Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) là một rối loạn huyết khối tắc mạch đặc trưng bởi sự tăng hoạt động của đông máu và tiêu sợi huyết thứ phát. DIC không phải là một bệnh tự nó nhưng luôn thứ phát của một rối loạn tiềm ẩn. Nguyên nhân liên quan bao gồm nhiễm trùng, các khối u tạng đặc hoặc huyết học ác tính, bệnh lý gan nặng, chấn thương, biến chứng sản khoa. Năm 2001, Tiểu ban Khoa học và Tiêu chuẩn hóa về DIC của Hiệp hội huyết khối và cầm máu quốc tế (ISTH) đã đưa ra các hướng dẫn chẩn đoán DIC mất bù và còn bù bao gồm các thông số bổ sung như antithrombin (AT), protein C, phức hợp thrombin-antithrombin (TAT), hoặc phức hợp fibrin monome (FM) hòa tan (SFMC). Tuy nhiên, giá trị của bảng điểm cho xác định DIC còn bù (Nonovert DIC) được đề xuất bởi ISTH vẫn chưa đầy đủ để phát hiện bệnh nhân mắc DIC ở giai đoạn sớm. Hơn nữa, không có xét nghiệm trong phòng thí nghiệm đủ đặc hiệu và nhạy cảm để chẩn đoán chính xác các giai đoạn được bù và mất bù của DIC. Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu nhằm so sánh hiệu suất chẩn đoán của các dấu hiệu liên quan đến fibrin (FRM) khác nhau trong DIC mất bù và còn bù, và kết quả của chúng cũng khác nhau. Với mục đích chính của báo cáo này là đánh giá vai trò của monome Fibrin hòa tan trong chẩn đoán phòng ngừa DIC.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 GIÁ TRỊ CỦA FIBRIN MONOMER HỊA TAN TRONG CHẨN ĐỐN ĐƠNG MÁU NỘI MẠCH LAN TỎA Huỳnh Nghĩa* TĨM TẮT Đơng máu nội mạch lan tỏa (DIC) rối loạn huyết khối tắc mạch đặc trưng tăng hoạt động đông máu tiêu sợi huyết thứ phát DIC khơng phải bệnh tự ln thứ phát rối loạn tiềm ẩn Nguyên nhân liên quan bao gồm nhiễm trùng, khối u tạng đặc huyết học ác tính, bệnh lý gan nặng, chấn thương, biến chứng sản khoa Năm 2001, Tiểu ban Khoa học Tiêu chuẩn hóa DIC Hiệp hội huyết khối cầm máu quốc tế (ISTH) đưa hướng dẫn chẩn đoán DIC bù bù bao gồm thơng số bổ sung antithrombin (AT), protein C, phức hợp thrombin-antithrombin (TAT), phức hợp fibrin monome (FM) hòa tan (SFMC) Tuy nhiên, giá trị bảng điểm cho xác định DIC bù (Nonovert DIC) đề xuất ISTH chưa đầy đủ để phát bệnh nhân mắc DIC giai đoạn sớm Hơn nữa, khơng có xét nghiệm phòng thí nghiệm đủ đặc hiệu nhạy cảm để chẩn đốn xác giai đoạn bù bù DIC Cho đến nay, có nghiên cứu nhằm so sánh hiệu suất chẩn đoán dấu hiệu liên quan đến fibrin (FRM) khác DIC bù bù, kết chúng khác Với mục đích báo cáo đánh giá vai trò monome Fibrin hòa tan chẩn đốn phòng ngừa DIC Từ khóa: đông máu nội mạch lan tỏa, phức hợp monome fibrin hòa tan ABSTRACT THE ROLE OF SOLUBLE FIBRIN MONOMER (SFM) IN DIAGNOSIS OF DIFFUSE INTRAVASCULAR COAGULATION (DIC) Huynh Nghia * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 40 – 48 Disseminated intravascular coagulation (DIC) is a thrombohemorrhagic disorder characterized by hyperactivation of coagulation and secondary fibrinolysis The DIC is not a disease itself but is always secondary to an underlying disorder Commonly associated etiologies include infections, solid organ or hematological malignancies, severe liver disease, trauma, obstetric complications, and so on In 2001, the Scientific and Standardization Subcommittee on DIC of the International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) laid