ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ gđ IV BẰNG PHÁC đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN tại BV đại học y hà nội từ 2010 2015

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhưng phần lớn bệnh nhânUTP đến viện ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâu trong lồng ngực và ở giaiđoạn sớm triệu chứng bệnh thường nghèo nàn và kh

MAI TIẾN ĐẠT

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá

G§ IV B»NG PH¸C §å PACLITAXEL-CARBOPLATIN

T¹I BV §¹I HäC Y Hµ NéI Tõ 2010 - 2015

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2015

MAI TIẾN ĐẠT

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá

G§ IV B»NG PH¸C §å PACLITAXEL-CARBOPLATIN

T¹I BV §¹I HäC Y Hµ NéI Tõ 2010 - 2015

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số :

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI - 2015

(Hiệp hội Ung thư Mỹ)ASCO :American society of clinical oncology

ASR :Age Standardized Rate per 100.000

(Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi)

BN : Bệnh nhân

CEA : Carcino Embryonic Antigen

(Kháng nguyên biểu mô phôi)

IARC : International Agency for Research on Cancer

KPS : Karnofski Performance Status

(Chỉ số toàn trạng Karnofski)MBH : Mô bệnh học

OS : Overall Survival (Sống thêm toàn bộ)

PFS : Progression Free Survival

(Sống thêm không tiến triển)SWOG : Southwest Oncology Group

(Hội ung thư học Tây nam)UBCSGN BVĐHYHN: khoa ung bướu và chăm sóc giảm nhẹ bệnh viện Đại

Học Y Hà NộiUICC : Union International Contre la Cancer

(Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế)

UTBM : Ung thư biểu mô

UTP : Ung thư phổi

UTPKPTBN : Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố liên quan 3

1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.1.2 Các yếu tố liên quan 4

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 7

1.2.1.Triệu chứng lâm sàng 7

1.2.2 Cận lâm sàng 10

1.3 Chẩn đoán xác định 13

1.4 Chẩn đoán giai đoạn 14

1.5 Phân loại mô bệnh học 16

1.6 Các phương pháp điều trị 17

1.6.1 Điều trị theo giai đoạn 17

1.6.2 Điều trị UTPKTBN tái phát và không ĐƯ với phác đồ nghiên cứu 21

1.6.3 Chiến lược mới trong điều trị ung thư phổi 21

1.6.4 Điều trị hoá chất ở giai đoạn IIIb - IV 22

1.7 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 27

1.7.1 Paclitaxel 27

1.7.2 Carboplatin 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Chuẩn lựa chọn 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.2 Cỡ mẫu 32

2.3 Kỹ thuật khống chế sai số 39

2.4 Phân tích và sử lý số liệu 39

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 39

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 41

3.1.1 Tuổi và giới 41

3.1.2 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Karnofsky: 41

3.1.3 Tiền sử hút thuốc 42

3.1.4 Triệu chứng lâm sàng 42

3.1.5 Cận lâm sàng 44

3.1.5.3 Phân loại mô bệnh học 45

3.2 Kết quả điều trị của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin trên bệnh nhân KPKPTBN giai đoạn IV 45

3.2.1 Đáp ứng điều trị 45

3.2.2 Thời gian sống thêm 48

3.2.3 Một số tác dụng phụ của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin 54

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 56

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 57

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh những phác đồ

cũ có sử dụng Cisplatin với điều trị triệu chứng 24

Bảng 1.3 Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin cũ và mới .26

Bảng 2.1: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO 37

Bảng 3.1 Phân loại bệnh nhân theo tuổi 41

Bảng 3.2 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số Karnofsky 41

Bảng 3.3 Tiền sử và thời gian hút thuốc 42

Bảng 3.4 Lý do vào viện 42

Bảng 3.5 thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên cho tới khi nhập viện .43

Bảng 3.6 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 43

Bảng 3.7 Đặc điểm tổn thương trên phim chụp CT lồng ngực 44

Bảng 3.8 Tổn thương di căn xa 44

Bảng 3.9 Phân loại mô bệnh học và tế bào học 45

Bảng 3.10 Số chu kỳ hóa chất 45

Bảng 3.11 Tình trạng đáp ứng điều trị 46

Bảng 3.12 Đáp ứng cơ năng 46

Bảng 3.13 Đáp ứng theo giai đoạn bệnh 46

Bảng 3.14 Tình trạng đáp ứng theo typ MBH 47

Bảng 3.15 Tình trạng đáp ứng theo số chu kỳ hóa chất 47

Bảng 3.16 Đáp ứng theo một số yếu tố khác 48

Bảng 3.17: Thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm trung bình 49 Bảng 3.18 Sống thêm theo mức độ xâm lấn u 49

Bảng 3.19 Sống thêm theo giai đoạn bệnh 50

Bảng 3.20 Sống thêm theo số chu kỳ hóa chất 51

Bảng 3.21 Sống thêm theo đáp ứng 52

Bảng 3.22 Sống thêm theo KPS 53

Bảng 3.23 Sống thêm theo một số yếu tố khác 54

Bảng 3.24 Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết 54

Biểu đồ 3.1 Thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm trung bình48

Biểu đồ 3.2 Thời gian sống thêm theo mức độ xâm lấn u 49

Biểu đồ 3.3 Sống thêm theo giai đoạn bệnh 50

Biểu đồ 3.4 Sống thêm theo số chu kỳ hóa chất 51

Biểu đồ 3.5 Sống thêm theo đáp ứng: 52

Biểu đồ 3.6 Sống thêm theo chỉ số KPS 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất ở nhiều nước trênthế giới với số ca mới mắc mỗi năm tăng trung bình 0,5% [15] Đây vẫn còn

là gánh nặng bệnh tật lớn của thế giới, kể cả với những nước phát triển Đây

là nguyên nhân dẫn đầu gây tử vong do ung thư tại Mỹ Tại Mỹ, ước tínhtrong năm 2015 có khoảng 221.200 ca mới mắc và 158.040 người chết vìUTP [50] Ở Việt Nam, theo Globocan 2012, ung thư phổi là bệnh phổ biếnthứ hai ở cả hai giới, xếp sau ung thư gan ở nam và ung thư vú ở nữ giới Ướctính có khoảng 22000 trường hợp mới mắc và khoảng 20000 trường hợp tửvong do ung thư phổi tại Việt Nam năm 2012, trong đó tỷ lệ mới mắc và tửvong của nam giới gấp 3 lần nữ giới[50]

Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, 95% ung thư phế quản phổinguyên phát được chia làm 2 nhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học làung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ, trong đóUTPKPTBN chiếm 80 - 85% [3],[14],[15],[20],[50]

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhưng phần lớn bệnh nhânUTP đến viện ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâu trong lồng ngực và ở giaiđoạn sớm triệu chứng bệnh thường nghèo nàn và không đặc hiệu, nên cókhoảng 2/3 số bệnh nhân đến khám khi bệnh ở giai đoạn muộn [12],[15],[16].Các phương pháp chính để điều trị UTPKPTBN bao gồm phẫu thuật, hóa chất

và xạ trị Trong đó, phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối vớigiai đoạn bệnh sớm, hóa chất và xạ trị được áp dụng để điều trị khi bệnh tiếntriển tại vùng hay đã lan tràn không còn khả năng phẫu thuật nhằm làm giảmgiai đoạn, giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm

Trước đây, ở thập kỷ 80 điều trị hoá chất cho bệnh nhân UTPKPTBNgiai đoạn muộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ Từ năm 1990, hầu

hết các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy các phác đồ phối hợp nhómplatin với các thuốc mới như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine , khôngnhững làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiệnđược chất lượng sống và giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh [16], [25],[37],[50].

Paclitaxel là một Taxane có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giaiđoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với Cisplatin trong các thửnghiệm lâm sàng Tuy nhiên, do các độc tính trên thính giác, thận và thầnkinh của Cisplatin nên gần đây người ta có xu hướng thay thế thuốc này bằngCarboplatin - thế hệ 2 của hợp chất platin có tác dụng tương đương nhưng antoàn hơn [16],[19],[37],[55] Do những hiệu quả và tính an toàn đã đượcchứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Paclitaxel - Carboplatin

đã trở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thếgiới, đặc biệt ở Mỹ [10],[50]

Cho đến nay, ở nước ta và thế giới có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệuquả của phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, kéo dài thời gian sống thêm và độctính của phác đồ dung nạp tốt cho bệnh nhân giai đoạn muộn Tại khoaUBCSGN BVĐHYHN, phác đồ Paclitaxel - Carboplatin đã được sử dụngnhiều trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn IV nhưng chưa có nghiên cứu nàođánh gía kết quả điều trị của phác đồ này Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiêncứu này tại khoa UBCSGN BVĐHYHN từ 2010-2015, với mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV

2 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ Paclitaxel-Carboplatin ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố liên quan

1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia trênthế giới Những năm gần đây tỷ lệ mắc UTP tăng nhanh với số ca mới mắctrung bình mỗi năm tăng khoảng 0,5% Trong năm 2002, trên thế giới cókhoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc ung thư(UT), nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam

là 30,9/100.000 dân và ở nữ ASR là 12,6/100.000 dân Đến năm 2008 sốngười mới mắc ung thư phổi lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400người chết do bệnh này Tỉ lệ mắc UTP rất khác biệt giữa các nước và tùythuộc theo giới, nam giới có tỉ lệ mắc UTP cao nhất ở vùng Bắc Mỹ và Châu

Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ lệ mắc cao nhất ở vùng Bắc

Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như: Trung Quốc, Nhật Bản,Singapore, Anh và thấp nhất ở các nước Nam Á (Ấn Độ, Pakistan) TạiSingapore, tỉ lệ mắc UTP của nam năm 2002 ASR là 55,8/100.000 dân vàcủa nữ là 18,3/100.000 dân.Tại Hàn Quốc UTP ở nam đứng thứ ba với tỷ lệ51,3/100.000 dân và ở nữ đứng thứ năm với tỷ lệ 12,4/100.000 dân Ở Mỹ,ước tính năm 2010 có khoảng 222.500 ca mới mắc(116.750 ở nam và 105.770

ở nữ) và 157.300 người chết vì căn bệnh này [3], [16], [34], [39]

Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn

1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ

là 7,5/100.000 dân, tăng lên là 29,5/100.000 dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở

nữ năm 2003 Tại Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ24,6/100.000 dân (1996 - 1999) lên 39,5/100.000 dân (2001 - 2004) ở nam và

8,6 (1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 - 2004) ở nữ Theo ghi nhận ung thưgiai đoạn 2010 tại Hải Phòng UTP gặp hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi là 52,0/100.000 dân và đứng thứ 2 trong các ung thư ở nữ giớivới tỷ lệ 16,1/100.000 dân [2], [4], [5], [8], [15]

1.1.2 Các yếu tố liên quan

- Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP 90% trong số

660.000 ca được chẩn đoán UTP hàng năm trên thế giới là người hút thuốc lá.Những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 10 - 20 lần.Mức độ tăng nguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào UT, nguy cơ bị UT biểu

mô tế bào vảy và UT biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5 đến

20 lần trong khi nguy cơ bị UT biểu mô tuyến và UT biểu mô tế bào lớn tăng

2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc Trong khói thuốc lá dòngchính không lọc được xác định là có khoảng trên 4700 chất hóa học và theo

Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác nhau Những chấtgây UT chính là: NNN (N - Nitrosonornicotine), 4 - (N - methyl - N -nitrosamin) - 1 - (3 - pyridiyl - butanone) (NNK) và các polycylic aromatichydrocacbon như BP(Benzopyrene) Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốchút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút Nguy

cơ bắt đầu giảm trong vòng 2 - 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặntrong 10 năm sau đó

Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy

cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [16], [56]

Khi đồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thìnguy cơ UTP tăng lên gấp nhiều lần

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.

Phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 - 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [16], [56]

- Giới: Nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam,

từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1[13], [56]

- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá

+ Arsen: Arsen là một yếu tố xuất hiện tự nhiên được tìm thấy trên vỏ tráiđất Các hợp chất có chứa arsen vô cơ được sử dụng để bảo quản gỗ vàarsen hữu cơ được sử dụng trong sản xuất thuốc trừ sâu Năm 1975 Blot vàFraumeni phát hiện tăng nguy cơ UTP với tử vong ở những công nhânphơi nhiễm với arsen trioxid giữa năm 1938 và 1963 Năm 1980, Tổ chứcnghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) đã đưa ra những số liệu trên người đủ

để khẳng định vai trò của arsen trong việc gây ra UTP Thời kỳ ủ bệnhtrung bình cho tới thời điểm chẩn đoán UTP sau khi phơi nhiễm với arsen

là khoảng 30 năm [16], [28]

+ Amiăng: Được sử dụng rộng rãi trong thế kỷ XX cho các sản phẩm cáchđiện, chống cháy Từ thời Đế chế La Mã, đã nói tới những người nô lệ làmviệc trong các mỏ amiăng có nguy cơ phát triển UTP Nhưng tác hại củaamiăng mãi đến năm 1890 mới được báo cáo tại Anh Năm 1955 DollRichard công bố một nghiên cứu dịch tễ học về mối tương quan giữa UTP

và phơi nhiễm amiăng khi đánh giá kết quả giải phẫu bệnh trên 105 nhânviên làm việc trong nhà máy amiăng Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luậnamiăng gây UTP Thời gian tiềm tàng sau khi phơi nhiễm từ 20 - 40 năm[16], [56]

+ Chloromethyl methyl ete (CMME) và Bis chloromethyl ether (BCME):Được sử dụng trong các ngành công nghiệp tổng hợp nhựa IARC đã xácđịnh một cách chính thức vai trò của CMME và BCME trong việc gây nênUTP Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21 - 25 năm phụ thuộcvào thời gian và nồng độ phơi nhiễm [16], [56]

+ Chromium: là kim loại xuất hiện tự nhiên được tìm thấy trong môi trường,chúng tồn tại rất đa dạng và được sử dụng trong bảo quản gỗ, nhuộm, mạcrom, thuộc da và sản xuất thép IARC đã kết luận rằng chromium gây nênUTP Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 13 - 30 năm phụ thuộcvào thời gian phơi nhiễm [16], [56]

+ Khói Diesel: Năm 1989, nghiên cứu của Garshick đã cho thấy có mối liênquan giữa phơi nhiễm với khói diesel và UTP ở những công nhân đườngray ở Mỹ [16], [56]

+ Nickel: Được sử dụng trong công nghiệp luyện thép, để sản xuất các sảnphẩm khác nhau như hợp kim, pin sạc, chất xúc tác, mạ, tiền xu, hóa chất

và các sản phẩm đúc Năm 1990, IARC đã kết luận rằng nickel gây nênUTP ở người Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là khoảng 15 năm[14], [56]

+ Radon: Radon là khí phóng xạ do sự phân hủy của radi, trong đó có 2 loại

là những hạt alpha ion hóa nặng Những hạt này khi hít phải có thể phát rabức xạ có cường độ xuyên sâu từ 41 - 71 mm trong biểu mô của đườngthở Radon có trong đất đá, khuyếch tán vào trong nhà ở và những tòa nhàcông sở Khi sự lưu thông không khí bị hạn chế nó có thể bị tích lũy trongkhông khí Những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon

có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [16], [56]

+ Ngoài ra, còn một số hóa chất khác như: Silica, berylli, vinyl chlorid cũngđược chứng minh là có vai trò gây UTP

- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào

UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen đã đượcnghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, đã bị biến đổi trong mọi typ của UTP[16], [56]

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1.Triệu chứng lâm sàng

Những biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau Ở giai đoạn sớm bệnhthường không có triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trườnghợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi Có khoảng 5% - 10% bệnh nhân UTP vôtriệu chứng lúc chẩn đoán và thường được phát hiện bệnh qua chụp Xquang phổitrong khi kiểm tra sức khỏe hoặc khi đến viện vì một bệnh khác Còn lại, đại đa

số các bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểuhiện lâm sàng phong phú và được chia thành 5 loại:

* Những biểu hiện của bệnh ở tại chỗ:

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP Ho biểu hiện lúc

chẩn đoán ở hơn 50% số bệnh nhân và thường xuất hiện về sau khi bệnhkhông được điều trị khỏi Ho trong UTP có liên quan đến nhiều yếu tố baogồm khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn dịchmàng phổi

- Ho ra máu: trong UTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường baogồm đờm có vệt máu Mức độ nghi ngờ tăng lên khi các triệu chứng dai dẳnghoặc tái diễn

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạnrất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau bao gồm bản thânkhối u, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo, tràn dịch màng phổi, xẹpphổi, viêm bạch mạch lan rộng, tràn dịch màng tim, viêm phổi

- Thở khò khè: Thở khò khè cục bộ là triệu chứng của bệnh ở đường hôhấp chính, đặc biệt ở phế quản gốc

- Viêm phổi: có thể biểu hiện trong UTP do tắc nghẽn hoặc bội nhiễm.Tuy nhiên các triệu chứng của viêm phổi thường không điển hình Chụp Xquang đánh giá có thể phát hiện tổn thương viêm

* Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng.

