Hormone Growth (GH) và Insulin Growth Factor 1 (IGF-I) có vai trò quan trọng trong sự phát triển chiều cao cơ thể thông qua các tác động lên xương. Nhiều công trình nghiên cứu trên người và động vật cho thấy GH kích thích trực tiếp sự phát triển xương theo trục dọc bằng cách kích thích các nguyên bào sụn trong đĩa tăng trưởng theo cơ chế nhân dòng vô tính và IGF -I kích thích các tế bào ở các giai đoạn sau bằng cách làm giảm thời gian chu kỳ tế bào. Ngoài ra, GH và IGF –I cũng phát huy tác động bổ trợ hoặc tương tác với nhau khi chúng được đưa vào cơ thể cùng nhau.
TẠP CHÍ KHOA HỌC ĐẠI HỌC TÂN TRÀO ẢNH HƯỞNG CỦA HORMONE GROWTH VÀ INSULIN GROWTH FACTOR ĐỐI VỚI SỰ TĂNG TRƯỞNG XƯƠNG THEO TRỤC DỌC Effects of Hormone Growth and Insulin Growth Factor on Longitudinal Bone Growth Ngày nhận bài: 03/01/2017; ngày phản biện: 22/2/2017; ngày duyệt đăng: 22/3/2017 Trần Long Giang* TÓM TẮT Hormone Growth (GH) Insulin Growth Factor (IGF-I) có vai trò quan trọng phát triển chiều cao thể thông qua tác động lên xương Nhiều cơng trình nghiên cứu người động vật cho thấy GH kích thích trực tiếp phát triển xương theo trục dọc cách kích thích nguyên bào sụn đĩa tăng trưởng theo chế nhân dòng vơ tính IGF -I kích thích tế bào giai đoạn sau cách làm giảm thời gian chu kỳ tế bào Ngoài ra, GH IGF –I phát huy tác động bổ trợ tương tác với chúng đưa vào thể Từ khóa: Hormone Growth, Insulin Growth Factor 1, tăng trưởng xương, nguyên bào xương ABSTRACT Growth hormone (GH) and Insulin Growth Factor (IGF-I) plays an important role in the development of body height through the effects on bone Many studies in humans and animals shows that GH stimulates longitudinal bone growth directly by stimulating prechondrocytes in the growth plate followed by a clonal expansion and IGF-I stimulates cells in the later stages by reducing the cell cycle time In addition, GH and IGF-I also promote additional effects or interact with each other when they are brought into the body together Keywords: Hormone Growth; Insulin Growth Factor 1; bone growth; osteoblasts I Mở đầu Hormone Growth (GH) tiết từ tuyến yên, xuất phôi thai người từ khoảng tuần thứ GH có nhiều tác dụng chuyển hóa kích thích đồng hóa protid, làm tăng xâm nhập acide amin vào tế bào tổng hợp protein, đặc biệt cơ, gan xương [1] Tác dụng GH thận gần đề cập Florini cộng [6] Feld Hirschberg [5] Với báo này, tập trung giới thiệu hiểu biết đến thời điểm tác dụng GH xương theo trục dọc Ở trẻ em, giai đoạn trước tuổi giai đoạn dậy có gia tăng mạnh khối lượng xương thông qua hình thành xương nội sụn Khối lượng xương tăng dần theo tuổi đạt mức lớn giai đoạn 20 đến 30 tuổi Sau đó, khối lượng xương giảm dần, đặc biệt giảm nhanh phụ nữ sau mãn kinh Sự tái tạo xương quy định cân tiêu xương hình thành xương Trong q trình GH đóng vai trò quan trọng Sự tăng khối lượng xương hình thành xương tác dụng GH lần phát chó lai trưởng thành [theo 6], sau cho điều trị với GH tháng tăng 2% khối lượng vỏ xương Do số thể bị