Bài viết Điều trị bạch cầu cấp dòng lymphô người lớn có nội dung trình bày về hóa trị liệu bạch cầu cấp, chi tiết các giai đoạn của bạch cầu cấp, cách điều trị cho nhóm Ph+... Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DỊNG LYMPHƠNGƯỜI LỚN Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh** HĨA TRỊ LIỆU Ngun tắc hóa trị liệu bệnh BCCDL điều trị nhiều đợt hóa chất liên tiếp để đảm bảo tiêu diệt dần tế bào non ác tính, ngăn ngừa tái phát đảm bảo cho phục hồi tế bào máu bình thường Tế bào non ác tính phát triển theo định luật biểu đồ Gompertz tăng nhanh nồng độ thấp đạt đỉnh tối đa tốc độ hình thành tế bào non ác tính giảm Khi bệnh nhân chẩn đốn bạch cầu cấp số tế bào non ác tính khoảng 1012 Mỗi đợt hóa trị có khả hủy diệt 3-5 log tế bào non ác tính tức khoảng 102 đến 104 tái lập tạo máu bình thường tủy xương (5,38) Có hai ngun tắc quan trọng: (1) thời gian sống lâu dài có bệnh nhân đáp ứng với điều trị đạt lui bệnh hoàn toàn (2) đáp ứng với điều trị ban đầu cho phép tiên đoán kết điều trị bệnh nhân Thuốc điều trị bệnh BCCDL có nhiều độc tính biến chứng suy tủy sâu gây nhiễm khuẩn nặng chảy máu nguyên nhân gây tử vong trình điều trị (5,10,39) Biểu đồ 1: Mối liên quan số lượng tế bào ác tính đợt hóa trị Nguồn: DeVita Vincent (5) công, củng cố/ tăng cường sau công, Những hiểu biết gần đột biến liên trì phòng ngừa xâm lấn thần kinh trung ương quan đến bệnh xuất ngày (TKTU) nhiều thuốc hóa trị đặc hiệu tạo nên tiền đề cho tiến vượt bậc điều trị bệnh BCCDL người lớn Các phác đồ gần thường kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu khác nhằm ngăn chặn xuất dòng tế bào kháng thuốc, đảm bảo hồi phục bình thường tủy xương tận diệt nhiều tế bào ác tính tồn lưu Hầu hết phác đồ bao gồm giai đoạn điều trị sau: Giai đoạn cơng Từ năm 1990, đa hóa trị liệu BCCDL trẻ em mang đến thành công ngoạn mục, với tỷ lệ từ 80% đến 90% trẻ kéo dài thời gian sống khơng bệnh nhiều trường hợp chữa khỏi hồn tồn(32) Chính thế, gần phác đồ điều trị BCCDL người lớn xây dựng tảng phác đồ * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP HCM **Sở y tế TP HCM Tác giả liên lạc: TS.BS Huỳnh Văn Mẫn; ĐT: 0975 449 818; Email: huynhvanman@yahoo.com 14 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 dành cho trẻ em, kết hợp với đặc tính riêng biệt bệnh nhân người lớn Trong giai đoạn công, mục tiêu điều trị cần đạt đến bước đầu tận diệt 99% tế bào ung thư, đồng thời hồi phục chức tạo máu bình thường cho tủy xương Ba thuốc khơng thể thiếu giai đoạn vincristine, corticoid anthracycline Ở trẻ em, tỷ lệ đáp ứng với thuốc cao bệnh nhân nguy chuẩn Tuy nhiên, bệnh nhân người lớn đòi hỏi phải có kết hợp nhiều thuốc hóa trị liều cao Prednisone corticoid hay sử dụng phác đồ BCCDL Vai trò prednisone biểu rõ rệt nghiên cứu Gaynon ông chứng minh bệnh nhân không đáp ứng giai đoạn điều trị thử corticoid dấu hiệu tiên lượng xấu sau(11) Corticoid gắn kết với thụ thể đặc hiệu tế bào ung thư, từ chuyển dần thụ thể vào nhân tế bào gây nên nhiều mã, dịch mã nhiều gene khác Cuối cùng, chúng đẩy mạnh dòng thác caspase, gây chết tế bào ung thư theo chương trình Vài nghiên cứu cho thấy dexamethasone cho hiệu chống tế bào ung thư tốt so với prednisone, đồng thời nồng độ phân bố dịch não tủy cao hơn(2), nhiên vấn đề bàn cãi Nguyên nhân tỷ lệ biến chứng dexamethasone cao hẳn so với prednisone, đặc biệt chứng hoại tử vô mạch nhiễm trùng(18,29) Anthracycline nhóm thuốc đời lâu trở thành thành phần quan trọng phác đồ điều trị BCCDL, thường