Nghiên cứu bào chế vi nang berberin clorid hướng giải phóng tại đại tràng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ KIM ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG BERBERIN CLORID HƯỚNG GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ KIM ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG BERBERIN CLORID HƯỚNG GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã chuyên ngành: 8720202 Giáo viên hướng dẫn TS Nguyễn Thị Hường PGS TS Đàm Thanh Xuân HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến PGS TS Đàm Thanh Xuân, TS Nguyễn Thị Hường tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ suốt q trình nghiên cứu thực luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Bào chế; Bộ môn Thực vật dược – trường Đại học Dược Hà Nội; Bộ môn Bào chế, Bộ môn Hóa dược - Trường Cao đẳng Dược Trung Ương Hải Dương hết lòng quan tâm tạo điều kiện sở vật chất trang thiết bị cho thực luận văn Xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Sau đại học thầy cô, cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm giúp đỡ trình học tập nghiên cứu Xin cảm ơn Ban giám hiệu, Trưởng môn Bào chế trường Cao đẳng Dược Trung Ương Hải Dương ủng hộ tạo điều kiện để học tập nâng cao kiến thức chuyên môn Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, tháng năm 2019 Học viên DS Trần Thị Kim Anh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương berberin clorid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Chế phẩm hàm lượng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất đại tràng 1.3 Vi nang phương pháp bào chế 1.3.1 Khái niệm vi nang 1.3.2 Các phương pháp bào chế vi nang 1.3.2.1 Phương pháp đông tụ 1.3.2.2 Phương pháp phun sấy 1.3.2.3 Phương pháp bốc dung môi 1.3.2.4 Phương pháp bao tầng sôi 1.4 Một số polyme sử dụng bào chế vi nang 1.4.1 Polyme có nguồn gốc tự nhiên 1.4.2 Polyme có nguồn gốc hóa học 10 1.5 Một số nghiên cứu bào chế vi nang berberin giới 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên vật liệu 13 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn định lượng 15 2.3.2 Phương pháp xác định tỷ lệ BBR phối hợp với chất mang Eudragit L100 16 2.3.3.1 Tạo nhân vi nang berberin clorid phương pháp nhũ tương hóa 16 2.3.3.2 Tạo nhân vi nang chứa berberin clorid phương pháp nhỏ giọt 19 2.3.4 Phương pháp đánh giá hiệu suất quy trình bào chế nhân vi nang BBR ……………20 2.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng vi nang nhân BBR 21 2.3.6 Phương pháp bao nhân vi nang BBR hướng giải phóng đại tràng 24 2.3.6.1 Phương pháp bao nhân vi nang berberin clorid 24 2.3.6.2 Các phương pháp đánh giá vi nang berberin bao 26 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 27 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn định lượng 28 3.2 Bào chế nhân vi nang BBR phương pháp đông tụ phản ứng hóa học 30 3.2.1 Bào chế nhân vi nang berberin clorid phương pháp nhũ tương hóa 30 3.2.2 Bào chế nhân vi nang berberin clorid phương pháp nhỏ giọt (đông tụ phương pháp nhỏ giọt) 35 3.2.3 Đánh giá số đặc tính nhân vi nang 39 3.2.3.1 Đánh giá hình thức nhân vi nang 39 3.2.3.2 Đánh giá phân bố kích thước nhân vi nang 40 3.2.3.3 Đánh giá số thông số tiêu chuẩn nhân vi nang chứa BBR tạo thành theo phương pháp tách pha đông tụ phương pháp nhỏ giọt 41 3.2.3.5 Đánh giá khả giải phóng dược chất BBR từ nhân vi nang nhân 45 3.3 Nghiên cứu trình bao vi nang nhân hướng giải phóng đại tràng 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58 4.1 Về kết định lượng berberin clorid nhân vi nang 58 4.2 Về kết bào chế nhân vi nang BBR phương pháp đơng tụ phản ứng hóa học 58 4.3 Về kết bao nhân vi nang BBR hướng giải giải phóng