ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin (FE) là thuốc điều trị tăng huyết áp có nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp thế đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, không có nguy cơ tích lũy thuốc khi điều trị kéo dài,... Tuy nhiên, FE rất ít tan trong nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm soát tốc độ giải phóng (GP). Bơm thẩm thấu là phương pháp bào chế giúp kiểm soát GP dược chất (DC) từ dạng thuốc với nhiều ưu điểm rõ rệt và thiết thực như: Thích hợp với hầu hết các loại DC, GP DC theo động học bậc không, tốc độ GP hầu như không bị ảnh hưởng bởi điều kiện ở đường tiêu hóa,… Trong đó, bơm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP) là hệ phân phối thuốc có kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu đã được phát triển thành công để kéo dài GP cho các DC có độ tan khác nhau, đặc biệt là các DC ít tan hoặc không tan trong nước. Chính vì vậy, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc GP kéo dài chứa FE ứng dụng công nghệ PPOP là hướng đi có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế và thực tế lâm sàng. Với ý nghĩa trên, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu” được tiến hành với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. 2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. 3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.
MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN TÀI LIỆU ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 KẾT QUẢ .51 BÀN LUẬN .83 KẾT LUẬN 111 KIẾN NGHỊ 113 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Tiêu chuẩn đáp ứng với điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase theo ELN [43] 15 Bảng 1.2: Đánh giá đáp ứng sau điều trị bước đầu theo ELN 2013 [5] 18 Bảng 1.3: Tình trạng kháng/nhạy với nilotinib đột biến vùng kinase BCR-ABL [83] 26 Bảng 2.4: Bảng lịch trình theo dõi người bệnh điều trị với nilotinib 43 Bảng 3.5: Đặc điểm chung người bệnh nghiên cứu .51 Bảng 3.6: Đặc điểm q trình chẩn đốn điều trị imatinib liều chuẩn .51 Bảng 3.7: Đặc điểm nhóm tăng liều imatinib trước nghiên cứu 53 Bảng 3.8: Đặc điểm liên quan đến đáp ứng trì trước bắt đầu điều trị nilotinib .59 Bảng 3.9: So sánh đặc điểm nhóm kháng khơng dung nạp imatinib trước bắt đầu điều trị nilotinib 60 Bảng 3.10: Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib 62 Bảng 3.11: Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib 63 Bảng 3.12: Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib 64 Bảng 3.13: Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib 66 Bảng 3.14: Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib 68 Bảng 3.15: Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib 70 Bảng 3.16: Phân bố độc tính liên quan huyết học 79 Bảng 3.17: Phân bố độc tính khơng liên quan huyết học .79 Bảng 3.18: Đặc điểm người bệnh ngưng thuốc độc tính nghiên cứu 81 Bảng 4.19: So sánh tỷ lệ người bệnh kháng không dung nạp imatinib nghiên cứu .86 Bảng 4.20: Bảng so sánh tỷ lệ xuất dạng đột biến BCR-ABL nghiên cứu .90 Bảng 4.21: So sánh tỷ lệ mức đáp ứng trước bắt đầu nilotinib nghiên cứu 91 Bảng 4.22: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn nghiên cứu .92 Bảng 4.23: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng DTTB nghiên cứu 94 Bảng 4.24: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng SHPT phần lớn nghiên cứu 97 Bảng 4.25: Tỷ lệ sống tồn tỷ lệ sống khơng tiến triển bệnh sau nilotinib nghiên cứu 105 Bảng 4.26: Phân bố độc tính khơng liên quan huyết học nghiên cứu 109 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Q trình hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia Hình 1.2: Con đường tín hiệu liên quan đến BCR-ABL bệnh BCMDT Hình 1.3: Hình ảnh phết máu ngoại biên điển hình bệnh BCMDT Hình 1.4: Hình ảnh tăng sinh tủy xương bệnh BCMDT Hình 1.5: Các vị trí điểm gãy gen ABL BCR cấu trúc phân tử mRNA hình thành từ tổ hợp gen khác [17] Hình 1.6: Cơ chế tác động imatinib [34] 13 Hình 1.7: Phân bố đột biến vùng kinase BCR-ABL 20 Hình 1.8: Cấu trúc phân tử imatinib nilotinib [75] 23 Hình 2.9: Sơ đồ phân bố người bệnh nghiên cứu 35 Hình 2.10: Kết giải trình tự gen tìm đột biến kháng imatinib 40 Hình 2.11: Sơ đồ nghiên cứu 50 DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ALT : alanine aminotransferase AST : aspartate aminotransferase CCyR : Complete cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn) cDNA : Complementary DNA (DNA bổ sung) CHR : Complete hematologic response (Đáp ứng huyết học hoàn toàn) CMR : Complete molecular response (Đáp ứng sinh học phân tử hoàn toàn) ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm ung thư hợp tác miền Đông Hoa Kỳ) EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid ELN : European Leukemia Net (Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu) ENEST : Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients (Đánh giá tính hiệu an tồn nilotinib thử nghiệm lâm sàng – người bệnh chẩn đoán) FDA : U.S Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) FISH : Fluorescence in situ hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ) hOCT1 : human organic cation transporter type (Chất vận chuyển cation hữu người – týp 1) IFN-α : Interferon alpha IRIS : International Randomized Study of Interferon and STI571 (Nghiên cứu quốc tế có ngẫu nhiên Interferon STI571) IS : International Scale (Thang chuẩn quốc tế) LAP Leukocyte Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm bạch cầu) mCyR : minimal cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào tối thiểu) MCyR : Major cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào phần lớn) MinCyR : Minor cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào phần nhỏ) MMR : Major molecular response (Đáp ứng sinh học phân tử phần lớn) mRNA : Messenger RNA (RNA thông tin) NCCN : National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ) OS : Overall survival (thời gian sống toàn bộ) P.A.S : Periodic acid–Schiff (Đây tên hóa chất dùng để nhuộm hóa tế bào tủy xương) pCyR : Partial cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào phần) PDGFR : Platelet-derived growth factor receptors