Bài giảng Đái tháo đường y6 đại học Y Hà Nội Khoa Nội tiết

Nêu được các nhóm thuốc viên điều trị đái tháo đường: chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ và liều lượng 4.. Trình bày được các loại insulin: thời gian tác dụng, tác dụng và liều lượng

i U TR I TH O ĐiỀU TRỊ ĐÁI THÁO ỀU TRỊ ĐÁI THÁO i U TR Ị ĐÁI THÁO ĐiỀU TRỊ ĐÁI THÁO ÁI THÁO I TH O ÁI THÁO

ĐiỀU TRỊ ĐÁI THÁO ỀU TRỊ ĐÁI THÁO Ị ĐÁI THÁO ĐiỀU TRỊ ĐÁI THÁO ÁI THÁO ÁI THÁO

ĐiỀU TRỊ ĐÁI THÁO Ư ỜNG ỜNG NG NG

PGS TS VŨ BÍCH NGA

Mục tiêu

1 Trình bày được tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo

đường, phân loại bệnh đái tháo đường, biến

chứng đái tháo đường(Y4)

2. Nêu được các nguyên tắc điều trị bằng chế độ

ăn và luyện tập của bệnh đái tháo đường

3. Nêu được các nhóm thuốc viên điều trị đái tháo

đường: chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ

và liều lượng

4. Trình bày được các loại insulin: thời gian tác

dụng, tác dụng và liều lượng, chỉ định điều trị, tác dụng phụ

5. Nêu được các mục tiêu kiểm soát đường máu

Đái tháo đường type 2: Một thực tế báo động

Wild et al Diabetes Care 2004;27:1047-53

THẢM HỎA SỨC KHỎE TOÀN CẦU PHẢI GÁNH CHỊU

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

The IDF Atlas Dec 2011

Năm 2011, 366 triệu người

mắc ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Tăng >

51%

“Đại dịch” Đái tháo đường týp 2

IDF Diabetes Atlas · 7th edition, 2015

RL Glucose đói

Nguyên tắc

 Không tăng ĐH nhiều sau ăn, tránh hạ ĐH xa

bữa ăn

ĐIỀU TRỊ :CHẾ ĐỘ ĂN

CHẾ ĐỘ ĂN

 Đánh giá tình trạng dinh dưỡng của BN, chế

độ ăn tính toán để đưa về cân nặng lý tưởng BMI = 22

 Nhu cầu năng lượng:

- Đảm bảo nhu cầu theo giới, nghề nghiệp, cân

nặng

- Nam 35 kcalo/ kg, nữ 30 kcalo/kg

 Nên chia nhỏ bữa ăn: 3 bữa chính, 1-2 bữa

phụ

 Hạn chế đường hấp thu nhanh: bánh kẹo,

đường, mía, một số loại hoa quả ngọt

Tỷ lệ các loại thức ăn

 Chất bột đường ( CARBOHYDRAT): Nguồn cung cấp

năng lượng chính : 60 – 70% tổng số calo

 Chất béo( LIPID): 15 – 20% tùy bệnh nhân, giảm khi có

nguy cơ tim mạch

 Chất đạm( PROTID): 10 – 20% ( 0.8 - 1.2 g/kg)

BN nguy cơ suy thận: giảm 0.6g /kg cân nặng

 Các yếu tố vi lượng: Bổ xung các loại vitamin

 Các thành phần khác: Tăng cường ăn rau, giảm hoa quả

ngọt, rượu vang 150ml/ngay

CHẾ ĐỘ ĂN

ĐIỀU TRỊ

Tập luyện

- Tập luyện thể thao làm giảm sự kháng insulin

- Nên tập luyện đều đặn hàng ngày (khoảng 30 phút /ngày hoặc ít nhất 150phút/tuần)

- Chú ý không nên tập khi đói

LUYỆN TẬP THỂ LỰC CÓ THỂ GIÚP KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT VÀ BẢO VỆ TIM MẠCH CHO BỆNH NHÂN ĐTĐ

Giảm đường huyết tốt hơn nhờCải thiện tuần hoàn của toàn bộ cơ thểGiảm cân nặng

Tăng tác dụng của insulin ở ngoại viGiúp cơ thể khỏe mạnh

 Vận động thể lực tăng dần, thường xuyên

 Cần tham khảo ý kiến của bác sỹ trước khi tập luyện:

cần thận trọng BN có biến chứng tim mạch nặng, mắt, thận, thần kinh, tổn thương bàn chân

