), câc penicillin dude bai tiĩt vao mat theo cơ chế vận chuyển tích cực Câc chất có bản chất JA base, câc thănh phần hữu cơ trung tính có câc nhóm phđn cực cũng được băi tiết qua mật Câc sulfonamid, cloramphenicol va một số khâng sinh khâc được băi tiết qua mật ở nỗng độ có tâc đụng kìm hoặc điệt khuẩn Câc chất ưa lpid đipophihe), câc chất liín hợp với acid glucuronic được băi tiết qua mật với số lượng đâng kể Từ mật câc chất năy được để văo ruột, một phần chúng sẽ được tâi hấp thu ở ruột rỗi đổ văo gan tạo thănh chu ky gan- ruột, (Câc sản phẩm glucuro liín hợp chỉ được tâi hấp thu sau khi đê được thuỷ phđn thănh chất ban đầu đưới ảnh hưởng của enzym hydroxylase) 42.2, Bai tiĩt qua dich da dĩy
Một số thuốc từ mầu có thể qua niĩm mac da day trd vĩ dich da day Vĩi câc chất có bản chất lă base yếu sẽ có nồng độ ở dịch đạ đăy cao hơn nồng độ ở huyết tương ngay cả khi dùng đường tiím vì pH của địch dạ dđy rất acid (1- 8), còn pH ở huyết tương hơi kiểm (7,4 Đối với những chất năy nếu hằng số phần 1y căng lớn thì nồng độ của nó trong địch dạ đăy tầng cao hơn nồng độ trong huyết tương Vì vậy, khí ngộ độc câc alcaloid bất kế dùng bằng đường năo người ‡a vẫn thường tiến hănh rửa đạ dăy
4.9.3 Băi tiết qua rước bọt
Một số alcaloid (quinin, atropin, strychnin v.v), một sổ muối kim loại ning, paarcetamol, penicilin, tetracyclin, sulfamid, theophylin v.v băi tiết qua nước bọt Trong quâ trình băi tiết chúng vẫn có thể gđy ra những tâc dụng nhất định Ví dụ spiramycin băi tiết qua nước bọt có tâc dụng chống nhiễm khuẩn khoang miệng
4.8 Thải trừ qua đường hô hấp
Đường hô hấp lă đường thải trừ nhanh nhất đối với câc chất khí, câc chất lơng bay hơi như ether, cloroform, alcol, tính đầu v„v Một số chất sau khi chuyển hoâ cũng được thải trừ qua câc phế nang, ví dụ câc đẫn chất alkylthiocyanat (có trong hănh, tỏi) Sự thải trừ qua câc phế nang thực hiện theo cơ chế khuếch tân đơn thuần Mức độ thải trừ tăng lín khi thuốc ít tan trong huyết tương hoặc tăng lưu lượng mâu tới phổi Một số chất được băi tiết qua dịch phế quđn, ảnh hưởng đến tính chất của dịch phế quản Ví đụ natri benzoat khi băi tiết gđy kiểm hoâ địch phế quản lăm lống thănh phần mucopolysacarit do dĩ dĩ thải ra ngoăi (tâc dung long dam)
Ngoăi câc đường thải trừ trín thuốc cơn được thải trừ qua sữa me (alcol), tuyến mỗ hôi (đẫn chất arsen, muối kim loại nặng v.v ), nước mất (câc iodit, đđn chất arsen, dẫn chất thuỷ ngđn vv )
Trang 34444, Một số thông sẽ được động học liín quan
Quả trình thâi trừ 241, D6 thanh lec Cl (Clearance)
Độ thanh lọc (hệ số thanh thdi - Cl) cia co thể đối uối một thuốc lă thể tích mâu hoặc huyết tương được cơ thể loại bỏ hoăn toăn thuốc dĩ trong mot don vi thời gian Đơn vị biểu thị độ thanh lọc lă mÙ/ min hoặc znL/ mìn/ kg thể trọng Ci thể tỉnh độ thanh lọc theo câc biểu thức sau:
a= EP ex, v, Cc, (20) 1: hằng số tốc độ thải trừ = 0, 693/ ty,
Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương V¿: thể tích phđn bố
