Bước đầu điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn giai đoạn tấn công với phác đồ GRAALL 2005

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài này nhằm đánh giá hiệu quả giai đoạn tấn công phác đồ GRAALL 2005. Nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân chẩn đoán bạch cầu cấp lympho người lớn từ tháng 01/2010 đến 12/2010 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM được điều trị với phác đồ GRAALL 2005, phương pháp thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG VỚI PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 Huỳnh Văn Mẫn* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu giai đoạn công phác đồ GRAALL 2005 Đối tượng phương pháp: bệnh nhân chẩn đoán bạch cầu cấp lympho người lớn từ tháng 01/2010 đến 12/2010 Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM điều trị với phác đồ GRAALL 2005, phương pháp thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu Kết quả: Tỷ lệ lui bệnh hồn tồn 90%, có trường hợp tử vong thời gian điều trị Tác dụng phụ thuốc mức kiểm sốt Thời gian trung bình hồi phục bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) >0.5x109/l hồi phục tiểu cầu >100x109/l 22 ngày 21 ngày, thời gian nằm viện trung bình 35 ngày giai đoạn công Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ GRAALL 2005 có hiệu cao bạch cầu cấp dòng lympho người lớn Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng lympho, GRAALL 2005 ABSTRACT THE EFFICACY OF INDUCTION THERAPY FOR ADULT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) WITH GRAALL 2005 PROTOCOL Huynh Van Man * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 109 - 113 Objective: Evaluations effective induction phase of GRAALL 2005 regimens in adults ALL Method: Adult patients were diagnosed as ALL from January 2010 to December 2010 at the Blood transfusion and Hematology hospital of HCMC were treated by GRAALL 2005 protocol, with prospective study Results: The complete remission was 90% and one case death during induction therapy Non-hematological drug-related side effects were manageable The median time neutrophile recovery more than 0.5x109/l and platelet recovery more than 100x109/l were 22 days and 21 days, respectively The median time of hospitalization in induction phase was 35 days Conclusions: Preliminary results showed that GRAALL 2005 protocol is well effective in adult ALL patients Key words: adult acute lymphoblastic leukemia, GRAALL 2005 người lớn chẩn đoán BCC lympho(5) ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiều phác đồ ứng dụng BV Bạch cầu cấp dòng lympho (BCC lympho) TMHH, phác đồ với hai loại thuốc người lớn bệnh máu ác tính chiếm khoảng Vincristine + Prednisone đạt tỷ lệ lui bệnh thấp, 20% trường hợp bạch cầu cấp người lớn tái phát nhanh, phác đồ điều trị hay loại Tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học (BV thuốc Vincristine + Prednisone + LTMHH), từ 