đại tràng 61 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BBR Berberin clorid EC Ethylcellulose VSV Vi sinh vật TLVB Tỷ lệ vỏ bao %H Hiệu suất Tlag Thời gian tiềm tàng %mgp Phần trăm dược chất giải phóng T2MD Đái tháo đường typ TG Triglycerid huyết tương LDLR Receptor lipoprotein tỉ trọng thấp LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose db Tỷ trọng biểu kiến HL BBR Hàm lượng berberin clorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng bào chế vi nang berberin clorid 13 Bảng 2.2 Danh mục hóa chất, dung mơi dùng chạy sắc ký HPLC 14 Bảng 2.3 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu bào chế vi nang berberin clorid 14 Bảng 3.1 Mật độ quang dung dịch berberin clorid với nồng độ khác môi trường 28 Bảng 3.2 Bảng tỷ lệ berberin clorid: Eudragit L100 32 Bảng 3.3 Bảng cơng thức tạo vi nang nhỏ giọt có dược chất berberin clorid tự dạng phối hợp với chất mang Eudragit L100 35 Bảng 3.4 Bảng công thức tạo nhân vi nang BBR nhỏ giọt thay đổi tỷ lệ tinh bột 37 Bảng 3.5 Hàm lượng berberin clorid nhân vi nang theo phương pháp đo quang 41 Bảng 3.6 Diện tích pic chuẩn berberin clorid 42 Bảng 3.7 Kết định lượng hàm lượng BBR nhân vi nang nhỏ giọt theo phương pháp HPLC 42 Bảng 3.8 Hàm lượng berberin clorid nhân vi nang tạo theo phương pháp nhũ tương hóa 43 Bảng 3.9 Một số tiêu chất lượng nhân vi nang 44 Bảng 3.10 Kết khảo sát thời gian tốc độ phun dịch đến tỷ lệ vỏ bao 48 Bảng 3.11 Bảng phần trăm giải phóng môi trường pH vi nang berberin clorid bao thay đổi tỷ lệ chitosan: Eudragit L100 51 Bảng 3.12 Bảng thành phần khảo sát thay đổi loại Eudragit 53 Bảng 3.13 Phần trăm giải phóng berberin clorid vi nang bao Eudragit khác môi trường pH 1,2 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin clorrid Hình 1.2.Viên nang Berberin 100mg Hình 1.3 Viên nén bao phim – Mộc hoa trắng Hình 1.4 Một số phương pháp bào chế vi nang Hình 1.5 Ba giai đoạn hình thành vi nang theo phương pháp đơng tụ …………… Hình 1.6 Cơng thức cổ điển hai đơn vị monomeric acid alginic Hình 2.1 Thước kẹp Panme điện tử kích thước chia đến 0,01mm 21 Hình 2.2 Hình ảnh máy bao phim mini CALEVA 27 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mật độ quang bước sóng 263nm phụ thuộc nồng độ berberin clorid môi trường; môi trường pH 1,2 (a), môi trường đệm phosphat pH 6,8 (b), môi trường đệm phosphat pH 7,4 (c) 29 Hình 3.2 Hình ảnh vi nang tạo theo phương pháp đông tụ từ nhũ tương với BBR tự trước sấy (a); sau sấy (b); kính hiển vi vật kính 40 (c) 31 Hình 3.3 Hình ảnh Eudragit L100 trước (a,b) sau hấp phụ BBR (c,d) 33 Hình 3.4 Hình ảnh vi nang BBR tạo từ nhũ tương với BBR phối hợp với chất mang Eudragit L100 trước sấy (a), kính hiển vi vật kính 40 (b) sau sấy (c), kính hiển vi vật kính 40 (d), kính hiển vi soi vật kính 10 (e) 34 Hình 3.5 Hình ảnh màu dung dịch CaCl2 nhỏ hỗn hợp chứa berberin clorid tự (a) nhỏ hỗn hợp chứa berberin clorid phối hợp với chất mang Eudragit L100 36 Hình 3.6 Ảnh hưởng nồng độ tinh bột lên hình dạng vi nang BBR tạo theo phương pháp nhỏ giọt sau sấy khô (a Vi nang khơng có tinh bột, b Vi nang chứa 3% tinh bột, c Vi nang chứa 6% tinh bột) 38 Hình 3.7 Hình ảnh vi nang BBR tạo theo phương pháp nhỏ giọt sấy khơ(a), kính hiển soi vật kính 10 (b); vi nang BBR tạo từ nhũ tương sau sấy khơ (c), kính hiển vi soi vật kính 10 (d) 39 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước vi nang nhũ tương (a) vi nang nhỏ giọt (b) 40 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dược chất BBR theo thời gian mơi trường pH 6,8 vi nang tạo theo pp nhũ tương (a) vi nang tạo theo pp nhỏ giọt (b) 45 Hình 3.10 Hình ảnh vi nang BBR tạo từ nhũ tương trước (a) sau bao màng lần (b), sau bao màng lần 2(c) 47 Hình 3.11 Đồ thị so sánh khả bảo vệ vi nang nhỏ giọt BBR môi trường pH 7,4 mẫu thử mẫu thử 50 Hình 3.12 Đồ thị so sánh khả bảo vệ vi nang thay đổi tỷ lệ chitosan: Eudragit L100 pH 7,4 52 Hình 3.13 Đồ thị so sánh khả giải phóng BBR thay đổi tỷ lệ chitosan: Eudragit L100 môi trường đệm phosphat pH 6,8 52 Hình 3.14 Hình ảnh vi nang nhỏ giọt BBR sau bao với màng bao (a), với màng bao (b) với màng bao (c) 54 Hình 3.15 Đồ thị so sánh khả bảo vệ vi nang BBR chất tạo màng Eudragit dạng khô dạng lỏng môi trường đệm phosphat pH 7,4 55 Hình 3.16 Đồ thị so sánh khả giải phóng BBR chất tạo màng Eudragit dạng khô dạng lỏng môi trường đệm phosphat pH 6,8 55 Hình 3.17 Hình ảnh vi nang nhỏ giọt BBR (a,b) hình ảnh mặt cắt vi nang sau bao màng mỏng (c,d) 57 ĐẶT VẤN ĐỀ Giải phóng thuốc nhằm mục tiêu đại tràng trọng tâm nhiều nghiên cứu năm gần khả điều trị bệnh liên quan đến đại tràng giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân Một số bệnh liên quan đến đại tràng như: Bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, hội chứng ruột kích thích [20] Việc cung cấp thuốc đến đại tràng yêu cầu thuốc khơng hấp thu đường tiêu hóa thuốc giải phóng tối đa đại tràng [63] Đáp ứng yêu cầu số dạng bào chế đời: Dạng thuốc giải phóng đích, hệ phụ thuộc vào thời gian [24], [38]; hệ phụ thuộc vào pH; hệ phân phối dựa việc sử dụng vi khuẩn [45], [62] Berberin clorid (BBR) muối amoni bậc berberin tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật BBR sử dụng hoạt động kháng khuẩn với nhiều loại vi sinh vật bao gồm: Vi khuẩn, nấm, chlamydia giun sán; điều trị bệnh da mắt [17],[34] BBR sử dụng điều trị tiêu chảy, viêm dày ruột nhiều kỷ y học cổ truyền phương Đông [58] Hiện BBR chứng minh có tác dụng điều trị viêm loét đại tràng động vật thí nghiệm người [29], [69] Việc nghiên cứu kỹ thuật sử dụng vi nang tiến ngành Dược Chính vi nang góp phần việc giải khó khăn thuộc lĩnh vực sinh dược học kỹ thuật bào chế dạng thuốc Vi nang làm tăng giảm tốc độ giải phóng dược chất, thiết lập điều kiện để kéo dài tác dụng (aminophylin, sắt fumarat, lithi carbonat…) Những năm gần đây, vi nang coi biện pháp có triển vọng để bào chế dạng thuốc kéo dài nhờ thiết lập chương trình giải phóng dược chất sau sử dụng dạng viên nén viên nang cứng [8] Trên giới có nghiên cứu bào chế vi nang BBR để nhằm mục đích kiểm sốt giải phóng hướng tác dụng đích cho BBR [55] Tại Việt Nam chưa có cơng bố khoa học thức nghiên cứu tạo vi nang BBR điều trị bệnh đại tràng Do đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nang berberin clorid hướng giải phóng đại tràng” thực với mục tiêu sau Lựa chọn công thức bào chế nhân vi nang berberin clorid phương pháp đơng tụ phản ứng hóa học Nghiên cứu bao nhân vi nang berberin clorid hướng giải phóng đại tràng nghiên cứu Alizrea Ghaffari [14] cho thấy tỷ lệ màng bao tăng lên 20 % có khả bảo vệ theophylin môi trường dày ruột non Về kết khảo sát tỷ lệ chitosan Eudragit L100 Kết khảo sát tỷ lệ chitosan Eudragit cho thấy với tỷ lệ 1:5 cho kết thử hòa tan tốt Vi nang bảo vệ mơi trường dày (pH 1,2); % BBR giải phóng 2,56% Trong mơi trường ruột non giải phóng 18,54% lượng BBR Sau 8h mơi trường pH giải phóng 74,45% dược chất Tổng lượng dược chất giải phóng môi trường 95,55%, lượng dược chất giải phóng gần hồn tồn Nghiên cứu Alizrea Ghaffari [14] phối hợp Eudragit RS (Eudragit RS 30D) với chitosan làm hỗn hợp màng bao cho pellet theophylin giải phóng đại tràng Kết thử hòa tan sau: pH 1,5 (mơi trường dày) khơng giải phóng dược chất; pH 7,4 (môi trường dịch ruột) sau giải phóng khoảng 20% dược chất; pH 6,8 (mơi trường đại tràng) sau 10 giải phóng khoảng 60% dược chất Kết