Trong trường hợp thuốc phđn bố cao trong hồng cần như labetalol, một số thuốc chống sốt rĩt v.v để trânh sai số khi tính Ơi phải tính theo nổng độ thuốc trong mâu toăn phần (Œ¿) chứ khơng tính theo nơng độ thuốc trong huyết tudng (Cp)
FD AUC" Œ: sinh khả dụng của thuốc Ð: liều dùng
AUC: điện tích dưới đường cong
Độ thanh lọc của cơ thể lă tổng độ thanh lọc của câc cơ quan trong đó gan vă thận đóng vai trị quan trọng nhất
Gl= Chant Chan? Chey quan khắc (12)
Câc giâ trị về độ thanh lọc trong câc tăi liệu tra cứu chính lă độ thanh lọc của cơ thể (tổng độ thanh lọc của câc cơ quan)
Hoặc: Ơl= ay
4.4.1.1 Độ thanh lọc của gan (Cl,„„ )
Độ thanh lọc của gan cũng như độ thanh lọc của câc cơ quan khâc đối uối một chất lă thể tích mâu hoặc huyết tương được gan (hoặc cơ quan khâc) loại bỏ hoăn toăn chất đỏ trong một đơn uị thời gian
Clan = QE (13)
Q: lưu lượng mầu qua gan E : hệ số chiết tâch của gan
Cy -C,
Cy
Cy : nĩng dĩ thuĩc 6 mĩu vao gan (mau dĩng mach)
Ee (14)
Trang 35
Dựa trín hệ số chiết tâch của gan người ta chìa thuốc thănh hai loại: loại thứ nhất bao gồm những thuốc mă sự loại trừ của chúng phụ thuộc chủ yếu văo
lưu lượng mâu tới gan Loại năy thường có độ thanh lọc cao, hệ số chiết tâch cao
(Œ>0,8) do đó phần lớn thuốc bị chuyển hoâ khi qua gan Ví dụ Hdocain, propranolol v.v Loại thử hai có độ thanh lọc thấp, hệ số chiết tâch thấp Œ8 < 0,2) do hoạt tính của enzym chuyển hô thuốc ở gan kĩm hoặc do thuốc liín kết cao vdi protein huyĩt tudng Vi du warfarin, diazepam v.v
4.4,1.2 D6 thanh loc ctia than (Cling)
Độ thanh lọc của thận được tính theo biển thức sau: ,C
Chita = = ˆ q8)
Q: tốc độ băi tiết nước tiểu
€; nồng độ thuốc trong nước tiểu C,: nĩng độ thuốc trong huyết tương
Từ biển thức (14) có thĩ tinh được tốc độ thải trừ thuốc:
V.= Q.C,= CL C, (16)
Trong lđm săng để đânh giâ chức năng thận người ta có thể đựa văo độ thanh lọc của creatinin nội sinh Nếu Clcama < BỦ—mT/ mắn lă suy thận Khi đó nếu:
Cloreatinin > SOmML/ min: suy thận nhẹ
Cleyeatinin = 15 —- 50mL/ min: suy thận trung bình Cloreatinin < 15mL/ min: suy thận nặng
Độ thanh lọc có ý nghĩa rất lớn trong điều trị Một thuốc có độ thanh lọc lớn sẽ được thải trừ nhanh Thi biết độ thanh lọc người ta có thể tính tôn liểu duy trì để giữ cho nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thâi ổn định
4.4.9 Nông độ ở trạng thâi ổn định (ss)
_Nĩng độ ở trạng thâi ổn định (Steady state concentration) hay nói gọn lại lă nỗng độ ổn định (có tâc giả gọi lă nẵng độ cđn bằng) lă nổng độ trong huyết tương đạt được khi tốc độ hấp thu vă tốc độ thải trừ tương đương
4.4.2.1 Trong trường hợp ma tĩnh mạch liín tục:
=Ky Cl=K/ Cl (7)
Ky: hang số tốc độ tiím truyền K,: hing sĩ tĩe độ thải trừ của cơ thĩ
Trang 36
Gp lat qua
3,3 Trong trường hợp dua thude vao co thĩ khong liĩn tue (ap
eudng, tiím bốp 0.0 )
C„=E.D/ GLt (18)
€ „: giâ trị trung bình cia C,, F: sinh kha dung
D: liểu dùng ƠI: độ thanh lọc
+: khoảng câch thời gian giữa câc lần đùng thuốc