 Nên chọn môn thể thao thích hợp

VẬN ĐỘNG THỂ LỰC

Điều cần biết khi vận động thể lực

 Không luyện tập khi:

- ĐH đói > 14 mmol/l + ceton niệu (+)

- ĐH đói > 16.5 mmol/l

 ĐH đói < 5.5 mmol/l(100mg%) -> cần ăn trước

khi luyện tập

 Kiểm tra đường huyết trước và sau khi luyện

tập: chọn phương pháp luyện tập, chế độ ăn thích hợp khi luyện tập

VẬN ĐỘNG THỂ LỰC

Quá trình chuyển hóa

đường

Adapted from Kieffer TJ, Habener JF Endocr Rev 1999;20:876–913; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;2:365–372; Drucker DJ Diabetes

Care 2003;26:2929–2940; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441.

Tiêu hóa thức ăn

⇩ ĐM

ĐIỀU TRỊ THUỐC

Adapted from Kieffer TJ, Habener JF Endocr Rev 1999;20:876–913; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;2:365–372; Drucker DJ Diabetes

Care 2003;26:2929–2940; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441.

Tiêu hóa thức ăn

↓ĐH đói và sau

ăn

Sulfonylureas Meglitinide

TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC

Biguani de TZDs

-Glucosidase Glucosidase

inhibitors

Rối loạn chức năng tiết insulin

Đề kháng insulin (cơ, mỡ, gan)

Tăng sản xuất glucose nội sinh

Rối loạn sinh học tế bào mỡ

Giảm tác động incretin

17

Gan

1 Adapted from Krentz A and Bailey C Drugs 2005;65:358–411 2 Ahren B Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607

3 Todd JF, et al Diabet Med 2007;24:223–232 4 Nattrass M, et al Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:309–329 5 Jabbour S and Goldstein B Int J Clin Pract 2008;62:1279–1284

Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2

Các cơ chế góp phần làm tăng Glucose huyết

Tăng ly giải

mô mỡ

Gan tăng

sản xuất G

Tăng tái hấp thu Glucose

Giảm thu nạp Glucose

Các cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2

Ức chế -glucosidaseglucosidase Làm chậm hấp thu carbohydrate tại ruột

Thiazolidinediones Giảm ly giải mỡ từ các mô mỡ, tăng thu nhận glucose tại cơ vân và giảm sản xuất glucose tại gan

Sulfonylureas

Kích thích tế bào  tụy tăng

tiết insulin

GLP-1 analogues: Cải thiện độ

nhạy của tiểu đảo tụy với insulin,

làm chậm trống dạ dày, cảm giác

chóng no

Biguanides

Tăng thu nhận glucose và

giảm SX glucose tại gan

DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus

Adapted from Cheng AY, Fantus IG CMAJ 2005; 172: 213–226.

Ahrén B, Foley JE Int J Clin Pract 2008; 62: 8-14.

Glinides

Kích thích tế bào  tụy tăng

tiết insulin

Ức chế DPP-4 Kéo dài tác dụng của GLP-1 để cải thiện độ nhạy của tiểu đảo tụy với glucose, tăng thu nhận glucose

Đích tác động của các nhóm thuốc

điều trị ĐTĐ dạng uống

Buse JB et al In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed Philadelphia: Saunders; 2008:1329–1389; DeFronzo RA Ann Intern Med

1999;131:281–303; Inzucchi SE JAMA 2002;287:360–372; Porte D et al Clin Invest Med 1995;18:247–254

DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; TZDs=thiazolidinediones.

Glucose absorption

Hepatic glucose

overproduction

Impaired insulin secretion

Pancreas

↓Glucose level

Muscle, fat, and liver Liver

Biguanides

Sulfonylureas Meglitinides

TZDs

α-Glucosidase inhibitors

Gut

DPP-4 inhibitors

DPP-4 inhibitors

Insulin resistance

GLUT2

Tên thuốc Chuyển hóa Thời gian bán hủy(giờ) Thời gian kéo dài(giờ)

2. Nữ có thai và cho con bú

3. Suy chức năng gan thận

4. NT nặng, phẫu thuật

5. ĐTĐ có biến chứng cấp tính nặng

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Hạ glucose máu( hay gặp, chlopropamid gây hạ

glucose mạnh nhất)