PFS : Progression-free survival (Thời gian sống không tiến triển bệnh) RQ-PCR : Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction (PCR định lượng) RT-PCR : Real time polymerase chain reaction (PCR định tính) WHO : World Health Organization (Tổ chức y tế giới) DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT DTTB : Di truyền tế bào NST Ph : Nhiễm sắc thể Philadelphia SHPT : Sinh học phân tử TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh KTC : Khoảng tin cậy Vẫn trì đáp ứng tốt có Tiến triển bệnh Mất đáp ứng, chưa tiến triển bệnh o Nếu người bệnh tiến triển bệnh: Ngày chẩn đoán tiến triển bệnh _/ / Giai đoạn : Tiến triển Chuyển cấp o Nếu người bệnh ngưng điều trị Nilotinib: Ngày cuối người bệnh sử dụng Nilotinib / /20 _ Lý ngưng điều trị: ……………………… o Nếu người bệnh tử vong: Ngày tử vong người bệnh: / /20 _ Nguyên nhân tử vong:……………………………… PHỤ LỤC DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Mã hồ sơ 6279 10525 16702 17057 26530 27146 28588 10065/07 10229/07 10756/07 10942/07 11054/NT 11382/NT 119676/08 12028/08 12124/08 12273/08 12379/08 12381/NT 12454/08 13185/09 13273/09 13389/09 13452/09 13561/09 13584/NT 13848/NT 13871/09 13954/09 13997/NT 14262/NT 14504/10 15010/10 15135/10 15270/10 Họ tên K' L Nguyễn Xuân T Nguyễn Văn T Phạm Chí C Nguyễn Văn C Đồn Văn L Trần Văn Đ Phạm Văn P Lê Quốc H Nguyễn Lâm P Đào Thị H Nguyễn Văn L Đặng Văn B Nguyễn Thị L Trương Hồ Thanh T Nguyễn Tấn T Nguyễn Đình N Nguyễn Văn L Nguyễn Thị Mỹ D Phạm Nguyễn H Nguyễn Thị Hồng T Nguyễn Thị C Trần Văn H Nguyễn Văn T Nguyễn Thị Ngọc N Mai Xuân T Trần Thị T Bùi Thị M Trần Bá T Nguyễn Thị Ngọc P Hán Văn S Cao Huỳnh Đ Trần Ngọc Thanh T Trần Văn X Nguyễn Thị T Giới tính Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Năm sinh 1938 1979 1976 1978 1965 1992 1974 1966 1994 1964 1949 1974 1959 1953 1998 1959 1971 1969 1984 1968 1987 1958 1976 1966 1960 1987 1947 1972 1955 1972 1977 1993 1965 1969 1991 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 15486/NT 15508/10 15636/10 15745/10 15788/10 16179/NT 16369/11 16451/11 16541/11 16552/11 16714/11 16860/11 16975/NT 17000/11 17023/NT 17024/NT 17154/17 17264/11 17312/11 17345/NT 17353/11 17712/11 17729/NT 17735/NT 17991/NT 18014/11 18124/11 18291/11 18312/11 18909/12 19433/12 19899/12 20041/12 20297/12 20386/16 20496/13 20532/13 20564/13 20764/13 20795/13 Trần Quốc Đ Nguyễn Thị Xuân A Chung Ngọc T Đỗ Tấn Vinh Q Nguyễn Văn P Nguyễn Thị T Nguyễn Văn T Châu Ngọc D Vũ Hoài L Nguyễn Văn H Trương Quang V Nguyễn Hữu T Trương Minh V Triệu Hòa H Nguyễn L Vũ Đình B Lê Tiến N Nguyễn Văn N Vũ Thị H Đặng Thanh P Nguyễn Trọng N Nguyễn Hoàng T Lê Thị T Dương Thanh Phương T Nguyễn Văn H Ngụy Đình P Nguyễn Văn P Nguyễn Hồng H Nguyễn Thành V Đoàn Thị L Võ Thị T Lê Xuân H Nguyễn Đăng C Lương Khánh T Trương Quang T Lê Thị Thu H Nguyễn C Phạm Văn H Nguyễn Thành T Võ Văn L Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam 1967 1987 1961 1990 1966 1953 1966 1979 1984 1980 1965 1942 1982 1975 1965 1940 1965 1985 1978 1978 1958 1976 1953 1985 1962 1971 1960 1986 1958 1962 