NGUYỄN BÌNH NGUYÊN TIẾP TỤC XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG HÓ U N T T NGHIỆP DƢỢC

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN BÌNH NGUN TIẾP TỤC XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG HÓ U N T T NGHIỆP DƢỢC HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN BÌNH NGUYÊN MÃ SINH VIÊN: 1401443 TIẾP TỤC XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG HÓ U N T T NGHIỆP DƢỢC Người hướng dẫn: T N u ễn Cản Hƣn NCS N u ễn Cao T ắn N i th hi n: B m nB oc HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ThS Nguyễn Cản Hƣn NC N u ễn Cao T ắng, người thầy tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu thực h luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn B n giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo đại học, qu n tâm tạo điều kiện thuận lợi sở vật chất trang thiết bị cho thực đề tài Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gi đình, bạn bè ln cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ suốt thời gian học tập thực khóa luận Hà Nội, ngày 13 tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Bình Ngun MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………… ………………………………………… CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Mesalamin 1.1.1 Tính chất 1 Dược động học 1.1.3 Tác dụng chế 1.1.4 Tác dụng không mong muốn 1.1.5 Liều dùng 1.1.6 Một số chế phẩm dùng đường uống mesalamin có thị trường 1.2 Thuốc giải phóng đại tràng Đặc điểm thuốc giải phóng đại tràng 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả đư thuốc sinh khả dụng thuốc giải phóng đại tràng 1.2.3 Các chế giải phóng áp dụng bào chế thuốc giải phóng đại tràng 1.2.4 Một số phương pháp theo dõi đánh giá số phận in vivo thuốc giải phóng đại tràng 11 CHƢƠNG 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu thi t bị nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 N i dung nghiên cứu 16 P ƣơn p áp n iên cứu 16 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Khảo sát mối tương qu n nồng độ mes l môi trường pH 1,2; pH 6,8; pH 7,4 mật độ quang 19 3 Phương pháp đánh giá đặc tính pellet bao 20 Phương pháp thử hòa tan in vitro 21 Đánh giá in vivo cho pellet bao phương pháp sử dụng hình ảnh X-quang 22 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc quy trình thành phần màng bao tới đặc điểm giải ph ng dược chất pellet sau bao 22 CHƢƠNG 3: ẾT QUẢ VÀ THỰC NGHIỆM 25 3.1 Xây dựn p ƣơn p áp địn lƣợng quang phổ hấp thụ UV-VIS 25 3.2 Xây dựng công thức pellet nhân chứa mesalamin bằn p ƣơn p áp đùn – tạo cầu 26 3 Đán iá sơ b ản ƣởng bề d m n bao đ n khả năn kiểm sốt giải p ón dƣợc chất 28 Đán iá in vivo cho pellet chứa chất cản quan đƣợc bao màng giải phóng đại tràng hình ảnh X-quang 30 3.4.1 Bào chế pellet nhân 30 3.4.2 Bào chế pellet bao chứa chất cản quang sử dụng hệ polyme zein- Eudragit S100EC 32 Bƣớc đầu đán iá ản ƣởng m t số y u tố thu c quy trình thành phần màng bao tới đặc điểm giải p ón dƣợc chất pellet sau bao 36 Bước đầu lựa chọn biến đầu vào biến đầu 36 3.5.2 