 Dị ứng ngoài da: ngứa, đỏ da, mề đay nổi

 Rối loạn tiêu hóa, viêm gan, vàng da tắc mật

 Tan máu( hiếm gặp)

 1 – 15% : buồn nôn, nôn, yếu cơ, ngất khi dùng

chlopropamid với rượu

 Hạ Na máu( TD chống bài niệu của chlopropamid)

TƯƠNG TÁC THUỐC

Thuốc tăng nguy cơ hạ

glucose máu khi phối

hợp sulfonylure

Thuốc hạn chế TD hạ glucose máu khi phối

hợp sulfonylure

Thuốc chống đông máu

Sulfonamid Chẹn β giao cảm

THUỐC KÍCH THÍCH TIẾT INSULIN

KHÔNG PHẢI SULFONYLURE: REPAGLINIDE

• Nhóm Meglitinide

 Dẫn xuất của carbamolmethyl benzoic acid

 Có cấu trúc gần tương tự glyburide

THUỐC KÍCH THÍCH TIẾT INSULIN

KHÔNG PHẢI SULFONYLURE

• LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Repaglinide, Nateglinide( Pradin, Novonorm 0.5mg)

Liều 0.5 – 16 mg/ng uống trước mỗi bữa ăn

• Thế hệ 1 – Phenformin

• Phenethylbiguanide

• Tác dụng phụ

• Nhiễm toan acid lactic

• Nguy cơ rối loạn tim mạch

BIGUANIDES: DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ LIỀU LƯỢNG

METFORMIN( GLUCOPHAGE 0.5 – 0.85 – 1.0 g)

 Hấp thu qua đường tiêu hóa

 Thải trừ chủ yếu qua thận ( 80 – 100%)

 Thời gian bán hủy 1.5 – 4.5h , thời gian tác dụng từ 6 – 8h

 Liều 0.5 – 2.5g chia 3 lần sau ăn

 Glucophage XR thời gian tác dụng 24 h, uong 1 lan/ ngay

• Suy thận, gan, tim hoặc hô hấp

• ĐTĐ có biến chứng cấp, nhiễm trùng nặng, uống rượu nhiều, sử dụng thuốc cản quang tĩnh mạch

• Nữ có thai và cho con bú

• Phẫu thuật lớn

BIGUANIDES :TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

 Rối loạn tiêu hóa( gặp khoảng 20% số trường hợp)

 Giảm hấp thu Vitamin B12, thiếu máu

 Tăng acid lactic máu

 Biến chứng ngoài da, viêm gan do thuốc( ít gặp)

THIAZOLIDINEDION: CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Giảm GLU máu nhưng không tăng tiết Insulin

 Tăng tác dụng Insulin ở mô ngoại biên

• Giảm tân tạo Glu ở gan

• Giảm các acid béo tự do

• Thay đổi nồng độ các chất vận chuyển Glu

( GLUT1 – GLUT4)

THIAZOLIDINEDION :THUỐC VÀ LIỀU LƯỢNG

• TD GOT, GPT trong quá trình điều trị

• TD không mong muốn

• Phù, thiếu máu

ỨC CHẾ α - GLUCOSIDASE

ỨC CHẾ α - GLUCOSIDASE

 Cơ chế tác dụng: ức chế men α – GLUCOSIDASE ở

ruột ngăn cản hấp thu đường ở ruột non

 Tác dụng:

• Giảm glucose máu sau ăn, glucose máu đói( ít hơn)

• Không gây: hạ glucose máu quá mức, tăng cân và nhiễm toan

• Không bị ảnh hưởng bởi tuổi, yếu tố về gen, cân nặng, thời gan và mức độ nặng của bệnh

• Bệnh lý rối loạn hấp thu

• Nữ có thai và cho con bú

• Trẻ em dưới 18 tuổi

• Đầy bụng, chướng hơi và RLTH

Thuốc ức chế men DPP-4 làm tăng Incretin hoạt động

Bằng cách làm tăng nồng độ và kéo dài tác động của

incretin hoạt động, làm tăng tiết insulin và giảm tiết

glucagon tuần hoàn, theo cách phụ thuộc glucose.

DPP-4=dipeptidyl peptidase 4; GI=gastrointestinal; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 a Incretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day, and their levels increase

in response to a meal

1 Kieffer TJ et al Endocr Rev 1999;20(6):876–913

2 Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3(5):365–372

3 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26(10):2929–2940,

4 Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18(6):430–441.