down guidelines for the diagnosis of overt and nonovert DIC.7 Diagnostic criteria for nonovert DIC includes additional parameters such as antithrombin (AT), protein C, thrombin– antithrombin (TAT) complexes, or soluble fibrin monomer (FM) complexes (SFMCs) However, validation of a scoring algorithm for nonovert DIC proposed by ISTH is still incomplete for detecting patients with DIC in early stages.8–12 Moreover, no single laboratory test is specific and sensitive enough to make a definitive diagnosis of the compensated and decompensated stages of DIC There are very few studies aimed at comparing the diagnostic performance of different fibrin-related markers (FRMs) in overt and nonovert DIC, and their results are also variable With this reason, the primary aim of this report was to evaluate the role of soluble Fibrin monomer for diagnosis of DIC Keywords: disseminated intravascular coagulation, soluble fibrin monomer complexes mức hệ đông máu tiêu sợi huyết thứ phát ĐẶTVẤNĐỀ Dẫn đến tạo thrombin q mức, hình thành cục Đơng máu nội mạch lan tỏa (DIC) rối fibrin vi mạch, tiêu thụ yếu tố đông loạn đông cầm máu đặc trưng hoạt hóa * Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Huỳnh Nghĩa ĐT: 0918449119 40 Email: nghiahoathuphuong@gmail.com Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 máu kháng đông tự nhiên tạo nên bệnh cảnh xuất huyết huyết khối Đông máu nội mạch lan tỏa bệnh cảnh thứ phát nguyên nhân gây viêm nhiễm, ung thư máu, ung thư tạng đặc, bệnh gan nặng, chấn thương, biến chứng sản khoa, tán huyết cấp, nọc độc rắn Biểu lâm sàng đa dạng bao gồm triệu chứng huyết khối, triệu chứng xuất huyết, triệu chứng bệnh Huyết khối DIC Chảy máu Thuốc chống tiêu sợi huyết Chảy máu Tăng D-dimer Tăng phức hợp Thrombin AntiThrombin Tổng Quan hoạt hóa q mức hệ đơng máu, ảnh hưởng đến tất hệ quan: triệu chứng thần kinh: rối loạn tri giác, nói nhảm, triệu chứng thần kinh khu trú thoáng qua; triệu chứng da: tử ban hoại tử; triệu chứng thận: thiểu niệu, vô niệu; triệu chứng phổi: suy hô hấp cấp Chảy máu DIC giảm yếu tố đông máu tiểu cầu, triệu chứng xuất huyết da, niêm mạc, vị trí tiêm chích, ống thơng, xuất huyết tiêu hóa, tiểu máu (Hình 1) Kéo dài PT aPTT Giảm tiểu cầu Giảm Fibrinogen FFP, tiểu cầu, yếu tố VIII, Fibrinogen đậm đặc Tiêu thụ yếu tố đông máu tiểu cầu Tăng hoạt tính tiêu sợị huyết Tăng mức Thrombin Quá mức chất chống tiêu sợị huyết Huyết khối Tăng nồng độ TAFI PAI Tiêu thụ yếu tố chống đơng máu Protein C hoạt hóa Antithrombin Heparin Huyết khối Kéo dài PT aPTT Giảm tiểu cầu Giảm Fibrinogen Hình Sự thay đổi DIC so với đơng máu bình thường Sự tăng q mức Thrombin dẫn đến chảy máu tắc mạch hướng can thiệp điều trị Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 41 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 DIC bệnh cảnh phức tạp với nguy tử vong cao, việc chẩn đoán cần kết hợp nhiều yếu tố lâm sàng cận lâm sàng, nay, chưa có xét nghiệm để khẳng định loại bỏ chẩn đốn Vì phương án chẩn đốn sớm điều trị kịp thời đóng vai trò then chốt DIC trợ Ngồi điều trị thử nghiệm Antithrombin III chất ức chế Thrombin, Protein C hoạt hóa Bảng 1.Bảng điểm chẩn đốn DIC bù ISHT Hiệp hội huyết khối đông máu Quốc tế (ISHT) đưa hướng dẫn chẩn