hạn chế việc sản xuất GH, số nghiên cứu động vật nghiên cứu lâm sàng người thực * Trung tâm dạy nghề Giáo dục thường xuyên - Văn Yên - Yên Bái SỐ 05 - THÁNG NĂM 2017 67 TAN TRAO UNIVERSITY JOURNAL OF SCIENCE năm 1980, tái tổ hợp GH người ứng dụng nghiên cứu Ban đầu, việc sử dụng sản phẩm GH tái tổ hợp bị hạn chế việc điều trị cho trẻ em tăng trưởng chậm thiếu hụt GH Thiếu GH gây ảnh hưởng nghiêm trọng người lớn Việc điều trị thiếu hụt GH người trưởng thành chấp nhận số quốc gia Nhiều nghiên cứu gần người động vật chứng minh GH gây tác động mạnh đến xương IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) hoạt chất trung gian hòa giải tác động hormone tăng trưởng (GH) Hormone tăng trưởng sản xuất tuyến yên, đưa vào máu sau kích thích gan sản xuất IGF-I Sau đó, IGF-1 kích thích tăng trưởng thể, đồng thời thúc đẩy tác động tăng trưởng hầu hết tế bào trong, đặc biệt xương cơ, khớp, sụn, gan, thận, phổi, dây thần kinh, da tế bào tạo máu Ngoài ra, IGF-I điều tiết tăng trưởng phát triển tế bào, đặc biệt tế bào thần kinh, tế bào DNA tổng hợp [1] Trong báo chúng tơi bàn vai trò GH q trình phát triển xương khối lượng xương đạt giá trị tối đa Tổng hợp nghiên cứu thấy GH kích thích trực tiếp phát triển xương theo trục dọc cách kích thích tế bào tiền sụn đĩa tăng trưởng theo chế nhân dòng vơ tính gây GH sản xuất chỗ nhờ Insulin Growth Factor 1(IGF-I) tăng GH tăng nồng độ IGF-I tuần hoàn máu II Nội dung 2.1 Hormone Growth quy định phát triển xương sau sinh theo trục dọc Trong trình phát triển xương theo trục dọc, nguyên bào sụn lớp tế 68 No.05_April 2017 bào mầm khác trải qua trình phân bào tạo đĩa sụn đầu xương Sau lớp tế bào sụn trưởng thành thối hóa đẩy vào để hóa xương [10] Có số hormone quan trọng cho phát triển xương bình thường theo trục dọc sau sinh, số GH loại hormone quan trọng Hơn nữa, GH chứng minh hormone kích thích phát triển sụn mơ khác cách tăng số lượng tế bào tăng kích thước tế bào Một vấn đề thảo luận rộng rãi nhiều thập kỷ qua GH tác động trực tiếp lên mô hay qua yếu tố trung gian có nguồn gốc từ gan ảnh hưởng đến tăng trưởng, ban đầu gọi yếu tố Sulfat, sau đổi tên thành Somatomedin sau phát trùng với IGF-I Theo giả thuyết ban đầu Somatomedin, GH kích thích tăng trưởng xương cách kích thích gan sản xuất Somatomedin Sau đó, kích thích phát triển xương theo chiều dọc hệ thống nội tiết [4] Trong nửa đầu năm 1980, giả thuyết Somatomedin thử thách nghiên cứu cho tiêm trực tiếp GH vào đĩa tăng trưởng xương chày chuột kích thích phát triển xương theo trục dọc vị trí tiêm Quan sát sau khẳng định mở rộng, nhiều tài liệu cho GH kích thích tăng trưởng trực tiếp lên nhiều mô khác [11] Bằng cách nghiên cứu tác động GH IGF-I dòng tế bào 3T3 preadipocytes, Zezulak cộng [11] quan sát thấy GH IGF-I hoạt động tế bào giai đoạn khác trưởng thành GH xác định kích thích tiền tế bào mỡ (trong nhóm tế bào gồm tế bào mỡ, tế bào sụn tế bào xương), IGF-I kích thích tế bào giai đoạn sau TẠP CHÍ KHOA HỌC ĐẠI HỌC TÂN TRÀO phát