4.4.8 Thời gian ban thai (ty) ,
Thời gian bản thải hay còn gọi lă nửa đồi (half life) của thuốc ïă thời gian cần thiết để nđng độ thuốc trong huyết tương giảm đi cồn một nữa Theo
mơ hình động học một ngăn có thĩ tính t¿ như sau:
Ln2 _ 0/693
tị = on = x, (19)
1: hằng số tốc độ thải trừ của cơ thể
“Từ (18) ta có: K= 0.693 (80) hin
Với mơ hình động học một ngăn vă thuốc thải trữ tuđn theo động học bạc Ï: K, = Keen + Bann (21) Kenn? hằng số tốc độ thải trừ của gan (chuyển hoâ)
Thưa: hằng số tốc độ thải trừ của thận
Đổi với những thuốc bị chuyển hoâ ở gan lă chủ yếu thi ty, phđn ânh mức đệ vă tốc độ chuyển hoâ của chúng Đối với những thuốc băi tiết qua thận dưới dạng không biển đổi lă chủ yếu thì t„ phụ thuộc văo chức năng thận
Cũng như câc thông số dược động học (DĐR) khâc, tụ thường được cho sẵn trong câc bảng tra cứu, nhưng đó chỉ lă những thơng số tham khảo ban đđu, Trong những trường hợp thật cần thiết người ta có thể tính tôn cụ thể cho phù
hợp với bệnh nhđn
hi biết tụy người ta có thể biết được sau bao lđu thuốc sẽ đạt nồng độ ở trạng thâi ổn định (C„) kế từ khi dưa thuốc văo cơ thể: sau 1t; có 50% lượng thuốc được thải trừ; sau 2tj„: 7ð%; 3t„: B7,50%; 4Lụ,: 98,75%; Sty: 96,87%; Gt _ 98,43%; Tyo: 99,21% Trong thuc tế người ta thường lấy mâu để xâc định nông độ thuốc ở trạng thâi cđn bằng (C„) sau Sty, bổi vì từ giai đoạn năy trở đi quâ
3ê
`
Trang 37|
' ' Ị
trình băi xuất cđn bằng với quâ trình phđn bố do đó nỗng độ thuốc giao động ít Ngoăi ra khi khi biết t„¿ người ta cồn có thể xâc định được nồng độ tối da của thuốc trong huyết tương, nồng độ của thuốc ở thời điểm cần biết vă điều chỉnh nồng độ thuốc `
Mối liín quan giữa câc thông số DĐH đê nều ở trín có sự khâc nhau Đó những thông số độc lập đối với nhau nhưng cũng có những thơng số phụ thuộc nhau Ví dụ Ơi vă Vạ lă những thông số không phụ thuộc văo nhau Thi V, thay đổi không ảnh hưởng đến giâ trị của ƠI vă ngược lại khi Cl thay đổi cũng không ảnh hưởng đến giâ trị của Vụ Trâi lại t„¿ phụ thuộc văo cả C1 vă Vụ Khi GÌ hoặc Vy thay đổi giâ trị của t,, cũng thay đổi theo (tụy giảm khi Cl tăng hoặc Vạ giảm; ngược lai tụy tăng khi Cl giảm hoặc Vụ tăng) C„„ phụ thuộc văo G1 (C,„ giảm khi Cl tăng vă ngược lại „tăng khi Cl giảm)
Trang 38Chương 3
TÂC DỤNG CỦA THUỐC
Thâc dụng của thuốc lă kết quả của quâ trình tương tâc gi8a phđn tử thuốc với câc thănh phần của tế băo cơ thể Kết quả của những tương tâc đó lăm thay đổi những tính chất sinh lý, hóa sinh của câc thănh phần tế băo, tạo nín những dap ứng của câc tổ chức đối với thuốc Thơng thường thuốc có tâc dụng tăng cường hoặc ức chế (điều bòa) một chức năng năo đó của cơ thể chứ không tạo ra chức năng mới
1, MỘT SỐ KHÂI NIỆM
'Phời gian tiểm tang (latent time)
pa
1
Thồi gian tiểm tăng (tốc độ xuất biện tâc dụng) lă thời gian từ khi đưa thuốc văo cơ thể đến khi xuất hiện tâc dụng Tốc độ năy phụ thuộc văo đường dưa thuếc, tính chất lý hóa của thuốc Nghĩa lă phụ thuộc văo tốc độ hấp thu, phđn bổ vă chuyển hóa của thuốc