2000 đến 2005 có 340 bệnh nhân asparaginase và/hoặc Daunorubicine phác * Khoa ghép tế bào gốc, BV TMHH TP HCM Tác giả liên lạc: ThS BS Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2011 Email: huynhvanman@yahoo.com 109 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 đồ BGMT LALA 94, tỷ lệ lui bệnh cao thời gian sống khỏi bệnh kéo dài(4,5,7) Từ 2000 đến 2006, bệnh viện áp dụng phác đồ LALA 94 với tỷ lệ lui bệnh hồn tồn (CR) sau cơng 83%, thời gian sống khơng bệnh (DFS) trung bình 19 tháng thời gian sống sống tồn (OS) trung bình 27.5 tháng(5) Từ 2007 đến 2009, bệnh viện áp dụng phác đồ CALGB với tỷ lệ lui bệnh hoàn tồn (CR) sau cơng 87%, thời gian sống khơng bệnh (DFS) trung bình 17 tháng thời gian sống sống tồn (OS) trung bình 20 tháng(3) Với mục đích nâng cao CR, DFS OS, áp dụng phác đồ GRAALL 2005 từ 01/2010, với phối hợp nhiều loại thuốc, nhiều giai đoạn khác nhau, điều trị theo nhóm nguy chuyên biệt Các nhóm nguy phân loại dựa nhiều tiêu chí khác từ lâm sàng đến sinh học ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Phân nhóm nguy Nguy chuẩn - Bạch cầu < 30.000/mm3 - Khối u Lympho (-) - Không xâm lấn não – màng não: lâm sàng sinh học - Nhạy với Corticoid Nguy cao - Bạch cầu > 30.000/mm3 - Khối u Lympho (+) - Xâm lấn tinh hoàn - Kháng corticoide sau prephase (giai đoạn test corticoide) - Xâm lấn não – màng não: lâm sàng sinh học - t(4;11) MLL-AF4+ - t(1;19) E2A-PBX1+ - SIL-TAL HOX11L2 Thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu - t(9 ;22) BCR-ABL+ Đối tượng nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân chẩn đoán BBC lympho từ 01/2010 đến 12/2010 BV TMHH TP HCM thỏa tiêu chuẩn sau: Phác đồ điều trị Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn công - Tuổi >15 < 60 tuổi - Bệnh nhân chẩn đốn BCC lympho huyết tủy đồ, hóa tế bào, miễn dịch tế bào, sinh học phân tử - Chức gan, thận, tim, phổi bình thường: EF >50% - Khơng có bệnh lý nội khoa nặng tiến triển - Bệnh nhân có điều kiện theo dõi suốt qúa trình điều trị Tiêu chuẩn loại trừ - Tiền sử có ung thư khác - Bạch cầu cấp Biphenotype, bạch cầu mãn dòng tủy chuyển cấp 110 PREDNISONE: 60 mg/m2 (uống) (hoặc solumédrol IV 48mg/m2) từ N1 đến N7 (hay N10) ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG Chia làm nhóm: nhóm Ph+ nhóm PhNhiễm sắc thể Ph - : - Prednisone 60 mg/m2 PO (hoặc Solumédrol 48 mg/m2 IV) N1-N14 - Daunorubicine 50 mg/m2 (truyền TM) N1, N2, N3, N15, N16 - Vincristine mg (TM) N1, N8, N15, N22 - Đã điều trị trước hóa trị - Phụ nữ có thai Giai đoạn test corticoides - Cyclophosphamide 750 mg/ m2 truyền TM (3h) N1, N15 - L-Asparaginase 6000 UI/m2 (TM) N8, N10, N12, N20, N22, N24, N26, N28 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 - Tiêm kênh tủy thuốc: Méthotrexate 15 mg, Aracytine 40 mg, Dépo-médrol 40 mg N1, N8 - G- CSF 5µg/kg/ngày bắt đầu N18 đến bạch cầu hạt > 1000/mm3 Triệu chứng lâm sàng Sốt-nhiễm khuẩn Gan to Lách to Hạch to U