sử dụng daunorubicin, doxorubicine mitoxantrone Vai trò độc tế bào chúng chủ yếu khả gắn kết vào topoisomerase II, hình thành phức hợp ổn định thuốc enzym Từ đó, chúng bẻ gãy cấu trúc xoắn kép DNA gây tượng chết theo chương trình Những chế khác phá vỡ cấu trúc tồn vẹn DNA, hình thành gốc tự can thiệp vào đường tín Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Tổng Quan hiệu tế bào tiếp tục nghiên cứu Sau truyền vào thể bệnh nhân, daunorubicin có thời gian bán hủy khác Khởi đầu chúng có thời gian bán hủy (t ½) khoảng 40 phút, sau chất chuyển hóa từ daunorubicin (gọi daunorubicinol) lại có tác động tế bào kéo dài với thời gian bán hủy lên đến 20 – 50 Điều kéo dài thời gian tiếp xúc thuốc tế bào ung thư(6,13,17) Vincristine thuốc hóa trị chống hình thành vi ống, sử dụng phổ biến phác đồ BCCDL Tác dụng thuốc thuộc nhóm vinca alkaloid phá vỡ tính tồn vẹn cấu trúc vi ống bào tương tế bào, từ bẻ gãy thoi vơ sắc ngăn chặn q trình phân bào xảy ra, chủ yếu pha M Yếu tố xác định hiệu vincristine khả đạt nồng độ huyết tương vượt ngưỡng Thời gian bán hủy thuốc kéo dài từ 155 -5100 phút cần đến nhiều ngày để loại bỏ thuốc khỏi mơ Do độc tính thần kinh vincristine tăng lên với liều tích lũy nên việc sử dụng thuốc với khoảng cách tuần với liều tối đa 2mg phương thức tiêm mạch nhanh phác đồ BCCDL tương đối hợp lý(6,13,17) Trong phác đồ tác giả có bổ sung thêm thuốc asparaginase cyclophosphamide với mục đích tăng cường mạnh thêm cho giai đoạn công Tuy nhiên số nghiên cứu cho thấy việc gia tăng thêm thuốc hóa trị liệu khơng cải thiện tỷ lệ đạt đáp ứng hồn tồn(1,19,34) Lợi điểm nhận thấy thời gian đạt đáp ứng hồn tồn nhanh hơn, tránh dòng tế bào kháng thuốc, từ cải thiện dự hậu lâu dài Ngược lại, phối hợp đa hóa trị liệu tăng độc tính đáng kể dành cho đối tượng bệnh nhân trẻ có tổng trạng tốt Điều hạn chế phần độ tuổi áp dụng phác đồ hóa trị mạnh(12,37) Asparaginase thuốc dùng phổ 15 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 biến phác đồ BCCDL trẻ em đưa vào phác đồ dành cho người lớn Asparaginase men xúc tác cho trình thủy phân asparagine, vốn acid amin cần thiết cho phát triển tế bào non ác tính Thiếu asparagine tế bào ung thư nhanh chóng ngừng hoạt động phát triển Việc sử dụng Asparaginase ảnh hưởng đến tế bào bình thường khả tự tổng hợp Asparagine tế bào này, loại thuốc khả gây suy tủy Tuy nhiên độc tính nặng nề chúng dị ứng, suy gan, viêm tụy cấp… cản trở phần khả ứng dụng cho nhiều đối tượng bệnh nhân lớn tuổi Asparaginase đòi hỏi phải sử dụng trung tâm lớn với xét nghiệm đầy đủ có theo dõi sát bệnh nhân(6,13) Cyclophosphamide thuốc alkyl hóa, tác động thơng qua hình thành liên kết chéo chuỗi DNA, làm biến dạng phân tử DNA Từ chu trình tế bào ngừng lại tế bào đến tượng chết theo chương trình Cyclophosphamide phối hợp daunorubicine giai đoạn công phác đồ nhằm tăng cường khả tác động lên DNA tế bào ung thư, từ cải thiện thêm đáp ứng điều trị Việc bổ sung cyclophosphamide công tác giả nghĩ đến vai trò chúng chứng minh phác đồ hyperCVAD dành cho bệnh nhân BCCDL-T(19) So với phác đồ trẻ em, phác đồ người lớn giữ nguyên liều thuốc không độc tủy asparaginase, vincristine, corticoid, nhiên lại tăng liều thuốc độc tủy anthracycline cyclophosphamide Điều làm tăng mức độ suy tủy hóa trị liệu gây nên Chính thế, việc sử dụng G-CSF giúp hạn chế phần độc tính này, điểm phác đồ gần GRAALL 2005, CALGB 19802 so với nhiều phác đồ trước CALGB 8811 hay LALA-94 Điều lấy sở từ nghiên cứu mù đơi có đối chứng