Nhằm giúp các bạn chuyên ngành Y dược có thêm tài liệu phục vụ nhu cầu học tập và nghiên cứu, mời các bạn cùng tham khảo nội dung bài giảng Thuốc chống lao, thuốc điều trị phong dưới đây. Nội dung bài giảng trình bày về các thuốc chống lao, thuốc điều trị phong, lao kháng thuốc, nguyên tắc dùng thuốc chống lao, thuốc điều trị phong,...
3/15/2014 I THUỐC CHỐNG LAO Nội dung trình bày THUỐC CHỐNG LAO Đại cương Các thuốc chống lao THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Lao kháng thuốc TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội Nguyên tắc dùng thuốc chống lao Một số phác đồ điều trị lao I ĐẠI CƯƠNG Mục tiêu học tập Sau học xong sinh viên phải: Lịch sử bệnh lao: - Robert Koch (1882) - Giữa kỷ 20 tìm thuốc - Năm 1992: 100 năm tìm vk lao – “Bệnh lao không bị khống chế mà trái lại có nguy bùng nổ trở lại” (WHO) Trình bày đặc điểm tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid Trình bày nguyên tắc sử dụng thuốc chống lao 3/15/2014 I I CNG I CNG Tình trạng nhiễm lao: - BÖnh Lao khuÈn trùc khuÈn lao - ThÕ giới: năm 2007 WHO thông báo (TB, BK) gây nên, chữa khỏi hoàn toàn có 1/3 dân số bị nhiễm, 1/10 biểu bệnh Là vấn đề thời - Tổn thơng lao ổ bã đậu nhiều nớc - Lao vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống môi - Việt nam: đứng thø 13/22 nưíc cã tû trưêng ưa khÝ, ph¸t triĨn chËm lƯ m¾c lao cao nhÊt thÕ giíi, TP - Đặc điểm vách vk lao: cấu trúc acid mycolic ưa mỡ giúp HCM cã tû lƯ lao kh¸ng thc cao cho vk lao có nhiều tính năng: giúp vk chịu đựng cao, giảm nhÊt c¶ nưíc hiệu lực kháng sinh, giúp lao sống tốt ĐTB XDR - TB = Extreme Drug Resistance Vị trí tác dụng thuốc chống lao Cấu trúc vách vi khuẩn lao Hang lao Tổ chức bã đậu + - Rifampicin + + ++ - Ethambutol + + - - Streptomycin + - - - Pyrazinamid - - ++ - Thuốc Khung vách Màng Vách vi khuẩn lao = Khung vách + Màng Isoniazid Đại thực bào + Tổ chức xơ, vơi hóa - 3/15/2014 THUỐC CHỐNG LAO 2.1 THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG DÙNG Gåm nhãm + Nhóm I: thuốc Isoniazid + Nhúm II: dựng d phũng thuộc chơng trình Quốc lao khỏng thuc nh: gia (DOTS), bao gåm: ethionamid, isoniazid, rifampicin, para-aminosalicylic (PAS), ethambutol, pyrazinamid cycloserin, amikacin, vµ streptomycin kanamycin, capreomycin, Pyrazinamid Rifampicin Streptomycin Ethambutol thiacetazon, fluorquinolon 10 DOTS = Directly Observed Treatment Short Course (Hoá trị ngắn ngày có kiểm soát) 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Đặc điểm tỏc dng Là dẫn xuất acid isonicotinic, vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn Thuốc có tác dụng vi khuẩn nhân lên tế bào, kể môi trờng nuôi cấy Là thuốc số điều trị tất thể lao Tác dụng đặc hiệu víi VK lao Uống thuốc điều trị lao kiểm tra nhân viên y tế 11 12 3/15/2014 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Cơ chế tác dụng * Dc ng hc Acid mycolic thành phần quan trọng Thc n, thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc cÊu tróc vách cđa trùc khn lao Nồng độ dịch não tuỷ tương đương với nồng độ mỏu INH ức chế desaturase ngăn cản Sự acetyl hóa isoniazid thơng qua acetyltransferase có tính di kéo dài chuỗi acid mycolic truyn Ngoài ra: + Người có hoạt tính enzym mạnh, t/2~ + INH t¹o chelat víi Cu2+ + Người có hoạt tính enzym yếu , t/2~ + øc chÕ cạnh tranh với nicotinamid pyridoxin làm rối loạn chuyển hãa cña trùc khuÈn lao INH → acetyl hydrazin → Gốc tự (Độc với tế bào gan) 14 13 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1 Isoniazid (INH, H) * Chỉ định: * Chỉ định: Điều trị phối hợp với thuốc khác: - INH thuốc lao bản, độc, + Liều hàng ngày: 5mg/kg/24h, Dự phòng lao: hiệu Thành phần hầu - Ngời gia đình bị lao ngời thờng xuyên tiếp xúc hết giai đoạn phác đồ với lao (nhân viên y tế, ) mà có test Mantoux(+) cha điều trị lao tiêm BCG - Phải phối hợp chống lao khác - Ngời có test Mantoux(+) điều trị glucocorticoid thuốc ức chế miễn dịch, điều trị tia xạ - Điều trị lao: * Cách dùng liều lợng: tối đa 300mg/24h + Liều cách ngày: 15mg/kg/24h Dự phòng: + Ngời lớn: 300mg/24h + Trẻ em: 10mg/kg/24h Ngưêi bÞ nhiƠm HIV cã test Mantoux(+) ng liên tục 6-12 tháng 15 16 3/15/2014 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Phản ứng có hại: * Chống định: Bất thờng TKTW Suy gan viêm gan nặng Viêm dây thần kinh ngoại vi: uống kèm vitamin B6 15- Dị ứng với INH 50mg/ngày (INH c chế chuyển vit B6 thành dạng hoạt động) Viªm đa dây thần kinh Viêm gan: vàng da, men gan tăng Độc tăng lên dùng Ngời bị ®éng kinh rifampicin, pyrazinamid DÞ øng ThiÕu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu Dng viờn phi hp Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg 17 18 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Đặc điểm tỏc dng: * Cơ chế tác dụng: - Khỏng sinh phổ rộng - Gắn với chuỗi beta - Đặc trị với bệnh lao phong Tác dụng với sè vi khn ARN polymerase phơ thc ADN kh¸c, Ýt dùng độc tính cao - - vi khuẩn nên ngăn cản tạo thành Diệt vi khuẩn tế bào Môi trờng acid tác chuỗi ban đầu trình tổng dụng thuốc mạnh gấp lần hợp ARN - Khụng c ch ARN - polymerase Có màu da cam, dùng rifampicin phân, nớc tiểu, nớc bọt có màu đỏ ca ngi v động vật liều điều trị 19 (DNA-dependent RNA polymerase) 20 3/15/2014 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Chỉ định: * Dc ng hc: Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa §iỊu trị lao thể: Là thuốc chính, phi hp thuc lao khác để diệt thể lao Tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc gan Thuốc có chu kỳ gan - ruột - Phòng viêm màng não H influenzae N meningitidis cho Làm tăng chuyển hóa số thuốc gây cảm ứng người tiếp xúc trực tiếp với ngi bnh Điều trị vi khun khỏc: - éiu tr nhiễm khuẩn nặng chủng Staphylococcus kể cytocrom - P450: INH, thuốc tránh thai, phong tỏa - chủng kháng methicilin đa kháng adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, - Nhiễm Mycobacterium khơng điển hình (M avium) người bệnh digitoxin, prednisolon 21 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) AIDS (phối hợp thuốc khác) 22 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Chống định: Mẫn cảm với rifampicin Viêm gan nặng * Phản ứng có hại: * Cách dùng liều lợng: - Điều trị lao: Rối loạn tiêu hoá Trên da: ban, ngứa Viêm gan: vàng da, men gan tăng (tăng lên dùng INH) Ngưêi lín vµ TE 10mg/kg/24h, tối đa 600mg/24h - Cách dùng: Nội tiết: rối loạn kinh nguyệt + uống vào lúc đói: thờng vào buổi sáng 1h trớc ăn 2h sau ăn + Tiêm tĩnh mạch pha truyền tĩnh mạch 23 24 3/15/2014 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) * Đặc điểm tỏc dng: Là thuốc kìm lao mạnh kỳ nhân lên, tác * Dược động học: Hấp thu tốt qua đường tiờu húa dụng vi khuẩn khác Tp trung cao mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc bit l * Cơ chế tác dụng: - ức chế sù nhËp acid mycolic vµo thµnh trùc khuÈn lao → rèi lo¹n sù t¹o vách trùc khuÈn lao thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy Sau 24 giờ, nửa lượng thuốc uống vào thải ngồi - Ngoµi ra: qua thận, 15% dạng chuyn húa + Rối loạn tổng hợp acid nhân thông qua c¹nh tranh víi polyamin + T¹o chelat víi Zn2+, vµ Cu2+ 25 26 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) * Chỉ định: * Cách dùng liều lợng: - Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị thể lao - Ngời lớn: uống liều khởi đầu 25mg/kg/24h tháng, sau - Ng c chỡ giảm xuống 15mg/kg/ngày * Chống định: - TE: 15mg/kg/24h * Phản ứng có hại: Rối loạn tiêu hoá Viêm dây thần kinh thị giác (nặng) 27 Mẫn cảm với ethambutol Viêm dây thần kinh thị giác Ngời có thai, cho bó, TE < ti 28 3/15/2014 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) * Đặc điểm tỏc dng: * Dc ng hc Là thuốc kìm hãm vi khuẩn lao, diệt vi khuẩn lao đại thực - bào thuốc có tác dụng mạnh môi trưêng acid Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Đạt nồng độ tối đa máu sau 2h * Cơ chế tác dụng: Khuch tỏn nhanh vo mô dịch thể Đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu điều trị cao lao màng não Chưa râ, dï cÊu tróc gÇn gièng acid nicotinic vµ INH t/2 thuốc khoảng 10 đến 16 30 29 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) * Chỉ định: * Cách dùng liều lợng: Uống liều trung bình 20-30mg/24h Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị lao tháng đầu, sau điều trị thuốc khác * Phản ứng có hại: Bệnh Gout Rối loạn tiêu hoá Viêm gan, vàng da gặp 15% Tăng acid uric máu, gây Gout cÊp Suy gan nỈng Làm giảm tác dụng hạ acid uric probenecid, aspirin, vitamin C * Chống định: Lm tng tỏc dng h glucose máu sulfonamid chống đái tháo đường 31 32 3/15/2014 2.1.5 Streptomycin - 2.2 THUỐC CHỐNG LAO KHÁC Phổ kháng khuẩn rộng, hàng đầu chống trực khuẩn lao, hay - Là thuốc chống lao nhóm II dùng giai đoạn cơng - Ít dùng hơn, dùng thay vi khuẩn lao kháng thuốc - Tan nhiều nước Ít thấm vào tế bào (khơng diệt có phạm vi điều trị hẹp BK ĐTB) Không qua hàng rào máu não - Có nhiều tác dụng khơng mong muốn - Độc tính: ốc tai – tiền đình, suy thận, giãn - Các thuốc: - Do độc tính cao, dùng nhiễm khuẩn: lao, số nhiễm Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, khuẩn tiết niệu, dịch hạch, nhiễm khuẩn huyết nặng liên cầu amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, (phối hợp) ciprofloxacin, ofloxacin 33 34 NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO LAO KHÁNG THUỐC Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) Kháng lại INH Rifampicin số thuốc kháng lao nhóm 4-5 thuốc giai đoạn cơng 2-3 tháng, sau trì I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol streptomycin Lao siêu kh¸ng thuèc (XDR - TB) kháng lại Phi hp thuc nhm nõng cao hiu điều trị, giảm tác dụng không mong muốn MDR – TB = Multi Drug Resistance XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance Nguyên nhân chính: sử dụng thuốc không hợp lý Phi cy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp INH, Rifampicin 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin, Ethionamid, quinolon, PAS… Dùng lúc ngày, loại thuốc/24 giờ, phối hợp 35 Điều trị liên tục, tháng, kéo dài - 12 tháng 36 3/15/2014 MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO * Người bệnh chưa chữa lao bao giờ: Hóa trị ngắn ngày có kiểm sốt trực tiếp (DOTS) Liệu pháp dự phòng INH tháng cho người 2SRHZ / 6HE - Điều trị công tháng liên tục dùng loại thuốc S; H; R; Z hàng tiếp xúc với bệnh nhân ngày Duy trì hàng ngày liên tục tháng với thuốc H E Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc Thay thuốc trực khuẩn lao kháng thuốc tác dụng không mong muốn mà bệnh nhân chấp nhận * Người bệnh có lao tái phát thất bại điều trị: 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3 