Bảng thiết kế thí nghiệm kết 37 CHƢƠNG 4: ẾT LU N VÀ KIẾN NGHỊ 44 4.1 K t luận 44 42 i nn ị 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong CFU Colony forming unit (Đơn vị hình thành khuẩn lạc) Cmax Nồng độ đỉnh DBP Dibutyl phtalat DĐVN Dược điển Việt Nam Eud Tỉ lệ Eudragit S hệ polyme EC Ethyl cellulose GPKD Giải phóng kéo dài HAS High amylose starch ( tinh bột chứa lượng lớn amylose ) HSHQ Hệ số hồi quy kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KLTN Khóa luận tốt nghiệp NTN Người tình nguyện khỏe mạnh T10 Thời điểm lượng dược chất giải phóng đạt 10% T85 Thời điểm lượng dược chất giải phóng đạt 85% ΔT Khoảng thời gian tính từ thời điểm lượng dược chất giải ph ng đạt 10% đến thời điểm lượng dược chất giải ph ng đạt 85% TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tlag Thời gi n tiềm tàng giải phóng Tkn Bề dày màng bao Temp Nhiệt độ ủ Time Thời gian ủ tt/tt Thể tích/thể tích USP Dược điển Mỹ UV-VIS Ultr violet-Visible (Tử ngoại- iến DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 ột số chế phẩm mesalamin thị trường [15] Bảng Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng Công thức bào chế pellet nhân chứa mesalamin 17 Bảng Công thức bào chế pellet nhân chứa chất cản quang 17 Bảng Công thức màng bao cho mẻ pellet nhân có khối lượng 50 g 18 Bảng Các thông số kỹ thuật trình bao .19 Bảng ột số thông số quan trọng mơ hình 24 Bảng ật độ quang dung dịch mesalamin với nồng độ khác 25 Bảng hảo sát ảnh hưởng loại tá dược đến khả rã pellet (hàm lượng/viên) 27 Bảng 3 Thành phần dịch bao sử dụng hệ polyme zein : Eudragit S100 : EC 28 Bảng Các thông số thử hòa tan pellet bào chế theo CT 5, CT6, CT7 29 Bảng Các nguyên liệu sử dụng bào chế pellet cản quang 30 Bảng ết đánh giá mức độ thuận tiện trình bào chế khả rã pellet 30 Bảng 3.7 Các biến đầu vào biến đầu 36 Bảng Bảng thiết kế thí nghiệm giá trị biến đầu 37 Bảng Hệ số hồi quy ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu 39 Bảng 10 Các thông số mô tả ảnh hưởng biến đầu vào 39 Bảng 11 Các thông số mô hình sau loại bỏ biến ảnh hưởng hơng c ý nghĩ .40 Bảng 12 Thông số biến đầu cơng thức có bề dày màng bao 10% 41 Bảng 13 Thông số biến đầu cơng thức có bề dày màng bao 20% - 30% 41 Bảng 3.14 Các công thức với tỷ lệ Eudragit S 30 – 35% .42 Bảng Công thức pellet nhân chứa mesalamin 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Hình 1 Cơng thức cấu tạo mesalamin Hình Hình ảnh chụp -qu ng người: ( thời điểm viên dày, (B thời điểm viên ruột non, (C thời điểm viên m nh tràng, (D thời điểm viên vị trí gi o giữ đại tràng lên đại tràng ng ng, (E thời điểm 12 viên đại tràng sigm , (F thời điểm 16 tín hiệu hình ảnh củ viên 13 Hình Đồ thị biểu diễn mối tương qu n giữ mật độ qu ng nồng độ mes l môi trường hác nh u 25 Hình ết khảo sát ảnh hưởng loại tá dược đến khả giải phóng dược chất pellet 27 Hình 3 ết khảo sát sơ bề dày màng bao 29 Hình ết chụp X-quang pellet CT5: (A) Thời điểm 20 phút sau uống, pellet dày, (B) Thời điểm sau uống, pellet ruột non 32 Hình ết chụp X-quang pellet