Nghiên cứu của 30 ca UTNBVM, yếu tố tuổi bệnh và số mắt bệnh có ý nghĩa đánh giá kiểu di truyền bệnh. Kết quả NST đồ UTNBVM có bất thường di truyền là 1 ca (1/30 ca). Các yếu tố khảo sát di truyền khác như cây gia hệ, yếu tố ung thư thứ 2 và sự di truyền cho con cái chưa xác định được. Tuổi phát bệnh < 24 tháng của các trường hợp UTNBVM 2 mắt cao (10/12 ca). Biểu hiện đồng tử trắng là tiêu chí có ý nghĩa trong UTNBVM 1 bên và 2 bên (19/30 ca) và có ở tất cả các ca UTNBVM 2 mắt và xuất hiện trước 24 tháng (10/12 ca). Không có trường hợp UTNBVM sau 10 tuổi (0/30 ca).
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC Nguyễn Công Kiệt*, Nguyễn Trí Dũng ** TÓM TẮT Trong lô nghiên cứu 30 ca UTNBVM chúng tôi, yếu tố tuổi bệnh số mắt bệnh có ý nghóa đánh giá kiểu di truyền bệnh Kết NST đồ UTNBVM có bất thường di truyền ca (1/30 ca) Các yếu tố khảo sát di truyền khác gia hệ, yếu tố ung thư thứ di truyền cho chưa xác đònh Tuổi phát bệnh < 24 tháng trường hợp UTNBVM mắt cao (10/12 ca) Biểu đồng tử trắng tiêu chí có ý nghóa UTNBVM bên bên (19/30 ca) có tất ca UTNBVM mắt xuất trước 24 tháng (10/12 ca) Không có trường hợp UTNBVM sau 10 tuổi (0/30 ca) SUMMARY INHERHITANT TRAITS IN RETINOBLASTOMA Nguyen Cong Kiet, Nguyen Tri Dung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol * Supplement of No * 2005: 99 – 103 In our research on 30 retinoblastomas, age and number of eye are important factors to estimate the hereditary traits of retinoblastoma Karyotyping result is case (1/30 cases) Other genetic factors such as pedegree analysing, second cancers and the inheritance to next generation could not be accounted Children under 24 months age have high incidence of bilateral retinoblastoma (10/12 cases) Leukocoria is very important factor in unilateral and bilateral retinoblastoma (19/30 cases) and presents in most of bilateral cases those appear before 24 month (10/12 cases) No cases with age over 10 years old GEN UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC (RB1) Gần đây, gen UTNBVM (RB1) hay retinoblastoma protein (pRB), thể protein có trọng lượng phân tử 53.000 kDa (p53), phát có đặc điểm cấu tạo chức sau(1): biến diễn vô tận, sinh u Một số u có liên quan bất thường p53, gây bệnh ung thư khác UTNBVM, giải thích bệnh lý ung thư thứ UTNBVM trẻ em Có vai trò điều hòa âm chu kỳ tế bào dừng pha G1-S Khi pRB phospho hóa (không gắn với phospho, hình mẫu ký hiệu P), tức pRB hoạt động, có khả gắn kết với chuỗi E2F làm cho chu kỳ tế bào dừng pha G1-S Các yếu tố tín hiệu tế bào cyclin/cdk (điều kiện bình thường), protein virus (bệnh lý), tổn thương ổ gen (bệnh lý di truyền) có khả bất hoạt gen RB1 cách gắn phospho vào RB1 (bất hoạt RB1) làm giải phóng E2F chu kỳ tế bào diễn Hình 1: Cấu trúc gen RB1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TRONG UTNBVM(2) Các kỹ thuật đại sinh học phân tử * Bộ môn Mắt - ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh ** Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh 99 phát triển mạnh