Larson, sử dụng G-CSF liên quan đến việc hồi 16 phục bạch cầu hạt nhanh (p300 109/l) cần phải gạn tách bạch cầu để giảm nhanh số lượng, làm giảm nguy nghẽn mạch Trong điều trị công phải giữ đủ lượng dịch truyền vào cho bệnh nhân thường khoảng 2,5-3 lít/m2 da, nhằm trì lượng nước tiểu khoảng 100ml/giờ để làm giảm nguy lắng đọng axit uric thành phần khác hội chứng ly giải tế bào(27,41) Truyền chế phẩm máu - Truyền hồng cấu lắng (HCL) để nâng Hb g/dl - Khi số lượng bạch cầu >100 109/l truyền khối hồng cầu lắng làm tăng độ quánh máu, nên điều trị làm giảm số lượng bạch cầu xuống thấp trước Nếu tình trạng thiếu máu nặng kèm với bệnh nhân chịu đựng tình trạng thiếu máu đó, truyền Chun Đề Truyền Máu Huyết Học Kiểm soát nhiễm trùng - Trong giai đoạn điều trị công bệnh nhân nên nằm phòng sạch, khơng tiếp xúc người có bệnh nhiễm trùng, không ăn thức ăn sống, rau chưa nấu, sử dụng thuốc súc miệng chống nhiễm khuẩn - Kháng sinh phòng ngừa TrimethoprimSulfamethoxazole (Bactrim): liều 24 mg/kg/ngày, dùng 2-3 lần/ tuần, để phòng ngừa viêm phổi pneumocystic carinii (pneumocystic jiroveci) Nếu bệnh nhân dị ứng bactrim sử dụng loại khác pentamidine - Sốt nhiễm trùng thường thấy BCCDL, đặc biệt bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, trường hợp phải dùng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm, không đợi kết xét nghiệm vi trùng học, hết nhiễm trùng - Trong giai đoạn điều trị cơng làm gia tăng nguy dể mắc bệnh nhiễm trùng, sử dụng thuốc ức chế tủy xương, ức chế miễn dịch, gây tổn thương niêm mạc Ít 50% bệnh nhân trải qua giai đoạn bị nhiễm trùng - Vi khuẩn thường gặp: Gram dương: Streptococcus, Staphylococcus Gram âm: Klebsiella, E.coli, Pseudomonas… Có thể kèm nhiễm nấm giảm bạch cầu kéo dài - Cấy máu chất dịch như: nước tiểu, phân, đàm, mủ ổ nhiễm trùng, dịch màng phổi (nếu có) để phân lập vi khuẩn làm kháng sinh đồ Đồng thời làm xét nghiệm khác vị trí nghi ngờ nhiễm trùng như: chụp X quang phổi, siêu âm bụng, chụp cắt lớp phổ(27,41) 19 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 Các yếu tố tăng trưởng tạo máu 10 Các yếu tố kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu hạt yếu tố quan điều trị hỗ trợ, bao gồm: G-CSF, GM-CSF 11 Sử dụng loại thuốc tăng trưởng bệnh nhân BCCDL sau hóa trị công, số tác giả nhận thấy: làm rút ngắn thời gian giảm bạch cầu hạt trình điều trị, tiếp tục kế hoạch phác đồ điều trị; giảm tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng số trường hợp không rõ ràng; rút ngắn thời gian trung bình nằm viện Tuy nhiên dùng G-CSF người ta nhận thấy không kéo dài thời gian sống, không giảm số ngày sốt giảm bạch cầu hạt khơng giảm chi phí điều trị(20, 41) 12 13 14 15 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO 20 Annino L, Vegna M L, Camera A, et al (2002), “Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term followup of the GIMEMA ALL 0288 randomized study”, Blood, 99(3), 863-871 Bostrom B C, Sensel M R, Sather H N, et al (2003), “Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group”, Blood, 101(10), 3809-3817.z Cassileth P A, Andersen J W, Bennett J M, et al (1992), “Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience”, Leukemia, Suppl 2, 178-181 Cuttner J, Mick R, Budman D R, et al (1991), “Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB Study”, Leukemia, 5(5), 425-431 DeVita Vincent T, Lawrence Theodore S, Rosenberg Steven A, (2011), “DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer : principles & practice