trung thất Nghiên cứu Y học Số bệnh nhân Tỷ lệ 60% 40% 50% 70% 20% Cận lâm sàng Nhiễm sắc thể Ph + : Đặc điểm huyết đồ Nồng độ huyết sắc tố (Hb, g/dL) -Doxorubicine 50 mg/m2 truyền TM 24h N4 -Cyclophosphamide 300 mg/m2/12h, truyền TM N1, N2, N3 Số lượng bạch cầu (×109/L) Trung bình 7.2 g/dl 44 x10 /l Số lượng tiểu cầu (×109/L) 23x10 /l Tiêu chuẩn đánh giá Đánh giá lui bệnh dựa vào tiêu chuẩn Hiệp hội chống ung thư quốc tế –UICC/WHO lâm sàng, huyết-tủy đồ ngày thứ 35 (tối đa ngày thứ 45 trường hợp có suy tủy kéo dài) Đặc điểm khác Số bệnh nhân Hình thái tế bào theo FAB L1 L2 Dấu ấn miễn dịch Pre-B B precusor B trưởng thành T trưởng thành Dịch não tủy CNS1 CNS2 CNS3 Sinh học phân tử t (9;22) BCR-ABL (+) t(4;11) MLL-AF4(+) t(1;19) E2A-PBX1(+) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Kết điều trị Đặc điểm bệnh nhân Sự hồi phục huyết học sau điều trị cơng Tổng số bệnh nhân nhóm nghiên cứu: 10 bệnh nhân Thời gian phục hồi bạch cầu hạt tiểu cầu -Vincristine mg TM N4, N11 -Dexamethasone 40 mg N1-N4, N11-N14 -Imatinib mesylate 800 mg/ngày N1-N14 -G- CSF 5µg/kg/ngày bắt đầu N15 đến bạch cầu hạt > 1000/mm3 - Tiêm kênh tủy thuốc: Méthotrexate 15 mg, Aracytine 40 mg, Dépo-médrol 40 mg N1, N8, N15 Dịch tễ Giới Nam Nữ Tuổi: 15-21t 22-60 t Nhóm nguy Chuẩn cao Số bệnh nhân Tỷ lệ 60% 40% 40% 60% 40% 60% Thời gian (ngày) Hồi phục bạch cầu hạt > 0.5 ×10 /L Hồi phục tiểu cầu > 100 ×109/L 20% 80% 20% 50% 10% 20% 90% 0% 10% 40% 0% 0% Thấp 19 Cao 28 Trung bình 22 18 26 21 Thời gian nằm viện trung bình 35 ngày (31 - 40) Tỷ lệ lui bệnh: tỷ lệ lui bệnh chung 90%, trường hợp tử vong Trường hợp tử vong Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng Thiếu máu Xuất huyết Tỷ lệ % Bệnh nhân Văn Thị H, nữ, 48 tuổi Số bệnh nhân 10 Tỷ lệ 100% 50% Lâm sàng: thiếu máu; xuất huyết da, hạch cổ bên Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2011 111 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Huyết đồ: Hb 7,4 g/dL, BC 28×109/L (blast 40%), TC 16 ×109/L Phân loại FAB: L2 Dấu ấn miễn dịch tế bào: CD 10(+), CD 19(+), CD 20(+), CD 34(+), HLA DR(+) Đến ngày thứ 12 điều trị, bệnh nhân sốt cao, dùng kháng sinh tĩnh mạch (Imipenem Amikacin) Kết cấy máu dương tính với nấm candida, bệnh nhân bổ sung Amphotericine B Đến ngày 14 bệnh nhân suy thận cấp, sang thương da tồn thân, suy hơ hấp, kết cấy máu dương tính với nấm candida Bệnh nhân tử vong bệnh cảnh suy đa quan nhiễm nấm huyết Biến chứng độc tính Biến chứng độc tính Số bệnh nhân Lâm Buồn nơn-nơn 10 sàng Rụng tóc 10 Sốt-nhiễm khuẩn Đau thượng vi Tiêu chảy Viêm lóet miệng Viêm phổi Cận lâm Giảm bạch cầu hạt 10 sàng Giảm huyết sắc tố 10 Giảm tiểu cầu 10 Tăng men gan Giảm fibrinogen 10 Tăng amylase máu Tăng đường huyết tỷ lệ (%) 100 100 90 30 20 20 20 100 100 100 50 100 10 20 So sánh tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn với tác giả khác Số Tuổi Tỷ lệ p BN %CR 17 77 < 0.05 25 80 < 0.05 30 15-55 83 > 0.05 