Nghiên cứu mô tả 10 trường hợp bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa được điều trị erlotinib bước một và các bước sau hóa trị. Hiệu quả ghi nhận đáp ứng cao, thời gian tới khi bệnh tiến triển dài (trung vị +11 tháng với khoảng +4 -+34 tháng). Tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy, nổi mẩn, viêm kết mạc với xuất độ nhiều và mức độ nặng hơn. Việc chỉnh liều có hiệu quả giảm độc tính và tăng dung nạp. Cần có nghiên cứu kỹ lưỡng về liều và liệu trình tối ưu cho bệnh nhân Việt Nam cũng như cần điều chỉnh cụ thể hóa cho từng bệnh nhân cụ thể. Việc khảo sát đột biến EGFR cũng là điều cần thiết để có quyết định điều trị đúng cho bệnh nhân UTPKTBN bằng cc TKI.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TIẾN XA BẰNG ERLOTINIB - NHỮNG NHẬN ĐỊNH BAN ĐẦU NHÂN 10 TRƯỜNG HỢP TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU TPHCM 2008 - 2010 Vũ Văn Vũ*, Đặng Thanh Hồng*, Trần Thị Ngọc Mai*, Nguyễn Tuấn Khôi*, Võ Thị Ngọc Điệp*, Lê Thị Nhiều*, Nguyễn Thị Bích Thủy*, Hồng Thị Anh Thư* TĨM TẮT Nghiên cứu mơ tả 10 trường hợp bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa ñược ñiều trị erlotinib bước bước sau hóa trị Hiệu ghi nhận đáp ứng cao, thời gian tới bệnh tiến triển dài (trung vị +11 tháng với khoảng +4 +34 tháng) Tác dụng phụ thường gặp tiêu chảy, mẩn, viêm kết mạc với xuất ñộ nhiều mức ñộ nặng Việc chỉnh liều có hiệu giảm độc tính tăng dung nạp Cần có nghêin cứu kỹ lưỡng liều liệu trình tối ưu cho bệnh nhân Việt Nam cần điều chỉnh cụ thể hóa cho bệnh nhân cụ thể Việc khảo sát ñột biến EGFR điều cần thiết để có định điều trị ñúng cho bệnh nhân UTPKTBN cc TKI SUMMARY SOME INITIAL REMARKS ABOUT ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCERS TREATED BY ERLOTINIB IN ONCOLOGY HOSPITAL 2008 - 2010 Vu Van Vu, Dang Thanh Hong, Tran Thi Ngoc Mai, Nguyen Tuan Khoi, Vo Thi Ngoc Diep, Le Thi Nhieu, Nguyen Thi Bich Thuy, Hoang Thi Anh Thu * Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No – 2010: 408 - 413 Descriptive study of 10 advanced non-small-cell lung cancers treated by erlotinib first or second line following progression on chemotherapy The response rate is high with time to progression long (median: + 11 months, range: + 04 to + 34 months) The common side effects are diarrhea, skin rash and conjuntivitis occurring more frequent and more severe than being cited in literature The changings of dose and schedule decrease the toxic and increase the tolerability It is necessary to thoughroughly investigate the optimal dose and schedule of erlotinib for the Vietnamese as well as individualize treatment to each patient The studying of activated mutation of EGFR is also needed to make the right dicision to treat patient with advanced NSCLC by TKIs ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến xa gánh nặng ñầy thử