đề tài tương đương với nghiên cứu Alizrea Ghaffari [14] môi trường dày ruột non Trong môi trường đại tràng màng bao đề tài giải phóng dược chất nhanh Nghiên cứu Yachao Ren [67] sử dụng chitosan Eudragit L100 làm màng bao cho kết thử độ hòa tan: Ngăn cản giải phóng thuốc pH 1,2 giờ; môi trường pH 7,4 giải phóng < 5% dược chất sau giờ; dịch đại tràng mơ pH 6,8 thuốc giải phóng theo thời gian gần giải phóng hồn tồn sau 24h Màng bao có khả bảo vệ môi trường dày tốt so với màng bao đề tài Về kết khảo sát tạo màng khả giải phóng dược chất môi trường loại Eudragit Do nghiên cứu Alizrea Ghaffari [14] Yachao Ren [67] phối hợp chitosan với Eudragit hai dạng khác (dạng bột khô Eudragit L100 dạng 62 lỏng Eudargit RS 30D) nên đề tài tiến hành khảo sát thể chất Eudragit ảnh hưởng đến khả tạo màng bao khả giả phóng dược chất đại tràng Màng bao có thay đổi dạng Eudragit: dạng bột khơ (Eudragit L100), dạng lỏng (Eudragit L30 D-55, Eudragit RS 30D) Khi tiến hành bao nhân vi nang thấy khả bay để tạo màng Eudragit L100 tốt hơn, tượng có vi nang bết dính với Vi nang sau bao trơn nhẵn, hình thức đẹp, lớp vỏ bao tạo thành tương đối đồng toàn vi nang Vi nang bao với dạng Eudragit lỏng, lớp màng khó tạo thành hơn, lớp mỏng dịch bao bám vi nang chưa kịp khô, dẫn đến vi nang bết dính vào Vi nang tạo thành sau bao bề mặt gồ ghề, không trơn nhẵn chứng tỏ lớp vỏ bao không đồng - Tiến hành thử hòa tan vi nang bao loại Eudragit thấy: khả bảo vệ dược chất loại màng bao tương đương Trong môi trường pH 1,2 BBR khơng bị giải phóng Phần trăm giải phóng BBR mơi trường đệm phosphat 7,4 là: 20,19% với màng bao có Eudragit L100; 21,93% màng bao có Eudragit L30 D -55; 22,53% màng bao có Eudragit RS 30D Trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8; phần trăm giải phóng BBR theo thời gian là: 79,45% với màng bao có Eudragit L100; 75,83% với màng bao có eudragit L30 D -55; 72,42% màng bao có Eudragit RS 30D Nhưng màng bao có Eudragit L100 khả kiểm sốt giải phóng tốt hơn, lượng BBR giải phóng từ từ theo thời gian Nguyên nhân màng bao có chứa Eudragit L100 tá dược phân bố đồng so với màng bao có chứa Eudragit dạng lỏng 63 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Đề tài đạt hai mục tiêu: a Bào chế nhân vi nang berberin clorid theo phương pháp đơng tụ phản ứng hóa học - Dùng BBR phối hợp với chất mang Eudragit L100 với tỷ lệ 1:5 để điều chế nhân vi nang BBR - Sử dụng phương pháp nhỏ giọt tạo nhân vi nang có dạng hình cầu với hiệu suất đạt 85,21%± 3,18%; phân bố kích thước: > 70% nằm khoảng từ 1-2mm Công thức vi nang bào chế theo phương pháp nhỏ giọt BBR 0,5g Eudragit L100 2,5g Tinh bột 6g Natri alginat 3g Nước cất vừa đủ 100ml b Đã lựa chọn công thức màng bao cho vi nang berberin clorid hướng giải phóng đại tràng Cơng thức màng bao hướng giải phóng đại tràng cho 50g nhân vi nang BBR tạo theo phương pháp nhỏ giọt lựa chọn là: Chitosan: Eudragit L100 (1:5) 7,2g EC 4,8 g Talc 2,4 g PEG 6000 2,4g Tween 80 0,8 g Cồn 800 vừa đủ 200 ml 64 Với thông số bao thiết bị bao CALEVA sau: Thông số Độ rung nồi bao 5% - 10,7 Hz Tốc độ thổi gió 60%- 11m/s Nhiệt độ nồi bao 500C Tốc độ phun dịch 30 ml/giờ Áp lực súng phun Bar Vi nang BBR tạo theo phương pháp nhỏ giọt đạt hướng giải phóng đại tràng Vi nang BBR khơng giải phóng dược chất môi trường mô dịch dày (môi trường pH 1,2); bắt đầu giải phóng mơi trường mơ dịch ruột non (dung dịch đệm phosphat pH 7,4) 18,54% dược chất giờ; giải phóng kéo dài 8h dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Đề xuất Tạo nhân vi nang BBR theo phương pháp đông tụ phản ứng hóa học phương pháp chưa có cơng bố khoa học thức Viêt Nam Quá trình nghiên cứu tạo nhân vi nang gặp nhiều