- Khàn tiếng: ở bệnh nhân UTP do tổn thương dây thần kinh quặt ngượctrái dẫn đến liệt dây thanh âm trái Do dây thần kinh quặt ngược trái chạydưới cung động mạch chủ nên thường dễ bị tổn thương bởi khối u nguyênphát hoặc hạch ở cửa sổ chủ - phổi

- Liệt dây thần kinh hoành: Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màng ngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặc khối hạch lớn

- Nấc: do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị

- Nuốt khó: có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổnthương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng

- Thở rít: do tổn thương lòng khí quản Nguyên nhân chủ yếu là do khối

u xâm lấn vào khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do uchèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bêntrái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫn đến các triệuchứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong

- Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màngphổi lúc chẩn đoán Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng đượcxác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính

- Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhânthường biểu hiện khó thở, đặc biệt là khi nằm là triệu chứng đầu tiên, kèmtheo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnhphổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ, do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm vàđám rối thần kinh vùng cổ.

- Viêm bạch huyết lan tỏa: từ khối u ra nhu mô phổi Sự lan tỏa nay có đặcđiểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập

* Các hội chứng cận u:

-Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH Anti Diuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạnatri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật

-+ Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sútcân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionicHCG (Human chorionicgonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chaihoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 -

15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn: UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào

trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

- Di căn não: Các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trítổn thương và mức độ phù não Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn vànôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ

- Đau xương do di căn xương

- Di căn gan: Hay gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân, khóchịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải Biểu hiện suychức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không đặchiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [1], [3], [12], [13], [14], [15], [16],[21], [56]

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng (Xquang phổi chuẩn):

áp dụng cho tất cả các trường hợp nghi ngờ và cho các bệnh nhân có dấu hiệugợi ý Chụp Xquang thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổnthương (u và hạch), các hình ảnh xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màngphổi, tiêu xương sườn bệnh lí, trên phim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất,qua đó giúp cho chẩn đoán và đánh giá khả năng phẫu thuật Phim Xquangthường cho phép phát hiện khối u có kích thước ≥ 2cm

- Chụp C.T Scanner (Computed Tomography Scanner):

C.T Scanner là một phương tiện có hiệu quả nhất cho việc đánh giá khối

u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa Phân loại này có vai trò quantrọng trong xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng CT còn có vai tròquan trọng trong hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngựcvới kỹ thuật định vị không gian ba chiều

Nó cho phép quan sát được những khối u < 1cm (nhưng không thấyđược những tổn thương < 0,5cm), những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởitrung thất và cơ hoành không thấy được trên phim Xquang thường, đánh giámức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95% Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T Scanner đượccoi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường kính là cáchạch di căn Những tiêu chuẩn của hình ảnh hạch ác tính bao gồm đậm độ,đường bờ và kích cỡ hạch, việc tăng kích cỡ được coi là một dấu hiệu củahạch ác tính Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có

độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

- Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging): là một phương pháp rất có giá trị trong thăm khám lồng ngực với các trường hợp thăm khám đỉnh

phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, các khối u cạnh cột sống, đánh giáxâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác địnhđánh giá giai đoạn UTP Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trongđánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu

mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hoá Tuy nhiên nó còn nhiều hạn chếtrong chẩn đoán các bệnh lý nhu mô phổi do độ phân giải không gian kémhơn, nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi, độ nhạy tín hiệu giữa thànhphế nang và phế nang thấp

- Chụp PET - CT :

Chụp PET Scan (Positron Emisson Tomography): là một phương pháptương đối mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKPTBN Với nguyên lý là tếbào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bào lànhngười ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnhnhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Độ nhạy và độ đặchiệu của phương pháp này là 85% đến 90%.

Ngày nay người ta phối hợp PET - CT làm tăng hiệu quả trong việc pháthiện và định vị tổn thương

- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng

vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình ( 99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoánđánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn

CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hoá trị.Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhạy 85,7% - 89,8% , độ đặc hiệu 100%, độchính xác trên 90% Ngoài ra còn giúp chẩn đoán di căn xương

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di

căn não

1.2.2.2 Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho

phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,

mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quảnống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùnggiữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

1.2.2.3 Soi trung thất: sinh thiết chẩn đoán, đánh giá khả năng phẫu thuật vét

hạch Các bệnh nhân có hạch trung thất quan sát được trên phim CT đều cóchỉ định soi trung thất Khi có một khối u lớn ở 1/3 trong của phổi, đặc biệtvới UT biểu mô tuyến hoặc UT tế bào lớn thì 2/3 số trường hợp là có di căn

hạch N2 qua đánh giá bằng soi trung thất ngay cả khi kết quả trên phim CT làbình thường.

1.2.2.4 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thểsinh thiết kim xuyên thành ngực dưới sự hướng dẫn của CT Scanner

- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.2.2.5 Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải

rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinhthiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặcchọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di căn hạch, xươnghoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

Xét nghiệm tế bào dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính

1.2.2.6 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u; SCC (Sqamous Cell Cancer), CEA, CA19.9(Cancer Antigen) có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theo dõiđiều trị nhưng không đặc hiệu

- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể cógiá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi, côngthức máu, sinh hóa máu

- Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, timmạch…

Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiếnđược áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thưphổi nói riêng [1], [3], [12], [14], [16], [56]

1.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CT

scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút xuyênthành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế bào học.

1.4 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010 [1],[16],[35]

* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

T0: không tìm thấy u nguyên phát

Tx: không xác định được u nguyên phát hoặc có tế bào ung thư trongdịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặcnội soi phế quản

Tis: ung thư tại chỗ

T1: đường kính lớn nhất của u ≤ 3cm được bao quanh bởi nhu mô phổihoặc lá tạng mành phổi, không xâm lấn vào phế quản thuỳ

+ T1a: Khối u ≤ 2cm

+ T1b: 2cm < khối u ≤ 3cm

T2: 3cm < khối u ≤ 7cm hoặc khối u có bất kỳ một trong các dấu hiệusau: xâm lấn vào lá tạng màng phổi, soi phế quản thấy tổn thương phế quảnthùy hoặc phế quản gốc nhưng cách carina ≥ 2cm, xẹp/viêm phổi do tắcnghẽn có thể lan đến rốn phổi nhưng không gây xẹp phổi toàn bộ

+ T2a: 3cm < khối u ≤ 5cm

+ T2b: 5cm < khối u < 7cm

T3: khối u > 7cm hoặc có xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ hoành,thần kinh hoành, phế mạc trung thất, hoặc lá thành màng tim Soi phế quảnthấy tổn thương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina,hoặc xẹp/viêm phổi do tắc nghẽn toàn bộ một phổi, hoặc có một khối u hoặcnốt riêng biệt cùng thuỳ

T4: khối u mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu

lớn, khí quản, dây thần kinh quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina,hoặc có một khối u hoặc nốt riêng biệt khác thuỳ cùng bên.