thập kỷ qua, mang lại nhiều hiểu biết sinh ung thư nhân dòng gen UTNBVM (RB1) Các bệnh nhân UTNBVM mắt sinh bò UTNBVM mắt, bệnh nhân UTNBVM mắt sinh bò UTNBVM mắt Các trường hợp UTNBVM mắt hệ tiếp nhận đột biến di truyền qua ngã giao tử sang hệ UTNBVM mắt có tỉ lệ tiếp nhận đột biến di truyền 8%-10% Năm 1984, Murphree ghi nhận có ổ gen chòu trách nhiệm cho tất dạng lâm sàng UTNBVM, nằm vò trí 13q14 Năm 1983 1986, tác giả Cavenee cộng chứng minh bệnh UTNBVM có liên quan đến alen đột biến băng thứ 14 NST 13, sau gọi gen RB1 Đặc điểm cấu trúc gen RB1 làm rõ đầy đủ, người ta nhân dòng toàn 180 kilobase gen Gen UTNBVM có 27 exon, tạo từ 31-1889 cặp base (hình 1) Đây loại gen ung thư có chức kìm hãm sinh sản phôi bào không kích thích phôi bào tăng sinh Sản phẩm gen phosphoprotein p110 (có trọng lượng phân tử 110 kDa) có 928 acid amin thường gặp tất loại tế bào Protein RB (pRB) tác động vào chu kỳ tế bào Khi gắn kết với yếu tố phiên mã E2F, RB1 ức chế sinh sản tế bào Khi RB1, phôi bào sinh sản bất tận dẫn đến bệnh ung thư Hoạt động tương tác RB1 E2F điều hòa yếu tố cyclin D1, cdk4 p16 Một alen RB1 có khả ngăn chận sinh ung thư Vì vậy, UTNBVM loại bệnh ung thư người hình thành có đột biến chức ổ gen, gọi gen ung thư tính lặn Sự chuyển dạng ác tính tế bào võng mạc xảy alen gen UTNBVM tế bào bò đột biến chức Phát củng cố giả thuyết “two hit” Knudson, cho UTNBVM hình thành cần có cú hích gây tổn thương di truyền Công trình nghiên cứu ông dựa khảo sát so sánh tuổi chẩn đoán trường hợp UTNBVM mắt UTNBVM mắt Cơ chế bệnh sinh giải thích tốt việc khảo sát di truyền UTNBVM Các tế bào sinh dục có alen: alen bình thường (alen kháng ung thư) alen bệnh Alen bệnh có ý nghóa cú hích theo thuyết Knudson Alen thứ bình thường có vai trò kìm chế sinh u Sau đó, đột biến xảy cho alen bình thường ức chế hoạt động nó, tạo cú hích thứ dẫn đến hình thành UTNBVM Việc chức có ý nghóa đònh gây ung thư Gen RB1 bất hoạt gây loại bệnh ung thư khác sarcom xương, carcinoma tuyến phó giáp sarcom mô mềm BIỂU HIỆN LÂM SÀNG LIÊN QUAN DI TRUYỀN(3) Tần suất tiếp nhận di truyền UTNBVM khoảng 40%, có liên quan UTNBVM bên bên UTNBVM mắt 60% TB sinh dục 15% 100 mắt 40% TB sinh dưỡng 85% TB sinh dục 100% TB sinh dưỡng 0% Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 Khoảng 40% UTNBVM bên 60% bên Tất trường hợp có đột biến alen Trong trường hợp UTNBVM bên, 15% đột biến tế bào mầm 85% đột biến tế bào sinh dưỡng Bệnh sử gia đình có tỉ lệ 8-10%, điều cho biết tần suất UTNBVM ngẫu nhiên chiếm 92% Trong số UTNBVM ngẫu nhiên, khoảng 25% có đột biến tế bào sinh dục 75% có đột biến tế bào sinh dưỡng Đột biến tế bào sinh dục có tất trường hợp UTNBVM có bệnh sử gia đình Bệnh nhân UTNBVM bên có tần suất 50% di truyền bệnh gen bệnh (cú hích 1) cho trai hay gái, tần suất bò bệnh 90% Các bệnh nhân UTNBVM mắt ngẫu nhiên có tần suất 10-15% di truyền gen bệnh cho Trẻ UTNBVM có cha mẹ bình thường bệnh sử gia đình tần suất trẻ bò UTNBVM 1%, 5% trẻ hệ gia đình liên quan ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Phương