khó khăn nhiều thời gian để giữ dược chất vi nang Do vậy, đề tài bước đầu nghiên cứu hấp phụ BBR lên chất mang Eudragit L100 chưa triệt để; dẫn đến hàm lượng BBR nhân vi nang chưa cao Thời lượng nghiên cứu có hạn nên đề tài dừng việc lựa chọn công thức bào chế mà chưa tối ưu hóa cơng thức bào chế Vì đề tài có số đề xuất sau: - Nghiên cứu phương pháp làm tăng hàm lượng dược chất nhân vi nang BBR tạo theo phương pháp nhỏ giọt - Nghiên cứu cải tiến dịch màng bao thông số thiết bị bao cho vi nang BBR để nâng cấp quy mô - Tiếp tục khảo sát khả tạo màng bao loại Eudragit khác 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, chuyên luận berberin hydroclorid Đàm Thanh Xuân cộng (2017), “Đánh giá ảnh hưởng tinh bột glycerin đến đặc tính vi nang alginat tạo theo phương pháp tách pha đông tụ”, Nghiên cứu dược thông tin thuốc, tập 8, số Đàm Thanh Xuân cộng (2017), “ Nghiên cứu khả bảo vệ Lactobacillus acidophilus ATCC 4356 vi nang alginat- tinh bột bao chitosan”, Tạp chí Dược học, Bộ Y Tế, 57(492), pp.10-11 Đỗ Tất Lợi (1999), “Những thuốc vị thuốc Việt Nam”, Nhà xuất Y học, tr 195- 197 Lê Nguyễn Thành Nam (2018), “Nghiên cứu bào chế viên nén berberin hydroclorid giải phóng đại tràng với tá dược pectin kết hợp với muối calci”, luận văn thạc sĩ Dược học, trường Đại học Dược Hà Nội Lại Hữu Đức (2018), “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng”, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Ngọc Chiến cộng (2109), “Nghiên cứu bào chế vi nang diclofenac- alginat phương pháp đông tụ”, Nghiên cứu Dược Thông tin thuốc Tập 9, số 5, trang 10- 16 Nguyễn Văn Long (2005), “Một số chuyên đề bào chế đại”, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 114-130 Nguyễn Văn Long (1997), “Vi nang”, tài liệu sau đại học, trường đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Thị Hồng Thúy (2017), “Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin”, luân văn thạc sĩ Dược học, trường Đại học Dược Hà Nội TÀI LIỆU TIẾNG ANH 11 Ahmed M.G, et al (2012), “Formulation And Evaluation Of Gastric – Mucoahesive Drug Delivery Systems Of Captopril”, J Current Pharm Res., 2(1), pp 26- 32 12 Ahmed S, et al (2017), “A review on chitosan its nanocomposites in drug delivery”, Int J Biol Macromol, 109(1), pp 273-286 13 Ai Mei Zhu, Jian Hua Chen, Qing Lin Liu, Yu Liang Jiang (2010), "Controlled Release of Berberine Hydrochloride from Alginate Microspheres Embedded Within Carboxymethyl Chitosan Hydrogels", Wiley Online Library, 120, pp 2374-2380 14 Alizreza Ghaffari, et al (2006), “Pectin/ chitosan/ Eudragit RS mixed film coating for bimodal drug delivery from theophylin pellets preparation and evalution”, Acta Pharm, pp 299- 310 15 Bajpai.S.K et al (2003) “Dynamic Reactive & Functional Polymeres”, 55, pp 197-210 16 Basit Abdul W (2005), “Advances on colonic drug delivery”, Drugs, 65(14), pp 1991- 2007 17 Birdsall TC, Kelly GS (1997), “Berberine: therapeutic potential of an alkaloid found in several medicinal plants”, Altern Med Rev, 2(2), pp 94–103 18 Christian Lautenschlager, et al (2013), “Drug delivery strategies in the therapy of inflammatory bowel disease”, Advanced Drug Delivery Reviews, pp 1- 19 19 Ch Niranjan Patra, et al (2017), “Pharmaceutical Significance of Eudragit: A Review”, Roland Institute of Pharmaceutical Sciences, Berhampur- 760010, India 20 Chen.C, et al, (2015), “A Randomized Clinical Trial of Berberine Hydrochloride in Patients with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome”, Phytother Res, 29 (11), pp.1822-1827 21 Chia- Hung Liu, et al (2015), “Berberine Inhibits the Metastatic Ability of Prostate Cancer Cells by