CT5, (C) Thời điểm sau uống, pellet đại tràng lên, (D) Thời điểm sau uống, hình ảnh pellet mờ dần 33 Hình Hình ảnh X-qu ng pellet CT6 đường tiêu hóa: (A) Thời điểm 20 phút sau uống, pellet dày; (B) Thời điểm sau uống, pellet ruột non 34 Hình Hình ảnh X-qu ng pellet CT6 đường tiêu hóa: (C) Thời điểm sau uống, pellet đại tràng lên; (D) Thời điểm sau uống, hình ảnh pellet 35 Hình Đồ thị biểu diễn mối liên quan hệ số hồi quy biến đầu 38 Hình ết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Eudr git S đến ΔT 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ lâu, thuốc chống viêm nh m minos licyl t đ ng v i trò qu n trọng việc điều trị viêm đại tràng mức độ từ nhẹ đến trung bình Trong năm qua, nhiều cơng thức phát triển với mục tiêu tăng dung nạp thuốc tăng hiệu điều trị Trong số dược chất thuộc nhóm này, mesalamin xem lựa chọn hàng đầu hiệu điều trị tốt, khả dung nạp lớn tác dụng khơng mong muốn Trong số sản phẩm điều trị viêm đại tràng thị trường nay, dạng thuốc dùng đường uống ưu tiên tính thuận lợi nghiên cứu, sản xuất việc tuân thủ điều trị bệnh nhân Trên thị trường, mesalamin bào chế nhiều dạng thuốc viên nén giải phóng kéo dài, viên nang bao tan ruột,… Tuy nhiên, với bệnh viêm đại tràng cấp tính, dạng bào chế thường hông đạt hiệu tối ưu nồng độ thuốc đại tràng thấp Nhằm mục đích nâng cao hiệu điều trị viêm đại tràng giảm tác dụng không mong muốn, hướng nghiên cứu phát triển dạng bào chế có khả tập trung nồng độ dược chất cao đại tràng phù hợp Tại Bộ môn Bào chế, DS Phạm Hữu Đức bước đầu nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng phương pháp b o film Vì chúng tơi thực đề tài “Ti p tục xây dựng cơng thức pellet mesalamin giải phóng đại tràng” với mục tiêu: Cải thiện công thức pellet nhân chứa mesalamin nhằm cải thiện tốc độ giải ph ng dược chất sau thời gian tiềm tàng sơ đánh giá mức độ phù hợp củ điều kiện thử hồ tan in vitro hình ảnh X-quang Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố thuộc quy trình thành phần màng bao tới đặc điểm giải ph ng dược chất pellet sau bao CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Mesalamin Cơng thức hố học: H n 1.1 Cơng thức cấu tạo mesalamin CTPT: C7H7NO3 Khối lượng phân tử: 153,1 Tên khoa học: acid 5-amino-2-hydroxybenzoic 1.1.1 Tính chất  Lý tính: Bột tinh thể màu trắng, tím nhạt Kém bền mơi trường có ẩm c ánh sáng Độ t n nước 0,84 g/l 20°C Ít tan ethanol, tan tốt acid hydrocloric Nhiệt độ nóng chảy 283°C  Hố tính: Tính lưỡng tính, hóa tính nhân thơm 1.1.2 Dượ động học  Hấp thu: Khoảng 70 ± 10% mesalamin dạng uống hấp thu đoạn đầu ruột non hi dùng dạng viên không bao không liên kết với chất mang, số hấp thu đoạn cuối ruột non, mes l hấp thu đại tràng Một số dạng thuốc uống hác bào chế để giải ph ng mes l đến vị trí viêm x S u hi uống dạng thuốc này, khoảng 50% mes l giải phóng ruột non 50% đại tràng, lượng thuốc giải phóng th y đổi tùy người bệnh [1] Mesalamin hấp thu ém hi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều dùng) Hấp thu phụ thuộc vào thời gi n lưu giữ thuốc trực