đốn DIC(5), chẩn đốn DIC giai đoạn bù dựa số antithrombin (AT), protein C, phức hợp thrombin–antithrombin (TAT), phức hợp monomer fibrin hòa tan (SFMCs) Tuy nhiên chưa phê chẩn đầy đủ (Bảng 1, 2) Bảng Bảng điểm chẩn đoán DIC bù ISHT If ≥ 5: compatible with non-overt DIC If < 5: suggestive for non-DIC FIBRIN MONOMER Chưa có xét nghiệm đơn lẻ đủ đặc hiệu nhạy để chẩn đoán tin cậy DIC bù bù Các chứng gần cho thấy Fibrin monomer số có giá trị để chẩn đốn DIC, giúp chẩn đoán sớm can thiệp điều trị kịp thời Điều trị DIC cá nhân hóa tùy vào tình trạng bệnh nhân, bao gồm có truyền chế phẩm máu, heparin, điều trị bệnh điều trị hỗ 42 Khi phức hợp Prothrombinase kích hoạt từ đường đơng máu chung lượng Thrombin hình thành đủ lớn, lúc Thrombin tạo cắt hai mảnh Fibrinopeptide A mảnh Fibrinopeptide B Fibrinogen để tạo thành Fibrin monomer (FM) với vị trí gắn domain E để kết hợp domain D phân tử FM khác, nhanh chóng tự trùng hợp thành phân tử Fibrin (Hình 2), phân nhánh tạo thành mạng lưới Fibrin làm bền vững nhờ yếu tố XIIIa giúp tạo thành tạo thành liên kết hai chuỗi γ hai chuỗi αC domain D với Vì FM phân tử đánh dấu thời điểm khởi đầu tạo cục máu đơng Sau hình thành mạng lưới Fibrin, mạng lưới bị thoái gián hệ thống tiêu sợi huyết tạo nhiều loại sản phẩm thối gián Fibrin có D-dimer Sự cân Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 hệ thống đông máu hệ thống tiêu sợi huyết giúp trì trạng thái lỏng lưu thơng dễ dàng thành mạch bảo vệ tồn vẹn (Hình 3) Nồng độ Fibrin hòa tan (SF) huyết tương tăng thời điểm trước tạo huyết khối giảm sau (2-3 ngày)(6) Trong nồng độ D-dimer huyết tương tăng lên sau tạo huyết khối chúng trì mức cao sau ngày sau Những phát cho thấy SF phản ánh giai đoạn đầu huyết khối D-dimer phản ánh tiêu sợi huyết thứ phát sau hình thành huyết khối Vì huyết khối bị bỏ qua Tổng Quan xem xét mức D-dimer SF, khảo sát D-dimer SF khuyến cáo SF bao gồm phần lớn desAA-FM desAABB-FM, gọi phức hợp fibrin monomer hòa tan (SFMC) Nhờ kháng thể đơn dòng nhận diện chuỗi α fibrinogen bộc lộ nhờ thrombin để tạo thành fibrin (IF43 nhận diện vùng Aa52–78, F405 nhận diện vùng Aa17–25, Aa17–25 nhận diện vùng Aa502– 521) giúp định lượng nồng độ SF/SFMC có giá trị nhiều tình rối loạn đơng cầm máu khác (Hình 4) D-dimer Hình Quá trình tạo thành fibrin sản phẩm thoái gián fibrin Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 43 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Hình Biến thiên Fibrin hòa tan, D-dimer sản phẩm thoái giáng fibrin theo thời gian kể từ thời điểm xãy huyết khối Hình Cấu trúc Fibrinogen vị trí nhận diện kháng thể đơn dòng (vòng tròn đỏ) 44 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 GIÁTRỊCỦAFIBRINMONOMERTRONGDIC Từ 3/2008 2/2018, khảo sát nghiên cứu FM DIC cơng bố tạp chí y khoa Chúng tội có báo liên quan giá trị Fibrin Monomer chẩn đoán DIC (Bảng 3) Wada CS(6) phân tích nồng độ FM 149 bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh DIC phân thành ba nhóm: bệnh nhân khơng mắc DIC (n=75), nhóm có DIC (n=46) nhóm tiền DIC (n=28) nhóm bệnh nhân phát triển DIC vòng tuần sau lâm sàng tiến triển Nồng độ FM cao đáng kể nhóm DIC (trung bình ± độ lệch chuẩn [SD]: 363 ± 314 Tổng Quan Muffg/mL) so với nhóm tiền-DIC (181 ± 132 Nottg/mL, p