N: hạch khu vực

N0: chưa có hạch khu vực

N1: tổn thương hạch cạnh phế quản và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên,hạch trong phổi, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của khối u vàocác hạch đó

N2: tổn thương hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N3: tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượngđòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

M: di căn xa

M0: chưa có di căn xa

M1a: có các khối riêng biệt ở một thuỳ đối bên, hoặc có các khối u ởmàng phổi hoặc có tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính

M1b: di căn xa

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN

T1

T3 > 7cm

T3

IIb IIIa IIIa IIIb

T 4 (xâm lấn)

T4

IIIa IIIa IIIb IIIb

T 4 (TDMP)

Hình 1.1 UTP giai đoạn IIIb

Hình 1.2 UTP giai đoạn IV

1.5 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học một số týp chính UTPKPTBN theo phân loại WHO 1999, gồm các typ sau [16]:

- UT biểu mô (UTBM) vảy: 29%

Cơ hoành Mạch máu Thân đốt sống

M phổi đối bên

Hoặc

M gan, xương, não …

Hoặc TDMP ác tính TDMT ác tính

- UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết: 2%

- UTBM tuyến tiểu phế quản phế nang: 3%

- Các loại khác: 12%

1.6 Các phương pháp điều trị

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kếtquả tốt nhất Tuy nhiên, trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ởgiai đoạn còn khả năng phẫu thuật được [1], [3], [15], [16], [50], [56]

1.6.1 Điều trị theo giai đoạn

*Giai đoạn I

- Điều trị phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất ở giai đoạnnày, và có thể cứu chữa được 60 - 80% số bệnh nhân Nếu diện cắt sau phẫuthuật an toàn, ta chỉ theo dõi không cần điều trị gì thêm Nếu diện cắt phẫuthuật không chắc chắn cần xem xét phẫu thuật lại hoặc xạ trị hậu phẫu có tác

dụng làm giảm tỉ lệ tái phát.

- Với những bệnh nhân giai đoạn Ib điều trị hoá chất được khuyến cáo

sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao như: khối u thần kinh nội tiết, uxâm lấn mạch, u > 4cm, u biệt hoá thấp, bóc tách u, bờ gần, xâm lấn lá tạngmàng phổi và Nx Với những bệnh nhân có diện cắt dương tính nên được cắt

bỏ lại sau đó hoá trị bổ trợ, nếu không cắt lại thì điều trị bằng hoá xạ trị đồngthời sau đó hoá trị

- Có thể xạ trị đơn thuần liều cao sử dụng cho những bệnh nhân giaiđoạn I không có khả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi ≥ 75 làm cảithiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân [1], [3], [14], [15], [16],[42], [50], [56]

*Giai đoạn II

- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật

- Giai đoạn IIa (T2bN0): điều trị tương tự như giai đoạn Ib

- Giai đoạn IIa (T1ab - T2aN1) và IIb (T2bN1): nếu diện cắt sau phẫu thuật

an toàn, chỉ định điều trị hoá chất là cần thiết để làm cải thiện thời gian sốngthêm cho bệnh nhân và dự phòng tái phát Còn nếu bệnh nhân có những yếu

tố không thuận lợi như vét hạch trung thất không thoả đáng, hạch phá vỡ vỏ,nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nên hoá xạ đồng thời sau đó hoá trị bổtrợ tiếp Nếu diện cắt phẫu thuật không chắc chắn cần xem xét phẫu thuật lạisau đó hoá trị bổ trợ hoặc hoá xạ trị đồng thời hậu phẫu sau đó điều trị hoá trị[1], [3], [14], [15], [16], [50], [56]

*Giai đoạn lan rộng tại chỗ IIb (T 3 N 0 ), IIIa và IIIb

- Giai đoạn IIb (T 3 N 0 ), IIIa (T 3,4 N 1 ): quan điểm điều trị phụ thuộc vào

vị trí u như u ở thuỳ trên, hay u gần thành ngực, đường thở và trung thất.+ Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập, N0,1 ở thuỳ trên sau phẫuthuật nếu bờ (-) sau đó nên xạ trị, hoá chất bổ trợ Nếu bờ (+) thì hoá - xạ trịđồng thời sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất Với những khối u sát bờ thìhoá xạ trị đồng thời trước sau đó đánh giá lại trước phẫu thuật và hoá trị bổtrợ sau

+ Với khối u T4 xâm lấn, N0,1 ở thuỳ trên:

 Nếu xét thấy có khả năng phẫu thuật: điều trị hoá xạ đồng thời trướcsau đó đánh giá lại Nếu phẫu thuật được thì phẫu thuật rồi hoá trịsau, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này là gần 40%.Nếu không phẫu thuật được thì xạ trị đủ liều và hoá trị tiếp

 Nếu không có khả năng phẫu thuật thì điều trị bằng hoá xạ đồng thờitriệt căn sau đó hoá trị bổ trợ Tỷ lệ sống sau 2 năm là 50 - 70%

+ Với khối u T3,4 xâm lấn, N0,1 ở thành ngực, gần đường hô hấp, hoặc

là trung thất thì cắt bỏ là quan điểm được ưa thích Ngoài ra có thể điều trịhoá chất hoặc hoá xạ đồng thời trước phẫu thuật [14], [49], [50], [56]