tràng, pH, thể tích hỗn dịch mesalamin tình trạng bệnh Hỗn dịch mes l thường lưu giữ trực tràng khoảng 3,5 - 12 sau thụt; thuốc lưu giữ lâu tăng hấp thu Dạng thuốc đạn mes l thường lưu giữ trực tràng từ - sau dùng [1] ΔT hi đ mẫu bề dày 20 30% mẫu th y đổi mạnh Bên cạnh đ , nguyên nhân hác đ việc sử dụng Eudragit S vốn tan pH > Nhiều khả năng, polyme chư t n hết sau đầu nên từ thứ trở đi, môi trường pH 6,8 Eudr git S hông t n làm dược chất giải phóng chậm lại khơng ổn định Bản 3.12 Thơng số biến đầu cơng thức có bề dày màng bao 10% Tên công Bề dày màng t ức bao (%) 10 N1 10 N2 10 N3 10 N7 10 N8 10 N9 10 N17 - Tỉ lệ Eudragit T10 ( iờ) S (%) 10 2,2 10 2,2 10 2,2 30 2,3 30 2,2 30 2,2 20 3,1 T50 ( iờ) ΔT ( iờ) 2,8 2,8 2,9 3,2 3,2 3,2 3,5 1,6 1,8 1,4 1,5 2,2 2,2 0,8 Ở mẫu có bề dày 20 - 30 %, thấy thời gian ΔT th y đổi đáng ể thay đổi tỷ lệ Eudragit S Nhìn chung, hi tăng tỷ lệ Eudragit S từ khoảng 10% lên 20%, T50 ΔT c xu hướng giảm hi tỷ lệ Eudr git tăng lên 30%, ΔT c xu hướng tăng: Bản 3.13 Thông số biến đầu cơng thức có bề dày màng bao 20% - 30% Tên công Bề dày màng Tỉ lệ Eudragit T10 ( iờ) T50 ( iờ) ΔT ( iờ) t ức bao (%) S (%) 30 10 4,40 6,8 11,6 N4 30 10 4,10 17,9 N5 30 10 4,2 5,8 4,6 N6 30 30 5,4 N10 30 30 5,8 6,4 N11 30 30 5,8 6,6 N12 30 20 3,7 5,3 4,3 N18 20 20 3,5 4,9 3,3 N13 20 20 3,5 4,8 N14 20 20 3,9 1,9 N15 20 20 3,2 1,8 N16 20 10 3,40 11,6 21,6 N19 20 30 3,4 4,8 N20 20 20 3,8 N21 20 20 3,8 1,8 N22 20 20 2,8 4,3 2,6 N23 41 - Kết bảng 3.11 gợi ý tốc độ hồ tan Eudragit S mơi trường pH 7,4 tương đối chậm, việc tăng tỷ lệ polyme công thức nhiều khả không giúp làm giảm ΔT Để kiếm chứng nhận định trên, nhóm nghiên cứu tiến hành bao thêm số công thức với thành phần bảng đây: Bản 3.14 Các công thức với tỷ lệ Eudragit S 30 – 35% STT Bề dày màng bao (%) N24 N25 N26 N27 N28 N29 25 25 30 30 35 35 Tỷ lệ Eudragit S hệ polyme (%) 30 35 30 35 30 35 Tiến hành thử hò t n thu kết quả: EUDRAGIT S 30% EUDRAGIT S 35% 100 Phần trăm giải ph ng (% Phần trăm giải ph ng (% 100 N24 - 25% 80 N26 - 30% 60 N28 - 35% 40 20 N25 - 25% 80 N27 - 30% N29 - 35% 60 40 20 0 10 Thời gi n (giờ 10 Thời gi n (giờ H n 3.9 K t khảo sát ản ƣởng tỷ lệ Eudragit S đ n ΔT Từ đồ thị thử hòa tan cho thấy, hi tăng tỷ lệ Eudragit S công thức màng bao, bề dày, công thức màng bao với tỷ lệ Eudragit S 35% giải phóng chậm cơng thức có bề dày tương tự màng b o chứa Eudragit S chiếm tỷ lệ 30% Từ kết trên, nhóm nghiên cứu đề xuất số ý kiến s u việc lựa chọn khoảng biến đầu vào s u để xây dựng mơ hình tối ưu hoá: - Bề dày màng bao lựa chọn nên nằm khoảng hẹp hơn: 15 - 20 - 25 18 - 22 - 26 (% so với khối lượng pellet nhân) 42 - Tỷ lệ Eudragit khoảng 20 - 22,5 - 25 17 - 20 - 23 (% so với tổng khối lượng polyme) - Bỏ biến nhiệt độ ủ thời gian ủ khỏi mơ hình để tránh over - fitting - Có thể cân nhắc sử dụng Eudr git L th y cho Eudr git S để giảm d o động kết hoà tan sau thời gian tiềm tàng 43 CHƢƠNG 4: KẾT LU N VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 K t luận Sau thực đề tài “Tiếp tục xây d ng công thức pellet