Tháng Lần tuần H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol 37 38 Mục tiêu học tập II THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Nội dung trình bày Sau học xong sinh viên phải: Đại cương Trình bày đặc điểm tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc Thuốc điều trị phong điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong Trình bày nguyên tắc sử dụng thuốc điều trị phong 39 40 10 3/15/2014 ĐẠI CƯƠNG 2.1 Các thuốc điều trị phong Phong bệnh nhiƠm khn Mycobacterium leprae g©y Rifampicin NÕu đợc phát sớm điều Clofazimin trị khỏi không để Dapson lại di chứng 41 2.1.Clofazimin (Lampren) 42 2.1 Clofazimin (Lampren) * Đặc điểm tỏc dng Thuốc kìm khuẩn phong Thuốc có tác dụng chống viêm, ngăn + Liều uống: 50mg/24h 100300mg/24h/tuần (mỗi tuần uống chặn phát triển nốt sần bệnh phong lần ngày) Uống tối thiểu năm * Chỉ định: * Phản ứng có hại: * Cách dùng liều lợng: Da: màu da, khô da, ban ngứa Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, ỉa chảy, viêm ruột (nặng) Phân, nớc tiểu đổi màu Dị ứng thuốc Chữa thể phong giai đoạn bệnh * Chống định: Có thai Suy gan, suy thận nặng 43 44 11 3/15/2014 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * Dược động học * Đặc điểm Hp thu hon ton qua ng tiêu hóa Lµ thc thc hä sulfamid Thc có tác dụng kìm khuẩn phong Đợc tìm tõ 1940 ®Õn DDS Chuyển hóa gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành monoacetyl-DDS khơng có tác dụng kìm khuẩn Có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn lâu th, thuốc quan trong điều t/2 ~ khoảng 28 trÞ bƯnh phong 46 45 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * Cách dùng liều lợng: * Chỉ định: Chữa thể phong giai đoạn bệnh * Chống định: + Điều trị: uống100mg/24h Da: phát ban toàn thân + Dự phòng: 50-100mg/24h cho Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, chán ăn ngời gần gũi víi bƯnh ThiÕu m¸u tan m¸u Héi chứng Sulfon: vàng da, sốt, Dị ứng với DDS sulfamid Có thai, cho bú nhân phong Suy gan Thiếu máu nặng Thời gian dùng thuốc kéo dài năm, chí suốt đời 47 * Phản ứng có hại: viêm da, hoại tư gan, thiÕu m¸u, xt hiƯn sau dïng DDS 5-6 tuần 48 12 3/15/2014 Nguyên tắc dùng thuốc điều trÞ phong 2.3 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) - Là kháng sinh cú kh nng dit trc khun phong mnh Năm 1982 WHO ®ưa ra: - Thuốc khuếch tán vào mơ thần kinh nên không làm giảm triệu chứng tổn thương thần kinh trực khuẩn phong gây nên Đa hoá trị liệu, thờng dùng thuốc Để tránh tàn phế: phối hợp hoá trị liệu + vËt lý liƯu ph¸p + thĨ dơc liƯu ph¸p - Thuốc phối hợp với thuốc điều trị phong khác với liều 600mg/24 ng thc ®óng liỊu lợng, phác đồ, thời gian Định kỳ - Cách dùng: theo dõi tác dụng lâm sàng, xét nghiệm vk, tác dụng + uống vào lúc đói: thờng vào buổi sáng 1h trớc ăn 2h sau ăn không mong muốn + Tiêm tĩnh mạch pha truyền tĩnh mạch 49 Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nhiÔm vi khuÈn 50 13 ... phong điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong Trình bày nguyên tắc sử dụng thuốc điều trị phong 39 40 10 3/15/2014 ĐẠI CNG 2.1 Các thuốc điều trị phong. .. test Mantoux(+) cha điều trị lao tiêm BCG - Phải phối hợp chống lao khác - Ngời có test Mantoux(+) điều trị glucocorticoid thuốc ức chế miễn dịch, điều trị tia xạ - Điều trị lao: * Cách dùng... II THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Nội dung trình bày Sau học xong sinh viên phải: Đại cương Trình bày đặc điểm tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc Thuốc điều trị phong