1.3, Tâc dụng chính vă tâc dụng phụ
Tâc dụng chính lă tâc dụng muốn đạt được trong diĩu trị, còn tâc dụng phụ lă tâc dụng khơng mong muốn có trong điều trị nhưng vẫn xuất biện khi dùng thuốc Ví dụ tâc dụng hạ sốt, giảm đau, chống viím lă tâc đụng chính của câc thuốc nhóm năy, cịn tâc dụng gđy kích ứng niím mạc đường tiíu hóa lă tâc dụng phụ của chúng Đôi khi đối với tâc dụng của một thuốc trong trường hop năy lă tâc đụng phụ nhựng trường hợp khâc lại lă tâc đụng chính Ví dụ tâc dụng giên đồng tử của atropin lă tâc dụng phụ khi dùng atropin với mục địch chống co thất cơ trơn (giảm đau trong câc cơn dau do co thất cơ trơn đường tiíu hóa, tiết niệu ) nhưng tâc dụng đó lại lă tâc dụng chính khi nhỏ mắt để soi day mat `
40
Trang 39
Trong diều trị người ta thưởng tìm câc biín phâp để hạn chế những tâc
dụng phụ của thuốc bằng câch chọn đường dùng thuốc thích hợp, thời điểm uống thuốc, dạng băo chế vă có thể kết hợp với thuốc khâc một câch hop ly Vi dụ với cloral hydrat người ta thường udĩng dudi dang dich treo (suspension) hoặc dùng đường bơm trực trăng để trânh kích ửng niím mạc đường tiíu hóa Để hạn chế tai biến đường tiíu hóa do sử dụng kĩo dăi câc thuốc chống viím người ta
thường dũng kĩm với câc thuốc khâng histamin H; (cimetidin)
1.3 Tâc dụng tại chỗ vă tâc đụng toăn thđn
Tâc dụng tại chỗ lă tâc dụng xảy ra trước khi hấp thu (thường xảy ra ủ nơi đưa thuốc) Ví dụ câc thuốc chống nấm ngoăi da, thuốc bao phủ vết loĩt niím mạc đường tiíu hóa (kaolin, hydroxyd nhôm ) Tâc dụng toăn thđn lă tâc dụng xảy ra sau khi thuốc được hấp thu, phđn bố đến câc tổ chức vă gđy ra đâp ứng Ví đụ sau khi uống aspirin thuốc có tâc dụng ha sốt, giảm đau; sau khi tiím atropin thuốc lăm giảm co thắt cơ trơn, cắt cửa đau do viím loĩt da day, harh ta trăng Cần chú ý có trường hợp dùng thuốc bôi ngoăi đa với mục đích tâc dụng
tại chỗ nhưng có thể gđy ra ngộ độc (tâc dụng toăn thđn) do da bị tốn thương
rộng nín thuốc được hấp thu
1.4 Tâc dụng chọn lọc vă tâc đụng đặc hiệu
Tac dụng chon lọc lă tâc dụng của thuốc ở lểu điểu trị biểu hiện rõ rệt
nhất trín một cơ quan năo đó của cơ thể Ví dụ glycosid tim có tâc dụng chọn lọc
trín tim; strychnin tâc dụng ưu tiín trín tuỷ sống; codein ức chế trung tđm ho Thâi niệm tâc dụng đặc hiệu hảy đặc trị thường dũng để chỉ tâc đụng chọn lọc của thuốc thuộc nhóm hô trị liệu trín một tâc nhđn gđy bệnh nhất định Ví du dehydroemetin tac đụng đặc hiệu trín ly amip; ÍNH tâc dụng đặc hiệu vâi trực khuẩn lao v v
1,5 Tâc dụng hồi phục vă tâc dụng không hồi phục
Tâc dụng hồi phục lă tâc đụng của thuốc có giới hạn nhất định về thời gian Tâc dụng đó sẽ biến mất vă chức năng của cơ quan được hổi phục sau khi nông độ thuốc giảm xuống mức không đủ gêy tâc đụng Ví dụ tâc dụng gđy tí
cia procain chỉ kĩo dăi trong một thời gian ngắn; tâc dụng giên đồng tử của
atropin trong khoảng 7- 10 gid (homatropin 1- 3 gid)