1942 1974 1978 1991 1972 1963 1956 1953 1993 1974 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 20831/13 21546/13 21603/13 21665/13 21898/13 21915/13 21943/13 22606/14 22793/14 23136/14 23563/14 23868/14 24009/14 24116/14 24582/14 24720/14 24859/15 24866/15 26228/15 26621/15 27402/16 27893/16 28172/16 28906/16 2899/NT 3280/NT1 3457/NT1 3855/01 4679/NT 4864/NT 7371/NT1 7579/04 7790/05 7997/05 8157/05 9594/06 9692/06 Nguyễn Thị T Trần Thị Huỳnh N Nguyễn Ngọc A Trần Châu Y Nguyễn Mai S Huỳnh Phước H Nguyễn Hữu T Thạch Thị Chane T Võ Văn T Tống Thị Hằng N Nguyễn Phúc H Đỗ Quốc C Nguyễn Thị H Nguyễn Văn T Thi Văn K Thái Thị Hồng N Trịnh Quốc K Nguyễn Văn T Nguyễn Thị Thanh L Ngô Văn N Thạch Thị Mai T Huỳnh Mỹ C Nguyễn Thanh Đ Nguyễn Thị Hoàng M Lê Thị P Nguyễn Thị L Trần Anh T Nguyễn Thị Thanh T Nguyễn Thị Kim H Võ Thị D Mai Thành N Nguyễn Bá H Nguyễn Thanh Y Trương Văn L Phạm Văn Bé T Trương Minh T Trần Hoàng E NGƯỜI HƯỚNG DẪN Nữ Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam 1953 1990 1961 1990 1956 1974 1975 1983 1951 1975 1968 1974 1993 1986 1960 1984 1974 1966 1983 1991 1998 1966 1984 1966 1974 1962 1967 1969 1955 1940 1987 1954 1962 1948 1978 1962 1964 GS.TS Nguyễn Tấn Bỉnh GS.TS Phạm Quang Vinh XÁC NHẬN NƠI THU THẬP SỐ LIỆU BV TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC PHỤ LỤC BẢNG PHÂN GIAI ĐOẠN CỦA BỆNH BCMDT THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI Giai đoạn mạn: Khi khơng đủ tiêu chuẩn chẩn đốn giai đoạn tiến triển hay chuyển cấp Giai đoạn tiến triển: Khi có hay nhiều tiêu chuẩn huyết học/di truyền tế bào hay tiêu chuẩn liên quan đến đáp ứng với thuốc ức chế tyrosin kinase: Tiêu chuẩn huyết học DTTB: - Số lượng bạch cầu giữ ổn định > 10 x 10 9/L hay có khuynh hướng tăng, - không đáp ứng với điều trị Lách to ổn định hay có khuynh hướng tăng, khơng đáp ứng với điều trị Tăng tiểu cầu ổn định > 1000 x 109/L, không đáp ứng với điều trị Tỷ lệ bạch cầu kiềm 20% máu ngoại biên Tỷ lệ tế báo non từ 10% - 19% máu ngoại biên và/hay tủy xương Bất thường nhiễm sắc thể khác có tính chất dòng tế bào NST Ph+ lúc chẩn đoán, bao gồm bất thường thêm NST Ph+, tam nhiễm sắc thể 8, nhiễm sắc thể 17q, tam nhiễm sắc thể 19), nhiễm sắc thể phức tạp, hay bất thường NST 3q26.2 - Bất kỳ bất thường nhiễm sắc thể có tính chất dòng xuất tế bào Ph+ xảy trình điều trị Tiêu chuẩn đáp ứng tạm thời với thuốc ức chế tyrosin kinase: - Kháng mặt huyết học với thuốc ức chế tyrosin kinase (hay đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn với thuốc ức chế tyrosin kinase đầu tiên) - Bất kỳ dấu hiệu kháng mặt huyết học, DTTB hay sinh học phân tử với thuốc ức chế tyrosin kinase liên tiếp - Xuất hay nhiều đột biến điểm BCR-ABL suốt trình điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase Giai đoạn chuyển cấp: Khi thỏa tiêu chuẩn sau: - Tỷ lệ tế bào non ≥ 20% máu ngoại biên hay tủy xương - Hiện diện ổ tăng sinh tế bào non tủy PHỤ LỤC BẢNG PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO CTCAE 4.0 (Nguồn: https://ctep.cancer.gov/) (Trích dẫn số độc tính quan trọng liên quan đến nghiên