Ti t các incretins ho t đ ng ết các incretins hoạt động ạt động ộng

 S n xu t glucose ản xuất glucose ất glucose

t i gan ạt động

GI tract

DPP-4 enzyme

Inactive GLP-1

Ph thu c glucose ụ thuộc glucose ộc glucose

Ph thu c glucose ụ thuộc glucose ộc glucose

Pancreas

Inactive GIP

 thu nh n ận glucose mô ở mô ngo i biên ạt động

Exenatide

Chỉ định

Thông tin kê toa đã được Bộ Y Tế Việt Nam chấp thuận

Chỉ định trong ĐTĐ typ 2:

sulfonylure: ĐTĐ typ 2 không đáp ứng đầy

đủ mặc dù đã sử dụng liều tối đa metformin hoặc sulfonylure có thể dung nạp được

hoặc metformin và thiazolidinedion: ĐTĐ

typ 2 không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp

hai thuốc

2 Bệnh nhân suy gan, thận

chỉnh liều

3 Chống chỉ định:

Xin tham khảo thông tin kê toa chi tiết được BYT chấp thuận.

Cách dùng & bảo

quản

sau đó tăng dần lên 1.2mg/ngày hoặc 1.8mg/ngày

Tuần 1

Liều 0.6mg/ngày

Tuần thứ 2 trở đi

Tăng dần lên 1.2mg/ngày hoặc 1.8mg/ngày

Thông tin kê toa đã được Bộ Y Tế Việt Nam chấp thuận

• Victoza ® sử dụng đường tiêm dưới da

• Bảo quản khi chưa dùng: tủ lạnh 2ºC - 8ºC (36-46 o F) Không để đông lạnh

• Sau tiêm lần đầu; bảo quản 30 ngày ở 15ºC - 30ºC hoặc tủ lạnh 2-8 o C.

ỨC CHẾ CHẤT VẬN CHUYỂN

SGLT2 Dapagliflozin

 Ức chế tái hấp thu glucose tại ống lượn gần

Tăng đào thải đường trong nước

tiểu

Giảm đường máu

Giảm tình trạng ngộ độc đường tại tụy, gan

 Cơ chế này đơn giản

 Nhiều bệnh nhân ĐTĐ khó kiểm soát đường

máu cũng đáp ứng tốt với các thuốc nhóm này

Quá trình lọc và tái hấp thu

Glucose tại thận

Ống gần

Cầu thận

SGLT2:

lên đến ~90%* glucose được tái hấp thu ở đoạn

S1/S2

SGLT1:

~10%* glucose được tái hấp thu ở đoạn

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al thận Int Suppl 2007;106:S27–35;

Brown GK J Inherit Metab Dis 2000;23:237–46.

Mỗi ngày thận lọc và tái hấp thu 180g glucose bằng cơ chế lọc chủ động

Wright EM Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK J Inherit Metab Dis 2000;23:237– 246; Washburn WN J Med Chem 2009;52(7):1785‐1794

Cơ chế hoạt động của chất vận chuyển SGLT2

và GLUT2

Cherney DZI, et al Circulation; 2014; 129: 587 - 597

Kidney MoA of SGLT-2i: insulin

independence Glucuretic actions and beyond

Rajasekeran H et al Kidney International 2016;89:524–526

Lợi ích lâm sàng của chất ức chế SGLT2

trên bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2

1Holman RR, et al N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al Am J Ther 2010 [Epub ahead of print]

5 5

1 Nên căn cứ vào các rối loạn bệnh học đã được phát hiện và không chỉ đơn thuần giảm HbA1c

của các khiếm khuyết sinh lý bệnh

3 Tái hấp thu glucose tại ống thận là một cơ chế mới trong điều trị tăng đường máu

Nhóm Cơ chế Ưu điểm Nhược điểm Giá BIGUANIDE

insulin cơ, mỡ:  ĐH sau ăn

 Kinh nghiệm sâu Kinh nghiệm sâu

 Kinh nghiệm sâu Kinh nghiệm sâu

 ? Ngăn tiền thích nghi khi thiếu máu/ NMCT

tim mạch (pioglitazone, ProACTIVE)