triển Giả thuyết Zezulak cộng cho GH tác động lên tế bào tiền thân (đời thứ tế bào gốc) IGF-I kích thích mở rộng dòng vơ tính (kích thích phân bào), gọi "lý thuyết ảnh hưởng kép" Phát GH kích thích phát triển xương trực trục dọc làm tăng sản xuất chỗ IGF-I cách kích thích phiên mã gen IGF -I dẫn đến đề xuất cho “lý thuyết ảnh hường kép” GH có tác dụng quy định phát triển xương theo trục dọc [10] Tiếp theo, với nghiên cứu nuôi tế bào sụn đầu xương ống nghiệm chứng minh GH IGF-I kích thích tế bào giai đoạn khác trưởng thành Như vậy, GH kích thích hình thành nhóm tế bào tiền sụn, IGF -I kích thích tế bào giai đoạn sau trưởng thành, ủng hộ giả thuyết cho tế bào trưởng thành thực yếu tố quan trọng định đáp ứng sụn đầu xương với GH IGF-I [9] Giả thuyết GH ưu tiên tác động nguyên bào sụn thể củng cố nghiên cứu từ phòng thí nghiệm Ohlson [9] Bằng cách đánh dấu tế bào tiền sụn theo chu kỳ nguyên tố phóng xạ Thymidine nghiên cứu mơ hình đánh dấu phần dọc đĩa tăng trưởng xương chày chụp X quang tự động, quan sát trình thực tiêm GH chỗ làm tăng số lượng tế bào thuộc nhóm dán nhãn lớp tế bào tiền sụn tăng trưởng Ngược lại, khơng phát thấy IGF-I kích thích tế bào lớp nguyên bào sụn có kết hợp thymidine phóng xạ [9] Sử dụng kỹ thuật histomorphometric, người ta thấy GH IGF-I có khả kích thích tế bào tiền sụn, GH IGF-I có khả làm giảm thời gian chu kỳ tế bào tế bào tiền sụn Tuy nhiên, nghiên cứu tương tự, tế bào tiền sụn đĩa tăng trưởng động vật điều trị GH có thời gian chu kỳ tế bào ngắn 50% so với động vật điều trị IGF-I [9] Những liệu cho thấy số tác dụng thúc đẩy tăng trưởng GH thơng qua kích thích trực tiếp lên tế bào tiền sụn 2.2 Vai trò sinh lý IGF -I cho phát triển xương Nghiên cứu thực 20 năm liên quan đến hệ thống kiểm soát người động vật thiếu GH cho thấy, IGF-I GH có khả kích thích phát triển xương theo trục dọc thể [10] Loại bỏ IGF-I thụ thể IGF-I tái tổ hợp gen tương đồng chứng minh đường tín hiệu IGF-I quan trọng cho phát triển mô tăng trưởng xương Do đó, chuột thiếu hụt IGF-I cho thấy mức độ nghiêm trọng chậm phát triển tầm vóc mà đáng phải rõ ràng vào ngày thứ 12 trong giai đoạn phôi thai, dẫn đến chậm tăng trưởng cách nghiêm trọng sau sinh [8] Những chuột bị loại bỏ thụ thể IGF-I bị ảnh hưởng cách nghiêm trọng bị chết sớm suy hơ hấp sau sinh phát triển hô hấp [8] Hơn nữa, bệnh nhân bị gen IGF-I cho thấy cho chậm phát triển tử cung em bé bị suy dinh dưỡng sau sinh [10] Những nghiên cứu thực nghiệm quan sát lâm sàng chứng minh bình thường IGF-I, thụ thể nó, đóng vai trò quan trọng cho phát triển bình thường thể phát triển mô Tuy nhiên, kết luận trả lời câu hỏi liệu sản xuất chỗ (autocrine/paracrine thay thế) IGF-I quan trọng cho tăng trưởng phát triển mô so với lưu thông hệ nội tiết IGF -I? Một số nghiên cứu hệ thống tái tổ hợp IGF-I kích thích phát triển SỐ 05 - THÁNG NĂM 2017 69 TAN TRAO UNIVERSITY JOURNAL OF SCIENCE xương theo trục dọc tăng trọng lượng thể chuột hypophysectomized, bổ sung cho lý thuyết IGF-I