mesalamin giải phóng đại tràng”, số kết thu s u: - Lựa chọn công thức pellet nhân sử dụng để bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng với thành phần s u: Bản 4.1 Công thức pellet nhân chứa mesalamin STT - T n p ần Mesalamin (mg) Avicel PH 101 (mg) Lactose monohydrat (mg) DST (Sodium starch glycolat) (mg) PVP K30 (mg) Aerosil 200 (mg) Nước tinh hiết (ml) H m lƣợn / viên 500 400 40 110 90 15 0,6 Sơ đánh giá điều kiện thử hòa tan pellet mesalamin giải phóng đại tràng phù hợp với kết hình ảnh X-qu ng thu - Đánh giá yếu tố ảnh hưởng c ý nghĩ thống ê đến giải ph ng củ pellet mes l giải ph ng đại tràng: tỉ lệ Eudr git S bề dày màng b o 4.2 - i nn ị Làm thí nghiệm với khoảng biến đầu vào đề xuất mục 3.5 để xây dựng mơ hình tối ưu hố: - Tiến hành đánh giá tác dụng in vivo công thức tối ưu 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ti ng Việt Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 952-954 Bộ Y Tế (2015), Giải phẫu sinh lý người, NXB Y học, tr.201 Nguyễn Văn Dương (2017 , iếp tục nghi n cứu bào chế đánh giá vi n bao bồi chứa berberin clorid, h luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội, tr.36 Phạm Hữu Đức (2018), Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr.39 Ti ng Anh Akhgari A., Afrasiabi Garekani H., et al (2005), "Statistical optimization of indomethacin pellets coated with pH-dependent methacrylic polymers for possible colonic drug delivery", Int J Pharm, 305(1-2), pp 22-30 Amidon S., Brown J E., et al (2015), "Colon-targeted oral drug delivery systems: design trends and approaches", AAPS PharmSciTech, 16(4), pp 731741 Bisharat Lorina, Barker Susan A, et al (2019), "In vitro drug release from acetylated high amylose starch-zein films for oral colon-specific drug delivery", International journal of pharmaceutics, 556, pp 311-319 Bown RL, Gibson JA, et al (1974), "Effects of lactulose and other laxatives on ileal and colonic pH as measured by a radiotelemetry device", Gut, 15(12), pp 999-1004 Coupe A J., Davis S S., et al (1991), "Variation in gastrointestinal transit of pharmaceutical dosage forms in healthy subjects", Pharm Res, 8(3), pp 360364 10 De Vos M (2000), "Clinical pharmacokinetics of slow release mesalazine", Clin Pharmacokinet, 39(2), pp 85-97 11 Dressman J B., Berardi R R., et al (1990), "Upper gastrointestinal (GI) pH in young, healthy men and women", Pharm Res, 7(7), pp 756-761 12 Gibson SA, McFarlan C, et al (1989), "Significance of microflora in proteolysis in the colon", Appl Environ Microbiol., 55(3), pp 679-683 13 Gupta Vinay K, Gnanarajan G, et al (2012), "A review article on colonic targeted drug delivery system", The pharma innovation, 1(7, Part A), pp 14 14 Ireland A., Priddle J D., et al (1990), "Acetylation of 5-aminosalicylic acid by isolated human colonic epithelial cells", Clin Sci (Lond), 78(1), pp 105-111 15 Kadiyala I., Jacobs D (2014), "The study of marketed and experimental formulation approaches enabling site-specific delivery of mesalamine in patients with inflammatory