ADA & EASD 2012

Nhóm Cơ chế Ưu điểm Nhược điểm Giá

Nhóm Cơ chế Ưu điểm Nhược điểm Giá

Acid mật nhóm

sequestrant

Cholesevelam

tăng sx acid mật tại gan

 Sử dụng nhiều lần Sử dụng nhiều lần

  A1c không đáng A1c không đáng

kể

Trung bình

Diabetes Care, Diabetologia 19 April 2012 [Epub ahead of print]

a: giới hạn sử dụng tại Hoa Kỳ/ Châu Âu b: không cấp phép tại Hoa Kỳ

c: Kê toa giới hạn tại Hoa Kỳ, rút khỏi Châu Âu d: Không cấp phép lưu hành tại Châu Âu e: Chỉ có sản phẩm “generic” năm 2012, hy vong giảm giá thành F: tùy dạng sử dụng

ADA & EASD 2012

 Insulin người có thời gian bán hủy là 3 – 5 ph

 Insulin được dị hóa bởi insulinase ở gan, thận và nhau thai

Thời gian bắt đầu tác dụng sau 5 – 30 phút

Thời gian tác dụng tối đa, hết tác dụng phụ thuộc vào tỷ lệ pha trộn

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ INSULIN CỦA ĐTĐ TYPE 2

• Có biểu hiện tăng ĐH rõ( >250mg/dl + TCLS)

• Tăng ĐH mặc dù đã dùng tới liều tối đa các thuốc hạ đường huyết

• Mất bù do

 Stress, nhiễm trùng, vết thương cấp

 Tăng ĐH với tăng ceton máu cấp nặng

 Mất cân không kiểm soát được

• Can thiệp ngoại khoa

• Có thai

• Bệnh gan, thận

• Dị ứng với các thuốc viên hạ đường huyết

với Insulin nhanh.

• Tiêm dưới da trước ăn 30

LIỀU TIÊM INSULIN

 Liều ở ĐTĐ type 1 từ 0.5 – 1 UI/kg/ng

Liều thông thường 0.6UI/kg/ng

 Liều ở ĐTĐ type 2 trung bình 0.3 – 0.6 UI/kg/ng

 Liều bắt đầu 0.2 UI/kg nếu HbA1C < 8%

 0.6 UI/kg nếu HbA1C > 10%

 Bệnh nhân gầy liều bắt đầu 0.2 UI/kg

 Bệnh nhân béo + kháng insulin liều bắt đầu 0.5UI/kg

có thể tăng đến 1 thậm chí 2 UI/kg

 Nền từ 0.1 – 0.2 UI/kg/ng

LIỀU TIÊM INSULIN

 Theo dõi đường huyết lúc đói và sau ăn 2h để chỉnh liều Insulin

 Tăng 1UI nếu liều <10UI, tăng 2 – 4 UI nếu liều > 10UI

 Thay đổi mỗi phác đồ sau 3 – 4 ngày

 Duy trì liều khi đạt được mục tiêu điều trị

TÁC DỤNG PHỤ CỦA INSULIN

• Hạ đường huyết

 Là tác dụng phụ nguy hiểm nhất do quá liều insulin,

do bỏ ăn, rối loạn tiêu hóa, vận động quá mức

• Dị ứng và kháng Insulin

 Phản ứng da tại chỗ

 Hình thành các kháng thể kháng Insulin

• Hiệu ứng Somogyi

TÁC DỤNG PHỤ CỦA INSULIN

• Loạn dưỡng mỡ thể teo

Liên quan đến sự không tinh khiết của Insulin( do Insulin động vật)

Can thiệp sớm và thích hợp

có thể cải thiện cơ hội đạt mục tiêu điều trị

OAD=oral antidiabetic agent.

Adapted from Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59(11):1345–1355

Copyright © 2005 Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.

Diet and exercise

OAD combination

OAD up-titration

OAD + multiple daily insulin injections

OAD + basal insulin

Tiếp cận từng bước kinh điển Can thiệp sớm và tích cực

6 7 8 9 10

Khái niệm tiếp cận kinh điển

HbA 1c

trung bình

trung bình

ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No 2 March/April 2013

LIFESTYLE MODIFICATION

(Including medically assisted weight loss)

LIFESTYLE MODIFICATION

(Including medically assisted weight loss)

AACE 2016 Treatment Algorithm

TRIPLE Therapy

INSULIN

± Other Agents

ADD OR INTENSIFY INSULIN

Refer to Insulin Algorithm

i

i i

i

and/or possible benefits

Use with Caution i

Legend

*Order of medication listed represents hierarchy of usage

Adapted from AACE 2016 Guidelines