Suppressing Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT)-Associated Genes with Predictive and Prognostic Relevance”, International Journal of Medical Sciences, 12(1), pp 63- 71 22 Dressinum J.B Reppes (2010), “Oral drug absorption”, Informa Hethycare, 23 Doggrell SA, et al (2010), “Berberine−a novel approach to cholesterol lowering”, Expert Opin Investig Drugs,14(5), pp.683–385 24 Das S, Deshmukh R, Jha A (2010), “Role of natural polymers in the development of multiparticulate systems for colon drug targeting”, Syst Rev Pharmacy, 1(1), pp.79–85 25 Di zhang, et al (2017), “Berberine containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication”, Medicine (Baltimore), 96(32), pp 7697 26 F Pozzi, P Furlani, A Gazzaniga, S S Davis, and I R Wilding (1994), “The Time-Clock system: a new oral dosage form for fast and complete release of drug after predetermined lag time”, J Controlled Release, 31, 99– 108 27 Freile M L et al (2003), “Antimicrobial activity of aqueous extracts and of berberine isolated from Berberis heterophylla,” Fitoterapia, vol 74, no 7, pp 702–705 28 Favaro – Trindade CS, et al (2011), “Developments in probiotic encapsulation”, CAB Rev, 6, pp 1-8 29 Fang Yan, et al (2012), “Berberine promotes recovery of colitis and inhibits inflammatory responses in colonic macrophages and epithelial cells in DSStreated mice”, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 302(5), pp.504–514 30 Ghulam Murtaza et al (2011), “Alginat microparticles for biodelivery: A review”, African joural of pharmacy and pharmacology, 5(25), pp 27262737 31 Goderska Kamila (2012), “Different method of probiotics stabilization”, Intech Open Access Pulisher, pp 32 Grant Gregor T et al (1973), “Builogical interactions between polysaccharides and divalent cations: the egg – box mode” FEBS letters, 32(1), pp 195- 198 33 Hu Liandong, et al (2015)- “Enhencerment of oral biovailability of curcumin by novel solid dispersion system”, Aaps Pharmscitech, 6(6), pp 1327- 1334 34 Hayashi K, Minoda K, Nagaoka Y, Hayashi T, Uesato S (2007), “Antiviral activity of berberine and related compounds against human cytomegalovirus”, Bioorg Med Chem Lett, 17(6):1562–4 35 Jun Y., Xinga and J Y (2008), “Efficacy of Berberin in Patients with Type Diabetes”, Metabolism, vol 57 5, pp 712- 717 36 J Josephine Leno Jential, Vijaya K, Suma Ra et al (2010), “Formulation and evaluation of compression coated tablets of mesalazine for colon delivery”, International Journal of PharmTech Research, pp 535- 541 37 Jankowwski T., M Zienlinska et al (1997), “Encapsulation of lactic acid bacteria with alginate/ starch capsules”, Biotechnology Techniques, 11(1), pp 31-34 38 Jenita J.L et al (2010), Formulation and evalucation of compression coated table of mesalamine for colon”, Intrenational Jouranl of Pharmaceutics 2(1), pp 535-591 39 Krasaekoopt Wunwisa, Bhandari Bhesh., et al (2003), “Evaluation of encapsulation techniques of probiotics for yoghurt”, International Dairy Journal, 13(1), pp.3- 13 40 Kappl Michael, et al (2008), “Parameter influencing polymer particle layering of the dry coating process”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutic, 69(2), pp 760- 768 41 K P Steed, et al (1997), “The use of pharmacoscintigraphy to focus the development strategy for a novel 5- ASA colon targeting system (‘‘Time Clock’’ system)”, J Controlled Release, 49, 115–122 42 Kong W et al (2004), “Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins,” Nat Med., vol 10, no 12, pp 1344–1351 43 Kumar M, Ali A, Kaldhone P, Shirode A, Kadam VJ (2010), “Report on pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems” J Pharm Res, 3(3) 44 Letašiová S et