thách khó khăn Mục tiêu điều trị làm giảm nhẹ triệu chứng, tăng chất lượng sống kéo dài thời gian sống cho người bệnh Hóa trị dựa dẫn chất platin cho kết khiêm tốn với tỉ lệ ñáp ứng chủ quan 60 – 80%, tỉ lệ đáp ứng tồn từ 20 – 40%, thời gian không bệnh tiến triển từ – tháng(2,3,8,9,19,20,26,) Điều trị bước hai docetaxel có hiệu cải thiện triệu chứng thời gian sống so với hóa trị phối hợp thuốc cũ ñiều trị nội khoa ñơn thuần(7,12,21,22) nghiên cứu khác cho thấy pemetrexed gefitinib cho hiệu khơng docetaxel điều trị bước hai(11,14) Chúng tơi ghi nhận bước đầu tính an toàn hiệu việc sử dụng erlotinib ñiều trị bước sau cho bệnh nhân UTPKTBN giai ñoạn tiến xa tiến triển sau hóa trị Một số trường hợp sử dụng bước thể trạng q khơng dung nạp hóa trị ñược ghi nhận nhằm thể nghiệm nhận ñịnh số nghiên cứu gần ñây cho thấy EGFR TKI (Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor) gefitinib erlotinib có hiệu tương tự hóa trị ñiều trị bước cho số ñối tượng bệnh nhân châu Á(13,16,17,18,27) * Bệnh viện Ung Bướu TPHCM Địa liên lạc: TS BS Vũ Văn Vũ Email: dr_vuvanvu@yahoo.com ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng 10 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có xác định giải phẫu bệnh lý ñiều trị Bệnh viện Ung Bướu TPHCM khoảng thời gian từ tháng 01/2008 ñến Chuyên ñề Ung Bướu 408 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Phương pháp Mô tả loạt ca: Các bệnh nhân ñược ghi nhận kiện lâm sàng Chỉ ñịnh ñiều trị, liều lượng, liệu trình, xử trí tác dụng phụ mở theo tình hướng cụ thể trường hợp Thời gian không bệnh tiến triển tính từ lúc điều trị erlotinib bệnh nhân sử dụng ñiều trị bước sau từ có đáp ứng với hóa trị tình điều trị trì Tỉ lệ độc tính tính theo số bệnh nhân ghi nhận theo ñộ cao Do chênh lệch thời gian dùng thuốc thời gian theo dõi nên số trung vị nêu có giá trị tham khảo KẾT QUẢ Đặc điểm nhóm khảo sát: 10 bệnh nhân Bảng Đặc điểm nhóm bệnh nhân Đặc điểm Giới Nam Nữ Dân tộc Kinh Tuổi trung bình Giải phẫu bệnh Carcinơm tuyến Tình trạng hút thuốc Khơng Có hút thuốc Giai ñoạn bệnh lý Giai ñoạn IIIB Giai ñoạn IV Đặc ñiểm tổn thương Bướu phổi-di phổi Tràn dịch màng phổi Hạch đòn Di xương Di não Cơ quan khác Điều trị trước Phẫu thuật Cắt thùy phổi Dẫn lưu-xơ hóa màng phổi Xạ trị Lồng ngực-trung thất Não Xương Hóa trị Hóa trị trước Khơng hóa trị trước Chun đề Ung Bướu Số ca Ghi 03 07 10 67 tuổi (trung vị: 68) Khoảng tuổi: 41 - 82 10 08 02 Đã ngưng từ >5 năm Tiến triển di não 02 08 10 06 02 02 03 04 02 02 01 02 01 07 03 409 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Tình hình điều trị hóa trị trước: 07 trường hợp bệnh nhân ñược ñịnh ñiều trị erlotinib tình bệnh tiến triển sau bước hóa trị trước Bảng Đặc điểm hóa trị trước Số bước hóa trị Số ca Khơng Bước 03 02 Bước hai 03 Nhiều hai bước 02 Tổng cộng 10 Ghi Erlotinib dùng bước 01 bệnh nhân: paclitaxel/carbo 01 bệnh nhân: docetaxel/carbo 01: pac/carbo → docetaxel 01: gem/carbo → docetaxel 01: gemcitabine → docetaxel 01: pac/carbo → docetaxel 01:pac/carbo → gem/carbo →gemcitabine →vinorelbine →paclitaxel/tuần Hiệu ñiều trị Hiệu ñiều trị ñược ñánh giá cải thiện triệu chứng chủ quan, ñáp ứng khách quan, thời gian sống khơng bệnh tiến triển Bảng Hiệu ñiều trị Số ca Cải thiện triệu chứng chủ quan Đáp ứng khách quan Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng phần Bệnh ổn định Thời gian tới bệnh tiến triển Khoảng: Ngắn nhất: Lâu nhất: Trung vị Ghi 10 +04 tháng +34 tháng +11 tháng (Đáp ứng hoàn toàn: tràn dịch màng phổi, bướu ngoại biên) (Đáp ứng phần: tràn dịch màng phổi, bướu dạng ña nốt lan tỏa, hạch nách di căn, di não sau xạ trị) Thời gian tới bệnh tiến triển (từ dùng erlotinib) 01 bệnh nhân +04 tháng 01 bệnh nhân +05 tháng 01 bệnh nhân +05 tháng 01 bệnh nhân +08 tháng 01 bệnh nhân +10 tháng 01 bệnh nhân + 11 tháng 01 bệnh nhân +12 tháng 01 bệnh nhân +13 tháng 01 bệnh nhân +19 tháng 01 bệnh nhân +34 tháng (+: bệnh nhân tiếp tục ổn ñịnh) Trong loạt 10 bệnh nhân này, tất ñều có đáp ứng chủ quan, triệu chứng liên quan bệnh ñều thuyên giảm sau ñến tuần dùng thuốc triệu chứng ho mệt, khó thở thuyên giảm rõ rệt nhanh Đáp ứng hồn tồn ghi nhận trường hợp bệnh nhân nữ, 66 tuổi, carcinôm tuyến với tổn thương tràn dịch màng phổi bướu nhỏ cm ngoại biên Đáp ứng hồn tồn trì tháng thứ 12 Đáp ứng phần ghi nhận trường hợp với tổn thương tràn dịch màng phổi, bướu dạng đa nốt lan tỏa kiểu carcinơm phế quản phế nang, hạch nách di căn, di não ña ổ (< cm) ñã xạ trị Thời gian đáp ứng trì thời điểm tháng thứ 10, 19 34 Đa số trường hợp (6 bệnh nhân) ñược ghi nhận bệnh ổn ñịnh Thời gian tới bệnh tiến triển chờ xác ñịnh tất trường hợp bệnh chưa tiến triển lại Khoảng thay ñổi rộng (từ +04 ñến +34 tháng) thời gian thu thập bệnh nhân kéo dài, Trung vị ñược xác ñịnh mức + 11 tháng Chuyên ñề Ung Bướu 410 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Tác dụng phụ Hai tác dụng phụ bật ñược ghi nhận mẩn da tiêu chảy Viêm kết mạc ñược ghi nhận 02 trường hợp Các tác dụng phụ nguyên nhân gián ñoạn ñiều trị giảm liều Bảng tác dụng phụ (phân ñộ theo NCI CTC) Độc tính – tác dụng phụ Tiêu chảy Nổi mẩn da Viêm kết mạc mắt Đau bụng Mọi ñộ Độ 1/2 Độ 3/4 2 3 0 Tính dung nạp thay ñổi liều Phần lớn trường hợp bệnh nhân ñều phải thay ñổi liều tác dụng phụ Kết trình bày bảng Bảng Tính dung nạp – thay ñổi liều Lý thay ñổi liều Độc tính Tiêu chảy Nổi mẩn Viêm kết mạc Lý khác Cách thay ñổi liều Gián ñoạn ñiều trị Gián ñoạn giảm liều Số ca Ghi 1 (Mổ ñục thuỷ tinh thể) (thời gian ngưng: tuần – tuần) (giảm liều: erlotinib 100mg/ngày BÀN LUẬN Đặc điểm nhóm khảo sát Do chi phí cao nên số bệnh nhân UTPKTBN định dùng erlotinib Những trường hợp ñược sử dụng thuốc bắt ñầu vào năm 2008, bệnh nhân khơng có điều kiện