of oncology (9th ed.)”, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Dombret H, Huguet F, Ifrah N, (2005), Protocol GRAALL 2005, Protocole multicentrique de traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte jeune, Publique-Hôpitaux de Paris Durrant I J, Prentice H G, Richards S M, (1997), “Intensification of treatment for adults with acute lymphoblastic leukaemia: results of U.K Medical Research Council randomized trial UKALL XA Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults”, Br J Haematol, 99(1), 84-92 Fielding A K, Goldstone A H, (2008), “Allogeneic haematopoietic stem cell transplant in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia”, Bone Marrow Transplant, 41(5), 447-453 Freund M, Link H, Diedrich H, et al, (1991), “High-dose ara-C and etoposide in refractory or relapsing acute leukemia”, Cancer Chemother Pharmacol, 28(6), 487-490 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Furie Bruce, (2003), Clinical hematology and oncology: presentation, diagnosis, and treatment Churchill Livingstone, Philadelphia, Pa Gaynon P S, Carrel A L, (1999), “Glucocorticosteroid therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia”, Adv Exp Med Biol, 457, 593-605 Gokbuget N, Hoelzer D, (2002), “Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults”, Rev Clin Exp Hematol, 6(2), 114-141; discussion 200-112 Goodman Louis S, Brunton Laurence L, Chabner Bruce, et al (2011), Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics (12th ed) McGraw-Hill, New York Group Childhood ALL Collaborative (1996), “Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomised children”, Lancet, 347(9018), 1783-1788 Harris R E, McCallister J A, Provisor D S, et al (1980), “Methotrexate/L-asparaginase combination chemotherapy for patients with acute leukemia in relapse: a study of 36 children”, Cancer, 46(9), 2004-2008 Howard J P, Albo V, Newton W A, Jr, (1968), “Cytosine arabinoside Results of a cooperative study in acute childhood leukemia”, Cancer, 21(3), 341-345 Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al, (2009), “Pediatricinspired therapy in adults with Philadelphia chromosomenegative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study”, J Clin Oncol, 27(6), 911-918 Hurwitz C A, Silverman L B, Schorin M A, et al (2000), “Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia”, Cancer, 88(8), 1964-1969 Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al (2004), “Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia”, Cancer, 101(12), 2788-2801 Kaushansky K, Williams W J, (2010), Williams hematology (8th ed.) McGraw-Hill Medical, New York, 1732-1760 Larson R A, Dodge R K, Burns C P, et al (1995), “A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811”, Blood, 85(8), 2025-2037 Larson R A, Dodge R K, Linker C A, et al, (1998), “A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111”, Blood, 92(5), 1556-1564 Lazarus H M, Richards S M, Chopra R, et al, (2006), “Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the international ALL trial MRC UKALL XII/ECOG E2993”, Blood, 108(2), 465-472 Lech-Maranda E, Mlynarski W, (2012), “Novel and emerging drugs for acute lymphoblastic leukemia”, Curr Cancer Drug Targets, 12(5), 505-521 Lee K H, Lee J H, Choi S J, et al, (2005), “Clinical effect of imatinib added to intensive combination chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia”, Leukemia, 19(9), 1509-1516 Lee S, Kim Y J, Min C K, et