30 15-60 87 > 0.05 225 15-60 95 > 0.05 +Tác giả Trần Văn Bé(7) điều trị BCC lympho người lớn phác đồ BGMT tỉ lệ lui bệnh 80%, thường bệnh nhân tái phát sớm Phác đồ BGMT không sử dụng Cyclophosphamide + Tác giả Phù Chí Dũng(5) điều trị BCC lympho người lớn phác đồ LALA 94 cho tỉ lệ lui bệnh 80% Phân tích phác đồ LALA 94 giai đoạn công, thời gian tuần, tác giả dùng loại thuốc: Vincristine, Prednisone, Daunorubicine, Cyclophosphamide tiêm kênh tủy Methotrexate, Daunorubicine sử dụng liều thấp nên tổng liều giống phác đồ CALGB Tuy nhiên, liều Cyclophosphamide thấp phác đồ CALGB phác đồ LALA 94 không sử dụng Asparaginase giai đoạn công + Tác giả Nguyễn Đình Văn(3) tổng kết phác đồ CALGB cho thấy tỷ lệ lui bệnh khoảng 87% Tuy nhiên thời gian sống toàn 20 tháng thời gian sống không bệnh 17 tháng LALA 94 kết hợp với phác đồ FRAALL 2000 trẻ em nhóm Ph (-) phác đồ HyperCVAD kết hợp với Imatinib nhóm Ph (+) Phác đồ GRAALL 2005 đạt tỉ lệ lui bệnh cao hớn tác giả này, khác biệt có ý nghĩa mặt thống kê Trong cơng trình nghiên cứu nước ngồi, nhìn chung vào tỉ lệ lui bệnh tác giả, chúng tơi nhận thấy tỉ lệ lui bệnh hồn tồn 45 15-59 100 > 0.05 10 15-60 90 khoảng 95-100% So sánh tỉ lệ lui bệnh tác giả nước ngồi với kết lui bệnh chúng tơi có Tỉ lệ lui bệnh hồn tồn theo phác đồ GRAALL 2005 nhóm nghiên cứu chúng tơi 112 +Tác giả Phạm Qúi Trọng(4) tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn chiếm 77% theo phác đồ VAMP Phác đồ GRAALL 2005 dựa phác đồ BÀN LUẬN Nhóm Tác giả nghiên cứu VAMP Phạm Quí Trọng(4) BGMT Trần Văn Bé(7) LALA 94 Phù Chí Dũng(5) CALGB Nguyễn Đình Văn(3) GRAALL Francoise CS(2) 2003 GRAALL Adrienne CS(1) 2003 CHÚNG TÔI Huỳnh Văn Mẫn GRAALL 2005 đạt 90%, so sánh với: phù hợp, số bệnh nhân bước đầu nên chưa so sánh xác Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Thời gian phục hồi bạch cầu hạt tiểu cầu So sánh thời gian phục hồi bạch cầu hạt tiểu cầu: Chúng tơi Phù Chí Dũng(5) Francoise(2) p p Thời điểm trung bình (ngày) Nghiên cứu Y học hợp cấy máu dương tính, khơng có trường hợp phải bị ngắt quãng trình điều trị Duy có trường hợp nhiễm nấm huyết biến chứng suy thận cấp phải ngưng điều trị vào ngày thứ 12 phác đồ tử vong vào ngày thứ 14 điều trị KẾT LUẬN Phục hồi BCH 22 18 < 0,05 22 < 0,05 Phục hồi TC 21 13 < 0,05 19 < 0,05 Số ngày trung bình tăng bạch cầu hạt lô nghiên cứu dài số ngày trung bình tăng tiểu cầu, có nghĩa hồi phục tiểu cầu xảy sớm hồi phục bạch cầu hạt giai đoạn công Thời gian phục hồi bạch cầu hạt > 0.5 x109/l thời gian phục hồi tiểu cầu > 100 x109/l lô nghiên cứu tương đương với Francoise(1) dài tác giả Phù Chí Dũng(5) có nghĩa mức độ suy tủy phác đồ GRAALL 2005 sâu phác đồ LALA 94, nhiên chưa có ý nghĩa mặt thống kê Đồng nghĩa với việc chúng tơi phải ý đến việc chăm sóc hỗ trợ tích cực, giai đoạn bạch cầu hạt giảm thấp: nằm cách ly vơ khuẩn, chăm sóc miệng, truyền tiểu cầu đậm đặc để tránh biến chứng xuất huyết nặng Các