để xét nghiệm xác định đột biến EGFR Chúng tơi dựa theo nhận ñịnh nhiều tác giả cho thấy nhóm bệnh nhân người Đông Á, nữ giới, carcinôm tuyến, không hút thuốc nhóm có khả ñáp ứng cao với ñiều trị thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR (EGFR TKI) gefitinib erlotinib(5,6,18,22,25) Đa số bệnh nhân nữ giới, nam giới Tất trường hợp carcinơm tuyến cũa phổi với giai ñoạn lâm sàng IIIB IV Bệnh nhân có nhiều tổn thương di với tràn dịch màng phổi thường gặp nhất, kế ñến xương, hạch, v.v… bệnh nhân thường có nhiều tổn thương Có trường hợp di não số có kiểm sốt xạ trị tồn não tổn thương kích thước nhỏ ổn định với ñiều trị nội khoa Điều trị trước bao gồm phẫu thuật trường hợp (cắt thùy phổi trường hợp, mổ dẫn lưu xơ hóa màng phổi trường hợp) Xạ trị ñược tiến hành trường hợp với bệnh nhân ñược xạ trị di não xạ trị lồng ngực, bệnh nhân xạ trị cột sống di xương Nhìn chung ñây nhóm bệnh nhân ñược chọn lọc có thời gian dự kiến sống khả đáp ứng với erlotinib cao Tình hình hóa trị trước Đa số bệnh nhân (7/10 trường hợp) ñược ñịnh dùng erlotinib bệnh tiến triển sau bước hóa trị (2 bệnh nhân hóa trị bước một, bệnh nhân hóa trị bước hai bệnh nhân ñã ñược hóa trị trước nhiều hai bước) Các phác ñồ trước bao gồm phối hợp thuốc dẫn chất platin (paclitaxel, docetaxel, gemcitabine…) Tình trạng tương tự nhóm bệnh nhân khảo sát sử dụng erlotinib bước sau(22,25)… Hiệu ñiều trị Do giới hạn phương pháp nghiên cứu mô tả loạt ca nên chúng tơi khơng nêu số ñánh giá hiệu ñiều trị thường dùng tỉ lệ đáp ứng, thời gian khơng bệnh tiến triển, thời gian sống tồn Cũng tính cách chọn lọc ñối tượng bệnh nhân nên khảo sát ghi nhận tất bệnh nhân có đáp ứng với điều trị: ñáp ứng chủ quan khách quan 10/10 bệnh nhân Trong nhóm đáp ứng có 01 bệnh nhân đáp ứng hồn tồn Chun đề Ung Bướu 411 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 (erlotinib dùng bước một) 04 ñáp ứng phần Ghi nhận tổn thương dễ cho ñáp ứng gồm tổn thương nhỏ ngoại biên, tràn dịch màng phổi hạch di ngồi vùng (hạch nách) Một nghiên cứu đa trung tâm thực Korea 120 bệnh nhân ghi nhận tỉ lệ ñáp ứng với erlotinib dùng bước sau 24% tỉ lệ kiểm soát bệnh 56,7%(25) Một nghiên cứu khác thực 62 bệnh nhân Nhật cho kết tương tự với tỉ lệ ñáp ứng 28,3% tỉ lệ kiểm sốt bệnh 50%(15) Tuy nhiên nhóm bệnh nhân khảo sát nghiên cứu có tỉ lệ bệnh nhân nam giới có hút thuốc trước hay hút thuốc cao(15,25) Một nghiên cứu khác thực Canada dùng erlotinib bước sau cho tỉ lệ đáp ứng thấp hơn: 8,9%(4,22) Tỉ lệ ñáp ứng erlotinib dùng bước có khả quan với tỉ lệ ñáp ứng thay ñổi từ 23 – 43% nhóm bệnh nhân khơng chọn lọc theo ñột biến EGFR(1,10) Một nghiên cứu pha III thực bệnh nhân người Trung Quốc có đột biến EGFR hoạt hóa dùng erlotinib bước cho tỉ lệ ñáp ứng cao cách ngoạn mục: 84%(27) Tỉ lệ đáp ứng EGFR TKI có liên quan chặt chẽ với thời gian sống bệnh nhân với p