bowel disease", Recent Pat Drug Deliv Formul, 8(1), pp 3-11 16 Karrout Y., Dubuquoy L., et al (2015), "In vivo efficacy of microbiotasensitive coatings for colon targeting: a promising tool for IBD therapy", J Control Release, 197, pp 121-130 17 Karrout Y., Neut C., et al (2009), "Novel polymeric film coatings for colon targeting: Drug release from coated pellets", Eur J Pharm Sci, 37(3-4), pp 427433 18 Leopold Claudia S, Eikeler Dorothee (1998), "Eudragit® E as coating material for the pH-controlled drug release in the topical treatment of inflammatory bowel disease (IBD)", Journal of drug targeting, 6(2), pp 85-94 19 Leuva VR, Patel BG, et al (2012), "Oral colon-specific drug delivery system", J Pharm Res, 5(4), pp 2293-2297 20 Macfarlane G T., Gibson G R., et al (1992), "Comparison of fermentation reactions in different regions of the human colon", J Appl Bacteriol, 72(1), pp 57-64 21 Maroni A., Del Curto M D., et al (2009), "Feasibility, stability and release performance of a time-dependent insulin delivery system intended for oral colon release", Eur J Pharm Biopharm, 72(1), pp 246-251 22 Maroni A., Del Curto M D., et al (2013), "Film coatings for oral colon delivery", Int J Pharm, 457(2), pp 372-394 23 MKS Data Analytics Solutions (2017), User Guide to MODDE, MKS Umetrics AB, pp 95-96 24 Schiller C, Fröhlich C‐ P, et al (2005), "Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging", Alimentary pharmacology & therapeutics, 22(10), pp 971-979 25 Shameem M., Katori N., et al (1995), "Oral solid controlled release dosage forms: role of GI-mechanical destructive forces and colonic release in drug absorption under fasted and fed conditions in humans", Pharm Res, 12(7), pp 1049-1054 26 Stubbs J B., Valenzuela G A., et al (1991), "A noninvasive scintigraphic assessment of the colonic transit of nondigestible solids in man", J Nucl Med, 32(7), pp 1375-1381 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết chụp X- Quang NTN  Bề dày màng bao 10% (CT5): Hình 1: Kết chụp X-quang pellet CT5: (A) Thời điểm 20 phút sau uống, pellet dày; (B) Thời điểm sau uống, pellet ruột non Hình 2: Kết chụp X-quang pellet CT5, (C) Thời điểm 5h sau uống, pellet đại tràng lên; (D) Thời điểm sau uống, hình ảnh pellet mờ dần  Bề dày màng bao 20% (CT6): Hình 3: Hình ảnh X-quang pellet CT6 đường tiêu hóa: (A) Thời điểm sau uống, pellet dày; (B) Thời điểm sau uống, pellet đại tràng lên Hình 4: Hình ảnh X-qu ng pellet CT6 đường tiêu hóa: (C) Thời điểm sau uống, pellet đại tràng lên Phụ lục Kết thử hòa tan cơng thức (CT) Phần trăm òa tan (%) CT giờ giờ CT1 73,50 96,19 100,54 CT2 96,13 100,92 CT3 102,96 103,38 CT4 108,45 108,13 giờ 10 22 25 CT5 1,80 7,70 87,90 91,68 93,73 94,70 CT6 3,60 7,51 32,96 73,12 86,87 90,20 CT7 0,51 2,28 15,09 40,32 70,01 81,54 87,02 N1 1,68 61,36 90,65 102,38 103,87 105,85 N2 1,80 60,14 84,86 97,83 99,07 100,98 N3 1,87 55,62 102,16 108,82 110,23 112,34 N4 0,37 1,08 4,73 16,57 40,41 53,18 64,24 70,50 75,89 88,47 N5 0,39 1,49 7,26 31,53 51,40 60,36 68,19 72,62 