cứu) Độc tính Thiếu máu Giảm cầu Giảm cầu Độ Mức Hb ≤ Độ Độ Độ Độ Mức Hb từ Mức Hb < Đe dọa tính Tử vong 10g/dl 8,0 – 10,0 8,0 g/dl mạng, g/dl can bạch Số lượng Số thiệp khẩn cấp lượng Số lượng - bạch cầu ≤ bạch cầu từ bạch cầu từ bạch cầu < 3,0 x 109/L 2,0 – 3,0 x 1,0 – 2,0 x 1,0 x 109/L tiểu Số 109/L 109/L lượng Số lượng Số lượng tiểu Số lượng - tiểu cầu ≤ tiểu cầu từ cầu từ 25 – tiểu cầu từ 75 x 109/L 50 – 75 x 50 x 109/L Kéo dài đoạn QTc QTc lượng Số cần - 501 QTc trung - bình 450 - 500 ms ms bình >= 501 480 ms hai ECG khác ms; thay đổi >60 ms so với đường chuẩn xoắn đỉnh nhịp nhanh thất đa dạng triệu chứng rối loạn nhịp nghiêm trọng > 250 - 500 > Tăng đường Đường huyết Đường huyết 500 Tử vong đói > giới huyết đói > mg/dL; 13.9 - mg/dL; hạn - 160 160mg/dL; > -250 27.8 mmol/L; 27.8 mg/dL; có định mmol/L; đe Đường huyết đường huyết nhập viện doạ tính đói > giới đói > 8.9 - mạng hạn - 8.9 13.9 Tăng mmol/L mmol/L > giới hạn > 300 - 400 >400 - 500 >500 cholesterol - 300 mg/dL; mg/dL; > mg/dL; > mg/dL; mmol/L mmol/L mmol/L men > giới hạn > 3.0 - 5.0 x > 5.0 - 20.0 x > gan - 3.0 x giới Đỏ da giới hạn trên Sẩn và/hoặc Sẩn và/hoặc Sẩn bóng > 7.75 - 10.34 1-.34 - 12.92 12.02 ULN - 7.75 mmol/L Tăng - theo hoạt nhiễm trùng hoạt động động tự chăm da nặng có sử dụng sóc thân; phương tiện kèm nhiễm định với dùng kháng trùng sinh tĩnh da chỗ có mạch; biến định sử chứng dụng Nhịp chậm Khơng triệu Có xoang chứng, chứng, khơng có chỉ định Ngứa kháng doạ sinh uống triệu Nặng, có nghiêm trọng, mạng; dùng thuốc Nặng chỗ; có lan rộng; lan rộng; dai bơi có định có định định can can dùng thuốc thuốc tính mạng Đe doạ tính Tử vong thiệp Nhẹ Nặng định đe cấp - đợt; dẳng; thay đổi da hạn thiệp khẩn - giới hoạt vết gãi động sử dụng (ví dụ: phù, phương tiện bóng nước, ngủ; có trợt liken da, định dùng hóa); coricosteroid có định uống dùng thuốc thuốc ức chế uống; giới miễn dịch hạn hoạt động sử dụng Đau Đau đầu Đau nhẹ Đau nhẹ phương tiện Đau vừa; Đau nặng; - giới hạn giới hạn hoạt hoạt động động tự chăm sử dụng sóc thân phương tiện Đau vừa; Đau nặng; - giới hạn giới hạn hoạt hoạt động động tự chăm sử dụng sóc thân - - Tăng phương tiện 150 mg/dL - > 300 > 500 mg/dL > triglyceride 300 mg/dL; mg/dL - 500 - máu 1.71 mmol/L mg/dL; mmol/L Tăng áp huyết Tiền 1000 mg/dL; > mg/dL; 3.42 3.42 huyết áp áp (huyết áp (huyết - mmol/L; đe - 11.4 mmol/L 5.7 mmol/L tăng Tăng huyết Tăng độ áp áp mmHg - độ mạng áp (huyết áp tâm dụ: huyết mmHd hoặc 90 tâm chức >= thần kinh thống qua 99 có định hay mmHg); có dùng tăng giảm áp trương - (ví tính; trương 80 - tâm trương 100mmHg); 89 mmHg) tính >= huyết áp ác 159 160mmHg tâm huyết doạ mạng huyết Đe doạ tính Tử vong tâm thu 120 - tâm thu 140 thu 19 > 5.7 11.4 mmol/L mmol/L 1000 Tử vong vĩnh thuốc; viễn, định sử cần nhiều tăng huyết dụng thuốc; loại thuốc áp); cần can tái phát điều trị thiệp khẩn kéo dài nặng lần Ở trẻ em: (>=24 giờ); dùng trước có triệu Ở trẻ em: lớn chứng người lớn tăng >20 mmHg (tâm trương) > 140/90 mmHg trước giới người hạn bình thường; có định dùng loại thuốc Ở trẻ em: huyết áp > giới hạn lặp