al, (2005), “The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 19 * Số * 2015 27 28 29 30 31 32 33 34 Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 105(9), 3449-3457 Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, et al (2007), William Hematology: Acute lymphoblastic leukemia (7 ed ed.) The McGraw-Hill companies, Inc Mandelli F, Annino L, Rotoli B, (1996), “The GIMEMA ALL 0183 trial: analysis of 10-year follow-up GIMEMA Cooperative Group, Italy”, Br J Haematol, 92(3), 665-672 Mitchell C D, Richards S M, Kinsey S E, et al, (2005), “Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial”, Br J Haematol, 129(6), 734-745 Omura GA, Moffitt S, Vogler WR, et al, (1980), “Combination chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia with randomized central nervous system prophylaxis”, Blood, 55(2), 199-204 Ozkaynak M F, Avramis V I, Carcich S, et al, (1998), “Pharmacology of cytarabine given as a continuous infusion followed by mitoxantrone with and without amsacrine/etoposide as reinduction chemotherapy for relapsed or refractory pediatric acute myeloid leukemia”, Med Pediatr Oncol, 31(6), 475-482 Pui C H, Evans W E (2006), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia”, N Engl J Med, 354(2), 166-178 Ribera J M, Ortega J J, Oriol A, et al, (1998), “Late intensification chemotherapy has not improved the results of intensive chemotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia Results of a prospective multicenter randomized trial (PETHEMA ALL-89) Spanish Society of Hematology”, Haematologica, 83(3), 222-230 Rowe J M, Buck G, Burnett A K, et al, (2005), “Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 35 36 37 38 39 40 41 42 Tổng Quan of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993”, Blood, 106(12), 3760-3767 Stock W, La M, Sanford B, et al, (2008), “What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies”, Blood, 112(5), 16461654 Thomas D A, Faderl S, Cortes J, et al, (2004), “Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate”, Blood, 103(12), 4396-4407 Thomas X, Boiron J M, Huguet F, et al (2004), “Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial”, J Clin Oncol, 22(20), 4075-4086 Trần Văn Bé (1998), Lâm sàng huyết học Nhà xuất y học TP HCM, 153-163, 191-207 Trần Văn Bé (2002), Cẩm nang điều trị bệnh lý máu Nhà xuất Y học, Tp Hồ Chí Minh, tr - 55 Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al (2006), “Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)”, Blood, 108(5), 14691477 Wintrobe M M, Greer J P (2009), Wintrobe's clinical hematology (12th ed.) Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1821-1842 Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al (2006), “High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABLpositive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group”, J Clin Oncol, 24(3), 460466 21 ... trình điều trị Điều trị BCCDL cho nhóm Ph+ Điều trị BCCDL cho nhóm Ph+ kết hợp phác đồ hóa trị liệu chuẩn thuốc điều trị nhắm đích ức chế tyrosin kinase tạo nên thay đổi ngoạn mục điều trị BCCDL... lại, điều trị BCCDL người lớn tích hợp từ phác đồ BCCDL trẻ em với kết nghiên cứu lâm sàng đặc điểm riêng biệt người lớn Sử dụng liều cao số thuốc hóa trị liệu, thời gian trì hỗn đợt hóa trị liệu... mercaptopurine(27,41) Tăng bạch cầu Khi số lượng bạch cầu tăng độ (>300 109/l) cần phải gạn tách bạch cầu để giảm nhanh số lượng, làm giảm nguy nghẽn mạch Trong điều trị công phải giữ đủ lượng