73,86 84,55 N6 0,45 1,40 7,55 27,51 57,65 73,25 81,08 87,01 N7 0,67 35,48 96,82 108,90 112,10 114,87 N8 0,73 42,01 79,21 93,84 97,11 98,72 N9 0,90 43,30 78,16 93,69 96,80 99,27 N10 0,25 2,10 11,42 37,18 65,10 75,86 78,49 83,05 84,48 N11 0,34 1,70 8,64 30,06 54,66 65,60 69,22 78,21 81,21 N12 0,29 1,40 9,01 31,77 54,54 64,96 71,83 79,09 79,14 N13 0,81 2,58 18,08 55,40 78,23 87,01 N14 0,59 2,16 17,33 55,95 80,08 88,91 N15 0,47 8,48 54,37 88,78 96,72 99,45 99,17 N16 0,52 3,83 51,72 86,75 95,07 97,86 98,02 N17 1,70 7,57 88,69 92,03 93,06 94,79 94,80 N18 0,43 2,13 14,17 41,86 69,23 81,87 86,35 N19 0,61 1,87 4,76 12,18 22,38 30,13 37,12 45,36 47,67 80,14 85,02 N20 0,61 3,27 21,97 54,47 75,95 83,76 86,80 N21 0,87 9,72 59,35 86,61 91,92 92,31 N22 0,52 9,74 62,45 89,84 96,25 97,52 N23 3,49 7,41 33,38 72,95 87,59 90,12 N24 0,38 2,65 15,49 48,25 71,29 82,08 87,92 N25 0,31 2,04 9,55 28,47 47,53 55,96 64,25 N26 0,28 1,01 5,55 17,11 31,88 40,81 47,04 N27 0,34 3,70 3,65 9,80 N28 0,35 1,06 3,92 11,79 22,29 28,57 33,74 N29 0,33 0,80 1,68 6,00 17,77 23,12 26,71 10,05 12,49 22,74 Phụ lục 3: Bảng ANOVA mơ hình với biến đầu Bảng ANOVA CỦA T10 T10 Total Constant Total corrected Regression Residual Lack of Fit DF 23 SS 247,3 235,52 MS (variance) 10,7522 235,52 22 11,78 0,535455 14 10,6107 1,16933 1,14267 0,757905 0,146167 0,190444 0,0266667 0,0133333 F p SD 0,731748 5,18521 0,012 14,2833 0,067 0,870577 0,382318 0,436399 Model error Pure error Replicate error N = 23 DF = Q2 = -1,653 R2 = 0,901 R2 adj = 0,727 Bảng ANOVA T50 T50 DF SS Total Constant Total corrected Regression Residual Lack of Fit (Model error) Pure error (Replicate error) 23 590,7 510,894 MS (variance) 25,6826 510,894 22 79,8061 3,62755 14 55,7555 24,0506 23,8839 3,98253 3,00633 3,98066 0,166667 0,0833334 N = 23 DF = 0,11547 Q2 = -1,817 R2 = 0,699 R2 adj = 0,171 Cond 5,873 no = RSD = 0,3823 F p SD 1,90461 1,32472 0,354 47,7678 0,021 1,99563 1,73388 1,99516 0,288675 Cond no 5,873 = RSD = 1,734 Bảng ANOVA ΔT DeltaT DF SS Total Constant Total corrected Regression Residual Lack of Fit (Model error) Pure error (Replicate error) 22 692,21 362,477 MS (variance) 31,4641 362,477 21 329,733 15,7016 14 310,085 19,6486 19,3019 22,1489 2,80694 3,86039 0,346667 0,173333 N = 22 DF = Q2 = -2,659 R2 = 0,940 R2 adj = 0,821 F p SD 3,96252 7,89075 0,005 22,2715 0,044 4,70626 1,67539 1,96479 0,416333 Cond no 8,056 = RSD = 1,675 ... Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ N I NGUY N BÌNH NGUY N MÃ SINH VI N: 1401443 TIẾP T C XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG T I ĐẠI TRÀNG HĨ U N T T NGHIỆP DƢỢC Người hướng d n: T N u n. .. ph n in vivo pellet đường ti u hố khơng Xu t ph t từ thực ti n tr n, ti n hành đề t i “Ti p t c xây dựng công thức pellet mesalamin giải phóng đại tràng với n i dung sau: Bổ sung vào công thức. .. không mong mu n Trong số s n phẩm đi u trị viêm đại tràng thị trường nay, dạng thuốc dùng đường u ng u ti n t nh thu n lợi nghi n c u, s n xu t việc tu n thủ đi u trị bệnh nh n Tr n thị trường,