biến chứng độc tính thuốc Trong q trình điều trình điều trị cơng BCC lympho phác đồ GRAALL 2005, ghi nhận biến chứng thường gặp độc tính thuốc tác động lên quan như: hầu hết bệnh nhân suy tủy sau hóa trị liệu, buồn nơn- nơn, rụng tóc chiếm 100%, sốt -nhiễm khuẩn có tỉ lệ 90% bệnh nhân, tăng men gan chiếm 50%, đau thượng vị gặp 30% trường hợp, lại biểu khác chiếm tỉ lệ thấp Nhưng nhìn chung đa số bệnh nhân điều trị triệu chứng, nâng đỡ thể trạng điều trị theo nguyên nhân trường Hiệu điều trị giai đoạn công phác đồ GRAALL 2005 bước đầu cho thấy đạt tỉ lệ lui bệnh cao, độc tính chấp nhận được, mặt khác điều kiện sử dụng theo dõi phác đồ không phức tạp Chúng đề xuất tiến hành nghiên cứu thêm với số mẫu lớn hơn, thời gian dài thực đầy đủ xét nghiệm hình thái học, hóa tế bào, dấu ấn miễn dịch di truyền tế bào, để đánh giá toàn phác đồ GRAALL 2005 cách xác đầy đủ TÀI LIỆU THAM KHẢO Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Chợ Rẫy 2011 de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, Réa D, Cayuela JM, Vekemans MC, Reman O, Buzyn A, Pigneux A, Escoffre M, Chalandon Y, MacIntyre E, Lhéritier V, Vernant JP, Thomas X, Ifrah N, Dombret H; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL) (2007) Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study Blood, 2007:109 (4) 1408-13 Huguet F, Leguay T, Raffoux E, Thomas X, Beldjord K, Delabesse E, Chevallier P, Buzyn A, Delannoy A, Chalandon Y, Vernant JP, Lafage-Pochitaloff M, Chassevent A, Lhéritier V, Macintyre E, Béné MC, Ifrah N, Dombret H (2003) Pediatric-Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome–Negative Acute lymphoblastic Leukemia:The GRAALL-2003 Study J Clin Oncol 2009 27:911-918 Nguyễn Đình Văn (2010): Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú Phạm Quí Trọng (2000): Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Tạp chí Y học TP HCM, chun đề truyền máu – huyết học, 248-249 (6-7): 40-54 Phù Chí Dũng (2006): Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho người lớn phác đồ LALA94, luận văn tốt nghiệp chuyên khoa II Pui CH, Evans WE, (2006): Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia N Engl J Med, 354: 166-178 Trần Văn Bé (2000): Tình hình điều trị bệnh máu trung tâm truyền máu huyết học TP HCM, Tạp chí Y học Việt nam, 243 (1): 1-4 113 ... Nhưng nhìn chung đa số bệnh nhân điều trị triệu chứng, nâng đỡ thể trạng điều trị theo nguyên nhân trường Hiệu điều trị giai đoạn công phác đồ GRAALL 2005 bước đầu cho thấy đạt tỉ lệ lui bệnh... phát sớm Phác đồ BGMT không sử dụng Cyclophosphamide + Tác giả Phù Chí Dũng(5) điều trị BCC lympho người lớn phác đồ LALA 94 cho tỉ lệ lui bệnh 80% Phân tích phác đồ LALA 94 giai đoạn công, thời... đoán BBC lympho từ 01/2010 đến 12/2010 BV TMHH TP HCM thỏa tiêu chuẩn sau: Phác đồ điều trị Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn công - Tuổi >15 < 60 tuổi - Bệnh nhân chẩn đốn BCC lympho huyết tủy đồ, hóa