al (2005), “Antiproliferative activity of berberine in vitro and in vivo,” Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, vol 149, no 2, pp 461–463 45 M Saffarin, G S Kumar, C Savariar, J C Burnham, F Williams, and D C Neckers (1986), “A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs”, Science, 233, 1081–1084 46 M Ashford and T Fell (1994), “Targeting drugs to the colon: delivery systems for oral administration”, J Drug Targeting, 2, 241–258 47 M Ashford, J T Fell, H L Sharma, and P J Woodhead (1993), “An evaluation of pectin as a carrier for drug targeting to the colon”, J Controlled Release, 26, 213–220 48 Mohammad Ali Khosravi Zanjani, et al (2014), “Microencapsulation of Probiotics by Calcium Alginat- gelatinized Starch with Chitosan Coating and Evalution in Simulated Human Gastro- intestinal Condition”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 13(3), pp 843- 852 49 Nayak A., et al (2011), “Development of diclofenac sodium – loaded alginatPVP K 30 microbeads using central composite desing”, Daru: journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Science, 19(5), pp.356 50 National Cancer institute (2015) “Berberin clorid in Preventing Colorectal Cancer in Patients Ulcerative Colitis in Remission”, US- National Library of Medicine 51 Pik-Ling Lam a Kenneth Ka-Ho Lee and et (2012), "Development of formaldehyde-free agar/gelatin microcapsules containing berberine HCl and gallic acid and their topical and oral applications", Soft Matter, 8, pp 5027 52 Prasanth V.V et al (2012), “Colon Specific Drug Delivery Systems: A Review on Various Pharmaceutical Approaches”, Joural of apptied Pharmaceutical Science 2(1), pp 163- 169 53 Rathbone et al (2008), “Modified – release drug delivery technology”, CRC Press 54 Sinha V.R et al (2005), “In vivo valuation of time and site of disimegration of polysaccharide talbe prepared for colon specific drug delivery”, Fingereich im Fachbreich biologic, Chemic, Pharmasize Der Frcien Universant Berlin 55 Shuang Guo, Guanhua Wang, et al (2017), “Dispersion of berberin hydrochloride and Eudragit S100: Formulation physicochemical characterization and cytotoxicity evaluation, Journal of Drug Delivery Science and technology, 40, pp 21- 27 56 Sareen R, et al (2014), “Curcumin loaded micropongens for colon targeting in inflammatory bowel disease: fabrication, optimization, and in vitro and pharmacodynamics evalution”, BioMed Research Int 57 Tan Y., Q Tang and J Xiang (2007), “Antioxidant properties of berberine on cultured rabbit corpus cavernosum smooth muscle cells injured by hydrogen peroxide,” Acta Pharmacol Sin., vol 28, no 12, pp 1914–1918 58 Taylor CT, Winter DC, Skelly MM, O'Donoghue DP, O'Sullivan GC, Harvey BJ, et al (1999), “Berberine inhibits ion transport in human colonic epithelia”, Eur J Pharmacol, 368(1), pp.111–118 59 Ursula M.S., Huli T.L., (2011), “The ARCRS Texbook of colon and Rectal Surgery”, 2, Springer Science and business Media, pp 23-39 60 USP 38 (2015), pp 1432- 1432 61 Vuddanda P R., S Chakraborty, and S Singh (2010), “Berberine: a potential phytochemical with multispectrum therapeutic activities”, Expert Opin Investig Drugs, vol 19, no 10, pp 1297–1307 62 Vikas Kumar, Ashok K Tiwary, Gurpreet Kaur (2010), “Investigations on chitosan-carboxymethyl guar gum complexes interpolymer complexes for colon delivery of fluticasone”, International Journal of Drug Delivery, 2(3), pp 242- 250 63 Yao Jing, Kong WeiJia, et al (2015) “Learning from berberin: Treating chronic diseases through multiple targets”, Science China Life Sciences, 58(9), pp 854- 859 64 Yeşilada E and E Küpeli (2002), “Berberis crataegina