* Giai đoạn IIIa (T 1-3 N 2):

Trước khi điều trị cần đánh giá kỹ hạch trung thất và xác định xem có dicăn xa hay không bằng nội soi trung thất, mở trung thất, sinh thiết kim dướihướng dẫn của CT, nội soi phế quản, MRI não, PET/CT, chức năng thông khíphổi Với những bệnh nhân chưa có di căn xa sẽ điều tri hoá xạ đồng thời,hoặc hoá trị, hoặc hoá xạ trị liên tiếp trước phẫu thuật Nếu N2 giảm xuống N0

thì phẫu thuật sau đó hoá chất hoặc không, có thể xạ trị nếu trước đó chưađiều trị Nếu bệnh chỉ khu trú lại thì xạ trị nếu trước đó chưa điều trị có/khôngkết hợp hoá trị

 Nếu giai đoạn IIIa (T1,2N2) được phát hiện trong khi phẫu thuật: Nếudiện cắt (-) thì hoá trị sau đó xạ trị Nếu diiện cắt (+) thì hoá xạ đồng thời sau

đó hoá trị bổ trợ

 Khi xuất hiện di căn phổi thì thường hay có những di căn toàn thânkhác phối hợp và có tiên lượng xấu, ít có khả năng phẫu thuật Tuy nhiên vớinhững bệnh nhân di căn phổi riêng biệt cùng thuỳ (T3), hoặc khác thuỳ cùngbên (T4) vẫn có thể phẫu thuật, và tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 30% Sauphẫu thuật nếu bờ (-) thì hoá chất bổ trợ, nếu bờ (+) thì hoá xạ đồng thời

 Với T4 không cắt bỏ được N0,1 không có tràn dịch màng phổi thì điềutrị bằng hoá xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất

 Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIa,N2 điều trị tiền phẫu bằng hoá trịphác đồ có Cisplatin sẽ làm tăng số bệnh nhân có thể mổ được lên 65-75% và

tỷ lệ sống sau 3 năm là 27 - 28% Với các trường hợp xác định là N2 trên lâmsàng thường có tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ là 2% [1], [3],[14], [15], [16], [50], [56]

* Giai đoạn IIIb

 Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

 Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnhnhân thể trạng yếu Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10% tỉ

lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần

 Với những BN giai đoạn IIIb không còn chỉ định phẫu thuật, người ta

có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung

 Điều trị hoá xạ trị đồng thời đã được nghiên cứu rộng rãi choUTPKTBN tiến triển tại vùng và trở thành điều trị tiêu chuẩn tốt hơn xạ trịhoặc hoá chất đơn thuần, nó còn được chứng minh là phác đồ ưu việt hơn làhoá xạ tuần tự Một nghiên cứu pha III tại Nhật Bản trên 320 bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn IIIb được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm: Một nhómnhận hoá xạ trị đồng thời (tia xạ 28Gy, 2Gy/ngày, 5 ngày/tuần bắt đầu từ ngàythứ hai Hoá chất có Cisplatin 80mg/m2 da ngày 1, 29 Vindesine 3mg/m2 dangày 1, 8, 29, 36 Mitomycin 8mg/m2 da ngày 1, 29) Nhóm kia được điều trịhoá chất sau đó tia xạ 56Gy Đáp ứng toàn bộ của nhóm hoá xạ trị đồng thời

là 84%, của nhóm hoá xạ trị tuần tự là 66% (p = 0,0002), thời gian sống trungbình là 16,5 tháng so với 13,3 tháng (p = 0,03998)

 Trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng Cisplatin và Etoposid là haithuốc hoá chất có tác dụng hiệp đồng với nhau và làm tăng tính nhạy cảm vớitia xạ của khối u, kết quả là kiểm soát tại vùng tốt, sống thêm trung bình 15 -

18 tháng, sống thêm 2 năm 35% - 40% và sống thêm 5 năm 25 - 30% [1], [3],[12], [15], [16], [26], [50], [56]

* Giai đoạn IV

- Khi có tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính theo phân loại mới được

xếp vào giai đoạn IV 90 - 95% bệnh nhân có tràn dịch màng phổi ác tính có

thể dẫn đến những biến chứng khác như viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắctĩnh mạch hoặc bạch mạch, hoặc nhồi máu phổi Và việc điều trị tiệu chứng làrất cần thiết có thể phải đặt cateter màng phổi, gây xơ dính màng phổi, mởcửa sổ tim [16], [20].

- Trường hợp có di căn não đơn độc thể cắt bỏ nhân di căn rồi xạ trị toàn

não Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 10 - 20% và sống thêm trung bình 40 tuần.Bệnh nhân có di căn não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị

- Một điều chắc chắn là hoá trị bổ trợ kéo dài được thời gian sống thêm

cho những bệnh nhân ở giai đoạn này [15], [16], [50], [56]

1.6.2 Điều trị UTPKTBN tái phát và không ĐƯ với phác đồ nghiên cứu:

- Bệnh nhân tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn

xa có thể điều trị bằng cắt bỏ u tái phát

- Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không tốt, hoá trị hoặc xạ trị

có vai trò làm giảm nhẹ triệu chứng

- Khi thất bại với bằng điều trị phác đồ paclitaxel - carboplatin chúng

ta có thể chuyển điều tri bằng các phác đồ khác hoặc điều trị theo từng cá thểkhác nhau

- Trong thường hợp bệnh chưa lan tràn rộng hoá trị liệu có thể kéo dàithời gian sống thêm cho bệnh nhân [15], [16], [50], [56]

1.6.3 Chiến lược mới trong điều trị ung thư phổi

Ngày nay những hiểu biết của con người về sinh học ung thư ngày càngtăng lên và nhiều đích mới cho điều trị đã được phát hiện Một trong nhữngbiện pháp đó là tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu tốphát triển biểu bì - EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor) Có nhiềuthuốc đã được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau.Trong đó có Gefitinib (ZD 1839, Iressa) và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đãđược nghiên cứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị

1.6.4 Điều trị hoá chất ở giai đoạn IIIb - IV:

1.6.4.1 Quá trình hình thành và phát triển

Bệnh sử tự nhiên của UTPKTBN di căn có tiên lượng xấu, thời gian sốngtrung bình khoảng 4 tháng và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân có thể sống 1 năm Một

số nghiên cứu ngẫu nhiên từ cuối những năm 1980 tới đầu những năm 1990 đã

so sánh các phác đồ hoá chất khác nhau với chăm sóc triệu chứng Các phântích tổng hợp từ những nghiên cứu này đã chứng minh lợi ích có ý nghĩa thống

kê về thời gian sống thêm của các phác đồ hoá chất cũ so với chăm sóc triệuchứng Tuy nhiên, những lợi ích này cũng chỉ ở mức khiêm tốn, thời gian sốngđược kéo dài trung bình khoảng 6 tuần và cải thiện 10% về thời gian sống 1năm Theo một nghiên cứu thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời giansống thêm so với điều trị triệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác củaHội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKPTBNgiai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời giansống thêm Từ đó, platin đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và ápdụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại Trong số hơn 50 tácnhân hóa chất được đưa vào thử nghiệm đầu những năm 1980 thì chỉ có 5 tácnhân cho thấy có tác dụng kháng u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin,Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine và Vinblastine Sau đó, Etoposide với tỉ lệđáp ứng toàn bộ 11% (dao động trong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vàodanh sách này [16], [56]

Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài thời gian sốngthêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ(ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm chonhững bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển có thể trạng tốt Nhiềunghiên cứu còn chỉ ra rằng điều trị hoá chất không những kéo dài thời giansống thêm mà còn làm giảm các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sốngcho người bệnh

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trịhóa chất cho UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV Sau những minh chứng về tácdụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanhchóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặcCarboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần,hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid Kết quả là sựkết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thờigian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khác biệt vềthời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồphối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khảnăng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây,những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platintrong điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển [16], [52], [56]

1.6.4.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV

Như đã đề cập ở trên, Cisplatin là tác nhân đầu tiên được xác nhận là cótác dụng trên UTPKPTBN giai đoạn tiến triển từ giữa những năm 1990 Chođến nay đã có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm nhằm so sánh hiệu quả củaviệc sử dụng Cisplatin đơn độc với các phác đồ phối hợp Cisplatin với các tácnhân khác

Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh những phác đồ

cũ có sử dụng Cisplatin với điều trị triệu chứng (BSC) [11], [16].

Nghiên

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Thời gian sống thêm trung bình (tháng)

Sống thêm 1 năm (%)

P (sống thêm)

Rapp

BSC Cisplatin/Vindesine Cyclophosphamide/Doxorubicin/Cisplatin

25 15

-4,3 8,2 6,2

10 22 21

<0,01

<0,05 Ganz

1989

BSC Cisplatin/Vinblastine

-

-3,4 5,1

- Wood

BSC Cisplatin/Vindesine

28

-4,3 6,8

- Cellerin

-o 1991 128

BSC Cyclophosphamide/Epirubicin/Cisplatin

Methotrexate/ Etoposide/CCNU

21

-5,3

Cartei

BSC Mitomycin/Cyclophosphamide/Cisplatin

-

-4 8,5

<0,0001Cullen

BSC Mitomycin/Ifosfamide/Cisplatin

32

-4,8 6,7

-

-5,7 7,7

-Những thử nghiệm lâm sàng cũng cho thấy điều trị hóa chất với các phác

đồ có Cisplatin đã đem lại thời gian sống thêm đáng kể cho bệnh nhân so vớiđiều trị triệu chứng đơn thuần Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụngphác đồ có Cisplatin đã làm giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ16% lên 26%) và thời gian sống thêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng[3], [16], [55], [56]

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụngtrong việc điều trị UTPKPTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, GemcitabineIrinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng Tuynhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệuquả của các phác đồ gần tương đương nhau [3], [11], [16], [56]

Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỉ

lệ đáp ứng 21 - 24% và tỉ lệ sống thêm 1 năm là 38 - 40% đối với bệnh nhânUTPKPTBN Đã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatinhoặc Carboplatin Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhânUTPKPTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) vớiPaclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2

trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỉ lệ đáp ứng ở phác

đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1% cao hơn phác

đồ EP Do những độc tính trên tai, trên thận và trên thần kinh của Cisplatin,các nghiên cứu pha II đã hướng tới việc đánh giá phác đồ phối hợp Paclitaxel/Carboplatin, một platin tương tự nhưng ít độc tính hơn Cisplatin Kết quả củanhững nghiên cứu này rất đáng khích lệ với tỉ lệ đáp ứng từ 26 - 62%, thờigian sống thêm trung bình là 38 - 58 tuần, tỉ lệ sống thêm 1 năm là 32 - 54%

Do những tác dụng như trên và do tính chấp nhận được của phác đồ,

Carboplatin/Paclitaxel đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử dụng rộngrãi nhất ở Mỹ [3], [16], [19], [31], [33], [35] [37], [45].