lại kéo dài (>=24g); có định dùng loại Đau bụng Tê tay chân Đau nhẹ Tê nhẹ thuốc Đau vừa; Đau giới hạn giới hạn hoạt hoạt động động tự chăm sử dụng sóc thân động hoạt hạn hoạt sóc thân phương tiện - lần - lần >= lần Đe doạ tính Tử vong (cách (cách (cách mạng, 24 - sử động tự chăm dụng phút) - phương tiện Tê vừa; giới Tê nặng; giới hạn Nơn ói nặng; - phút) phút) 24 có định can 24 giờ; nuôi thiệp ăn qua sonde, cấp dinh dưỡng tĩnh mạch hồn tồn khẩn có định Đau ngực Cơn đau thắt Đau nhẹ Đau viện vừa; Đau ngực nặng; - giới hạn giới hạn hoạt hoạt động động tự chăm sử dụng sóc thân phương tiện Đau vừa; Đau Đau nhẹ nhập giới nặng; Đau hạn giới hạn hoạt nghỉ; hoạt động động tự chăm hạn sử dụng sóc thân phương tiện Xuất huyết não Đột quỵ Không triệu Triệu chứng Phẫu chứng; - giới hoạt động tự chăm sóc thân thuật Đe doạ tính Tử vong vừa; cần can não thất, theo mạng, có theo dõi lâm thiệp dõi áp lực nội định can sàng; khơng sọ, tiêu sợi thiệp có định huyết can thiệp não thất khẩn cấp phẫu thuật hở Không triệu Giảm chức Giảm chức Đe doạ tính Tử vong chứng thần giảm chức kinh vừa thần kinh nhẹ; có chứng hình ảnh học thần mạng, kinh nặng có định can thiệp cấp khẩn Viêm phổi Không triệu Co chứng; triệu Triệu chứng; giới nặng; theo dõi lâm hạn sàng; không động hoạt hạn chứng Suy hô hấp Tử vong giới đe doạ tính hoạt mạng; có sử động tự chăm định can có định dụng sóc thân; thiệp can thiệp có định (ví dụ: mở phương tiện thở oxy khí khẩn quản đặt nội Thuyên tắc Thuyên tắc Thuyên tắc Thuyên tĩnh mạch (ví tĩnh dụ: tắc thuyên (Ví tĩnh thuyên mạch nơng) tĩnh mạch (ví dụ: thun mạng dụ: tắc tĩnh mạch dụ: tắc phổi, mạch khối thiệp huyết tắc (ví thuyên phổi, động mạch máu thành não, thiếu can tim), có máu ni sâu), có mạch định khí quản) tắc Đe doạ tính Tử vong định thiệp can động mạch); rối loạn huyết động rối loạn thần kinh; có định can thiệp khẩn cấp PHỤ LỤC BẢNG PHÂN ĐỘ TỔNG TRẠNG THEO ECOG/WHO Độ Biểu Hoạt động đầy đủ, có khả thực công việc trước bệnh mà không bị hạn chế Hạn chế công việc nặng lại thực cơng việc nhẹ, khơng đòi hỏi di chuyển nhiều, ví dụ: cơng việc nhà nhẹ, cơng việc văn phòng Có thể lại tự chăm sóc thân hồn tồn khơng có khả thực hoạt động công việc Có đứng dậy, lại 50% thời gian tỉnh thức ngày Có thể tự chăm sóc thân mức độ hạn chế Nằm giường hay ghế nhiều 50% thời gian tỉnh thức ngày Hồn tồn khơng di chuyển Khơng thể tự chăm sóc thân Hồn tồn nằm giường hay ghế Tử vong ... nạp với imatinib bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM?”, thực đề tài Đánh giá hiệu nilotinib người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng không dung nạp với imatinib với mục tiêu:... thống với thời gian dài việc sử dụng nilotinib nhóm người bệnh đặc biệt Nhằm trả lời câu hỏi Nilotinib có hiệu an toàn người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng khơng dung nạp với imatinib. .. BCR-ABL kỹ thuật PCR mẫu tủy xương Bệnh BCMDT thường dễ chẩn đốn nhầm lẫn mặt hình thái với dạng bệnh tăng sinh tủy khác bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đơn bào, bệnh bạch cầu mạn dòng tủy khơng điển hình