DC root exhibits potent anti-inflammatory, analgesic and febrifuge effects in mice and rats,” J Ethnopharmacol., vol 79, no 2, pp 237–248 65 Ye Zhang et Hongming Liu (2016), "Development of Bioadhesive Microspheres for Oral Bioavailability Enhancement of Berberine Hydrochloride"; International Jurnal of Polymer Science, pp7 66 Yuzhuo Li, Hui Li, et al (2012), “Preparation and adsorption behavior of berberin hydroclorid imprinted polymers by using silica gel as sacrificed support material”, Applied Surface Science, 258, pp 4314- 4321 67 Yachao Ren, et al (2016), “Design and preparation of a novel colon- targeted table of hydrocortisone”, Journal of Pharmaceutical Sciences 68 Z Wakerly, J T Fell, D Attwood, and D Parkins, (1997), “Studies on drug release from pectin/ethylcellulose film-coated tablets: a potential colonic delivery system”, Int J Pharm., 153, 219–224 69 Zhou HY, et al, (2000), “The effect of Berberine chloride on experimental colitis in Rats In vivo and In vitro”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 294(3), pp 822-859 PHỤ LỤC Bảng PL hình 3.8a Kích thước (mm) Phần trăm phân bố (%) - 0,125 9,35 0,125 – 0,25 70,42 0,25 – 0,8 21,23 Bảng PL hình 3.8b Kích thước (mm) Phần trăm phân bố (%) 0- 0,8 0,28 0,8- 21,69 0- 70,85 >2 7,18 Bảng PL hình 3.9a Thời gian (phút) Phần trăm giải phóng (%) 0 15 20,32 30 47,64 45 63,7 60 74,58 75 82,77 90 93,26 Bảng PL hình 3.9b Thời gian (phút) Phần trăm giải phóng (%) 0 30 22,32 60 39,86 90 65,36 120 66,31 150 82,31 180 97,36 210 97,51 Bảng PL hình 3.11 % giải phóng mẫu % giải phóng mẫu thử thử 0 30 8,23 7,88 60 12,25 8,31 90 20,51 10,68 120 25,32 13,92 150 29,45 17,81 180 36,24 20,19 Thời gian (phút) Bảng PL hình 3.12 % giải phóng DC % giải phóng DC % giải phóng của màng bao màng bao màng bao 0 0 30 8,25 7,85 7,88 60 9,13 8,68 8,31 90 10,25 8,55 10,68 120 12,95 12,35 12,32 150 18,04 18,65 15,81 180 21,53 20,93 18,54 Thời gian Bảng PL hình 3.13 % giải phóng DC % giải phóng DC % giải phóng DC từ màng bao từ màng bao từ màng bao (%) (%) (%) 0 0 30 7,79 8,33 9,47 60 8,59 10,87 9,71 90 11,05 12,19 13,32 120 15,98 15,38 16,43 150 23,93 25,64 22,17 180 32,37 32,84 23,92 210 46,81 33,75 25,74 240 50,35 38,17 24,39 270 55,73 39,15 32,36 330 62,13 42,44 37,02 360 67,52 47,71 45,32 390 69,58 58,93 48,89 450 70,34 64,49 68,88 480 70,76 72,83 74,45 Thời gian (phút) Bảng PL hình 3.15 % giải phóng BBR % giải phóng BBR % giải phóng BBR từ màng bao (%) từ màng bao (%) từ màng bao (%) 0 0 30 7,88 7,85 8,25 60 8,31 8,68 9,13 90 10,68 10,25 9,13 120 12,32 12,35 12,95 150 15,81 18,56 18,05 180 18,54 21,93 22,53 Thời gian (phút) Bảng PL hình 3.16 % giải phóng Thời gian (phút) % giải phóng % giải phóng BBR từ màng bao BBR từ màng bao BBR từ màng bao (%) (%) (%) 0 0 30 9,47 8,33 7,97 60 9,71 10,86 8,59 90 13,32 12,19 11,05 120 16,43 15,38 15,98 150 22,17 23,63 23,93 180 23,92 30,84 31,37 210 25,74 33,75 36,81 240 24,39 38,17 40,35 270 32,36 39,15 47,73 330 37,01 42,44 52,13 360 45,32 47,71 58,52 390 48,89 54,93 62,58 450 68,88 60,48 69,33 480 74,45 72,83 72,42 ... berberin clorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng bào chế vi nang berberin clorid 13 Bảng 2.2 Danh mục hóa chất, dung môi dùng chạy sắc ký HPLC 14 Bảng 2.3 Các thi t bị sử dụng... dược chất, thi t lập điều kiện để kéo dài tác dụng (aminophylin, sắt fumarat, lithi carbonat…) Những năm gần đây, vi nang coi biện pháp có triển vọng để bào chế dạng thuốc kéo dài nhờ thi t lập... laurylsulfat Merck K48970534 718 Nước tinh khiết RO 2.1.2 Thi t bị Bảng 2.3 Các thi t bị sử dụng nghiên cứu bào chế vi nang BBR STT Thi t bị Hãng- Mode Xuất sứ Cân kỹ thuật SARTORIUS TE212 Đức