Tâc dụng không hồi phục lă tâc dụng của thuốc lăm cho một phần hoặc một tính năng năo đó của một tổ chức mất khả năng hễi phục Ví dụ tetxacvclin tạo chelat bền vững với Ca” ở men răng vă xương, lăm cho men răng cố mẫu xỉn; câc chất độc phospho hữu cơ gđy ngộ độc lă do ức chế không hồi phục enzym cholinesterase
1.6 Tâc dụng trực tiếp vă tâc dụng giân tiếp
Dựa trín cơ chế tâc dụng người ta nói tắc dụng của thuốc lă tâc đụng trực tiếp khi thuốc gắn trín câc receptor (thụ thể) vă gđy ra đâp ủng Ví dụ
Trang 40adrenalin, noradrenalin gắn văo câc receptor adrenergic gđw cường giao cam;
acetylcholin gin vao cdc receptor cholinergic gđy cường phó giao cảm
Tac dụng giân tiếp lă tâc dụng gđy ra do thuốc lăm thay đối quâ trình sinh tổng húp, giải phóng, vận chuyển, hoặc q trình chuyển hô câc chất nội sinh Vi du cdc chat anticholinesterase te chĩ enzym cholinesterase gay cường nhó giao cảm giân tiếp Trong câc loại tâc dụng giân tiếp có một loại tâc dụng theo cơ chế đặc biệt, đó lă tâc đụng phản xạ của thuốc
2 CO CHE TAC DUNG CUA THUOC
3.1 Receptor vA tac dung của thuốc 2.1.1 Receptor
Trong điều trị kết quả tâc đụng của thuốc thể biện trín một cơ thể nguyín vẹn Tuy nhiín, vị trí tâc dụng của thuốc thường chỉ lă một số thănh phần của tế băo Những thănh phần của tế băo có khả năng liín kết chọn lọc với thuốc hoặc chất nội sinh (câc hormon, câc chất trung gian hoâ học dẫn truyền xưng động thần kinh) để tạo nín đâp ứng sinh học được gọi lă receptor Câc chất nội sinh hoặc thuốc liín kết với receptor gọi chủng lă câc chất liín kết hoặc chất gĩn (ligand), Trong phan tt receptor chỉ có một phần nhất định có khả năng liín kết để tạo ra đâp ứng đó lă vị tri boạt động của receptor (tudng ty như trung tđm hoạt động của enzym) Trong một số trường hợp receptor cồn được phđn chia thănh câc phđn nhóm khâc nhau (tương tự như isoenzym vă enzym) Những phđn tử nhóm năy có cùng chất gắn (chất nền) nhưng 4i lực vă giâ trị hoạt tỉnh nội tại của chất gắn đối với chúng ở mức độ khâc nhau Vĩ đụ câc receptor adrenergic (adrenooeptor) được chia thănh œ vă j adrenoceptor Cac receptor nay dĩu cĩ kha năng tương tâc với adrenalin (hoặc noradrenalin) nhưng mức độ tâc dụng khâc nhau Từ câc phđn nhóm receptor năy người ta còn tiếp tục phđn chia thănh những phđn nhóm nhỏ hơn vi dụ dị, d vă Pị, Ö; adrenoceptor v.v Sự tổn tại của câc phđn nhóm receptor đôi khả tạo điểu kiện cho thuốc tâc đụng chọn lọc trín câc phđn nhóm dích do đó có thể ít gđy tâc dụng phụ hơn
Bản chất receptor lă protein, có phđn tử lượng lớn Receptor tổn tại trín bề mặt tế băo hoặc bín trong tĩ bao (receptor nội băo)
9.1.8 Liín kết thuốc uối receptor
Liín kết giữa thuốc với receptor có tính đặc hiệu cao vă thuận nghịch được thực hiện qua câc loại liín kết khâc nhau với lực liín kết khâc nhau
3.1.3.1 Liín bết đồng hod tri (covalent bond)
Liín kết đồng hô trị lă liín kết tạo ra khi hai nguyín tử có chung một cặp điện tử Năng lượng liín kết đổng hoâ trị văo khoảng 100 kcal/ mole Do nang lượng liín kết lớn nín phức hợp được tạo thănh tương đổi bến vững vă thường