Cisplatin/Paclitaxel (liều cao)

12 25 28

7,6 9,5 10

32 37 40

Kosmidis(2002

)

[45]

252 257

[55]

284 290 280 289

Carboplatin/Paclitaxel Paclitaxel/ Cisplatin Cisplatin/Gemcitabin Docetaxel/ Cisplatin

15,5

21,2 20,8 17,4

8,3

7,9 8,1 7,4

34

- - Belani(2005)

-[25]

179 190

Cisplatin/Etopsid Carboplatin/Paclitaxel

Treat JA(2010)

[60]

1135 Gemcitabine/

Carboplatin Gemcitabine/

Paclitaxel Paclitaxel/Carboplatin

25,3 32,1

29,8

7,9 8,5

8,7

- -

-Tại Việt Nam, năm 2000, Đặng Thanh Hồng, Vũ Văn Vũ và cộng sự đãtổng kết 46 trường hợp UTPKPTBN giai đoạn tiến triển được điều trị hóachất phác đồ Gemzar - Carboplatin tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 0%, đáp ứng mộtphần là 32,3%, bệnh ổn định 16,1% [10] Phác đồ Taxol - Carboplatin đãđược đưa vào điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển tại Trung tâm ung

bướu Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1995 và tổng kết của Vũ Văn Vũ, ĐặngThanh Hồng và cộng sự năm 2000 với 20 bệnh nhân UTPKPTBN được điềutrị bằng phác đồ này đã cho biết tỉ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 35%, bệnh ổn định40%, tỉ lệ đáp ứng chủ quan (thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng) đạt 85%[23] Tại bệnh viện K, phác đồ Docetaxel - Carboplatin đã được áp dụng đểđiều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm 1998 vànghiên cứu hồi cứu qua 65 bệnh thấy rằng đáp ứng chung của phác đồ là41,5%, trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt 1,5% và đáp ứng một phần là 40%,đáp ứng cơ năng đạt 69,2% [14] Tại bệnh viện U Bướu Hà Nội, phác đồPaclitaxel/Carboplatin đã được áp dụng để điều trị cho bệnh nhânUTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm 2005 với đáp ứng cơ năng 77,7% vàđáp ứng thực thể: không có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng bán phần là 31,1% [13].Tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng, phác đồ Paclitaxel/Carboplatin đã được

áp dụng để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm

2006 nhưng hiện vẫn chưa có tác giả nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này

1.7 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu:

1.7.1 Paclitaxel [3], [9], [19]:

Là thuốc chống ung thư mới thuộc nhóm taxane

Công thức hóa học của Paclitaxel

* Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, tác

dụng chống u đạt được bởi sự hình thành các vi quản không chức năng hoặc vi

quản bị thay thế - cân bằng vi ống Sự cân bằng bị ngừng lại do polyme hoácác vi quản

- Buồn nôn và nôn

- Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc

- Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp (đôi khi tăng huyết áp), cothắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ, đôi khi gặp dù có dự phòng trước

- Các tác dụng phụ khác:

+ Rối loạn cảm giác (30 - 50%)

+ Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

+ Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

+ Đôi khi đau cơ, khớp

+ Hiếm khi gặp động kinh

+ Bất thường trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra

1.7 2 Carboplatin [3], [9], [19]

Công thức hóa học của Carboplatin

- Tên khác: Paraplatin, CBDCA

- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl Do

đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổnghợp ARN và protein tế bào

- Chỉ định: UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung, UTP và các UT khác

có nhạy cảm với Cisplatin

- Liều lượng và cách sử dụng:

+ Tính liều theo đích AUC , truyền tĩnh mạch 15 - 60 phút hoặc lâu hơn,

cứ 3 tuần nhắc lại 1 lần

- Độc tính:

+ Ức chế tủy: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và

là độc tính giới hạn liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết

+ Buồn nôn và nôn

+ Da và niêm mạc: rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp

+ Độc tính với thận: tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn

là hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magiê huyết

+ Các độc tính khác:

 Bất thường chức năng gan.

 Đau dạ dày ruột hiếm gặp

 Bệnh thần kinh ngoại biên hoặc độc với thần kinh trung ương ít gặp

 Phản ứng dị ứng: ban đỏ, ngứa, mày đay ít gặp Hiếm gặp co thắt phếquản, hạ huyết áp

 Tim mạch: suy tim, tai biến mạch não ít gặp

 Hội chứng huyết tán urê huyết hiếm gặp

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu dựa trên tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán làUTPKPTBN nguyên phát bằng MBH hoặc tế bào học kết hợp với lâm sàng

và hình ảnh là giai đoạn IV được điều trị hóa chất phác đồ Paclitaxel Carboplatin tại khoa Ung Bướu và Chăm Sóc Giảm Nhẹ BV ĐH Y Hà Nội từ1/1/2010 đến 31/12/2015

-2.1.1 Chuẩn lựa chọn

- Chẩn đoán là UTP giai đoạn IV

- Chẩn đoán mô bệnh học và/hoặc tế bào là ung thư phổi không phải tếbào nhỏ

- Có chỉ số Kanofsky ≥ 70

- Không mắc bệnh ung thư khác

- Chưa điều trị bằng các phương pháp tại chỗ hay toàn thân trước đó

- Chức năng tuỷ xương, gan, thận trong giới hạn bình thường

- Không dị ứng với paclitaxel và cacborplatin

- Không mắc các bệnh cấp và mạn tính trầm trọng có nguy cơ trong thờigian gần

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất paclitaxel - cacborplatin

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Giải phẫu bệnh: ung thư phổi tế bào nhỏ

- Đã được điều trị trước đó

- Từ chối hợp tác, không theo dõi được

- UTPKTBN tái phát

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Mô tả, hồi cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu

pq

n = Z2

1-/2 (p)2 p: tỉ lệ đáp ứng của UTPKPTBN giai đoạn IV với phác đồ hóachất Paclitaxel - Carboplatin, theo nghiên cứu trước ước tính khoảng 32% →

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập thông tin về bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất dựa trên:

- Hồ sơ bệnh án

- Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại và đánh giá kết quả điều trị theomẫu in sẵn hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua điện thoại Thưđược gửi đến gia đình bệnh nhân theo địa chỉ liên hệ trong bệnh án Nếu qua 3lần gửi thư, mỗi lần cách nhau 1 tháng mà không có thư trả lời thì sẽ gửi 1 mẫuthư khác tới trạm y tế địa phương Nếu sau 5 lần gửi thư mà vẫn không nhậnđược thư trả lời thì được coi là mất thông tin