có tác dụng nội tiết làm tăng trưởng tầm vóc Điều thú vị IGF -I đặc biệt thúc đẩy phát triển mơ khơng xương Vì vậy, tác động IGF-I thận, lách, tuyến ức làm tăng trưởng mạnh so với mô khác Sự khác biệt loại mô để đáp ứng IGF-I tìm thấy chuột biến đổi gen biểu tốt với IGF -I, cho thấy IGF-I có chức đặc biệt quan trọng mô không xương [3] Những liệu chứng minh hệ thống nội tiết IGF-I có khả thúc đẩy tăng trưởng động vật 2.3 Đánh giá lý thuyết Somatomedin so với “lý thuyết ảnh hưởng kép” Thực tế GH IGF-I kích thích tăng trưởng mô, giải mã tầm quan trọng tương đối peptide cho tác động mặt mơ hình khơng gian thời gian phức tạp Có vẻ hợp lý đánh giá liệu thực nghiệm liệu lâm sàng để tìm hiểu làm liệu lâm sàng phù hợp với hai lý thuyết khác nhau, lý thuyết Somatomedin lý thuyết ảnh hưởng kép Hiệu nội tiết GH IGF-I chuột hypophysectomized cho thấy GH IGF-I có tính độc lập khác biệt chức Khi hai hormone tiêm vào thể nhau, chúng phát huy tác động bổ trợ tương tác với Ngoài ra, bổ sung GH vào động vật điều trị với liều tối đa IGF-I kích thích tăng trưởng mạnh [11] Mặt khác, khác biệt GH IGF-I rõ ràng động vật biến đổi gen biểu tốt với GH IGF-I Ở động vật biến đổi gen GH, làm tăng lên khoảng hai lần kích thước lứa chuột đẻ bình thường [3] Ngược lại, chuột tạo từ phép lai chuột biểu tốt IGF-I chuột thiếu GH thể gia tăng No.05_April 2017 70 phát triển xương theo trục dọc trọng lượng thể so sánh với các chuột đối chứng thiếu GH Tuy nhiên, chuột biến đổi gen IGF-I có kích thước khơng lớn so với anh chị em chúng không biến đổi gen [3], cho thấy nồng độ GH q cao, khơng có IGF-I nguyên nhân tăng trưởng bình thường Tiêm GH, khơng bổ sung IGF-I kích thích sản xuất chỗ IGF-I cách kích thích phiên mã gen IGF-I [2], thử nghiệm bổ sung thêm cho quan điểm cho có tương tác GH IGF-I Sử dụng kháng thể IGF-I bãi bỏ hiệu ứng kích thích chỗ GH [3], cho IGF-I chỗ có vai trò quan trọng biểu tác động GH vị trí mơ [10] Điều trị hội chứng thiếu GH bệnh nhân với tái tổ hợp IGF-I cho thấy IGF-I hiệu việc kích thích tăng trưởng tầm vóc từ đến năm [2], điều bổ sung cho lý thuyết Somatomedin Tuy nhiên, liệu lâm sàng cho thấy tác động IGF-I sau trở nên hiệu quả, có lẽ tốc độ giảm kích thích nguyên bào sụn Tuy nhiên, từ nghiên cứu lâm sàng khó để đưa kết luận chung, IGF-I kích thích tăng trưởng mơ theo chế nội tiết chế autocrine /paracrine trường hợp sinh lý thể nguyên vẹn III Kết luận Theo lý thuyết Somatomedin, GH IGF-I có vai trò quan trọng phát triển xương theo trục dọc GH kích thích tăng trưởng xương cách kích thích gan sản xuất Somatomedin, có tác dụng kích thích mơ xương sụn phát triển Với nồng độ thấp IGF-I có tác dụng tưong tự GH nồng độ cao chứng tỏ hầu hết chức trao đổi chất GH không thơng qua ảnh TẠP CHÍ KHOA HỌC ĐẠI HỌC TÂN TRÀO hưởng trực tiếp đến mơ mà thông qua tác dụng Somatomedin Theo lý thuyết ảnh hưởng kép, GH IGF -I kích thích tế bào xương giai đoạn khác trưởng thành GH kích thích làm tăng số lượng nguyên bào sụn IGF-I kích thích phân bào cách làm giảm thời gian chu kỳ tế bào Thực tế GH IGF-I kích thích tăng trưởng xương theo trục dọc, giải mã tầm quan trọng tương đối peptide cho tác động mặt mơ hình khơng gian thời gian phức tạp cần tiến hành nhiều nghiên cứu lâm sàng để làm sáng tỏ vấn đề TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Long Giang, Nguyễn Cửu Nguyệt Huế (2014), Ảnh hưởng Hormone Growth Insulin Growth Factor tăng trưởng xương nghiên cứu In vitro, Tạp chí khoa học Trường Đại học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh (64), tr.148-154 Backeljauw PF, Underwood LE (1996) Prolonged treatment with recombinant insulin-like growth factor-I in children with growth hormone insensitivity syndrome–a clinical research center study GHIS Collaborative Group J Clin Endocrinol Metab 81: 3312–3317 Behringer RR, Lewin TM, Quaife CJ, Palmiter RD, Brinster RL, D’Ercole AJ (1990) Expression of insulin-like growth factor I stimulates normal somatic growth in growth hormone-deficient transgenic mice Endocrinology 127: 1033–1040 Daughaday WH, Rotwein P (2009) Insulin-like growth factors I and II Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations Endocr Rev 10: 68–91 Feld S, Hirschberg R (1996) Growth hormone, the insulin-like growth factor system, and the kidney Endocr Rev 17: 423–480 Florini JR, Ewton DZ, Coolican SA (2006) Growth hormone and the insulin-like growth factor system in myogenesis Endocr Rev 17: 481–517 Holloway L, Kohlmeier L, Kent K, Marcus R (1997) Skeletal effects of cyclic recombinant human growth hormone and salmon calcitonin in osteopenic postmenopausal women J Clin Endocrinol Metab 82: 1111–1117 Liu JP, Baker J, Perkins AS, Robertson EJ, Efstratiadis A (1993) Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-1) and type IGF receptor (Igf1r) Cell 75: 59–72 Ohlsson C, Isaksson O, Lindahl A (2004) Clonal analysis of rat tibia growth plate chondrocytes in suspension culture–differential effects of growth hormone and insulin-like growth factor I Growth Regul 4: 1–7 10 Woods K, Camacho-Hubner C, Savage M, Clark A (1996) Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor gene N Engl J Med 335: 1363–1367 11 Zezulak KM, Green H (1986) The generation of insulin-like growth factor-1–sensitive cells by growth hormone action Science 233: 551–553 SỐ 05 - THÁNG NĂM 2017 71 ... nhờ Insulin Growth Factor 1( IGF-I) tăng GH tăng nồng độ IGF-I tuần hoàn máu II Nội dung 2 .1 Hormone Growth quy định phát triển xương sau sinh theo trục dọc Trong trình phát triển xương theo trục. .. Cửu Nguyệt Huế (2 014 ), Ảnh hưởng Hormone Growth Insulin Growth Factor tăng trưởng xương nghiên cứu In vitro, Tạp chí khoa học Trường Đại học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh (64), tr .14 8 -15 4 Backeljauw PF,... 82: 11 11 11 17 Liu JP, Baker J, Perkins AS, Robertson EJ, Efstratiadis A (19 93) Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin- like growth factor I (Igf -1) and type IGF receptor (Igf1r)