pháp tiền cứu mô tả cắt ngang Các tiêu chí nghiên cứu Về yếu tố lâm sàng liên quan di truyền Thực bệnh viện Mắt HCM Xác đònh tuổi bệnh UTNBVM Xác đònh triệu chứng lâm sàng trội (theo 11 tiêu chí) Ghi nhận số mắt bệnh Về xét nghiệm NST đồ phân tích gia hệ Thực môn Mô Phôi Di truyền Khoa Y – ĐHYD HCM Gởi bệnh nhi thân nhân bệnh nhi ĐHYD, gọi điện thoại liên hệ báo trước liên hệ biết kết diễn biến khác Sau tuần, đến lấy kết tổng hợp Khảo sát tổn thương di truyền tế bào (trong ý đoạn nhánh dài NST 13) Xếp loại kiểu gen UTNBVM (tiếp nhận di truyền, đột biến tế bào sinh dục, đột biến tế bào sinh dưỡng) Ghi nhận yếu tố có liên quan đặc điểm di truyền UTNBVM (1 bên bên) Tiêu chuẩn chọn bệnh Ghi nhận u thứ 30 bệnh nhi nhập viện bệnh viện Mắt thỏa điều kiện: Phương tiện nghiên cứu Đã kết luận UTNBVM lâmsàng cận lâm sàng Bệnh nhi gia đình bệnh nhi đồng ý tham gia nghiên cứu đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn nghiên cứu (có cha mẹ ruột, nắm vững bệnh tật gia đình dòng họ gần) Tiêu chuẩn loại trừ Các trường hợp có kết luận cuối không xác đònh UTNBVM qua lâm sàng xét nghiệm cận lâm sàng Các trường hợp thân nhân bệnh nhi không triệu tập để xét nghiệm hỏi bệnh sử gia đình, chưa rõ tiền sử gia đình dòng họ Về yếu tố lâm sàng hỏi bệnh sử gia đình thực gia hệ Thực theo tiêu chí tác giả nước (bảng mẫu gia hệ, 11 tiêu chí lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng hay chưa thể làm được) Về khảo sát di truyền Lấy máu, thực theo kỹ thuật di truyền tế bào, đọc kết với máy đọc NST đồ dùng hệ thống kính hiển vi Olympus M60 (có tính cao, ghi hình, phóng hình, lưu hình hoạt động tự động) phần mềm phân tích NST Cytovision phiên 2002, môn Mô-Phôi-Di truyền Đại học Y Dược Tp HCM 101 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN án UTNBVM mẫu) Về yếu tố tuổi bệnh đặc điểm di truyền UTNBVM Về yếu tố số mắt ung thư di truyền UTNBVM Bảng Tuổi bệnh biểu Bảng Số mắt bệnh ghi theo tuổi bệnh, kết NST đồ gia hệ Tuổi bệnh Biểu Đồng tử trắng Lé mắt Viêm màng bồ đào X huyết tiền phòng Mắt đỏ Tăng nhãn áp Lồi mắt Viêm nội nhãn Viêm mô hốc mắt Kích thích mắt Nhìn không rõ Tổng Pha tạp < < 12 tuổi < tuổi chiếm đa số (12/30 ca), trẻ phát UTNBVM < tuổi 7/30 ca Về mặt lý thuyết di truyền, trường hợp UTNBVM phát trước tuổi có bệnh sử gia đình (có tiếp nhận di truyền) tỉ lệ khoảng 810%(4); lô nghiên cứu số ca phát bệnh < tuổi (7/30 = 42%) Các ca UTNBVM phát sau tuổi nghiêng trường hợp ngẫu nhiên, lô nghiên cứu bất thường NST (0/23 = 0%) Về triệu chứng lâm sàng biểu chẩn đoán UTNBVM: đồng tử trắng triệu chứng trội để phát UTNBVM lô nghiên cứu (19/30 ca) (theo lý thuyết xuất trường hợp UTNBVM tiếp nhận di truyền ngẫu nhiên) Biểu viêm nội nhãn (0/30 ca) Nhìn không rõ có 9/30 ca Tổng số ca có biểu pha tạp 21/51 triệu chứng Tổng số biểu lâm sàng 30 ca 11 tiêu chí tổng triệu chứng 51 (các tiêu chí lâm sàng ghi nhận theo bảng bệnh 102 Tuổi bệnh < < 12 tuổi) không ghi nhận kết gia hệ cho biết có bệnh sử gia đình Hầu hết trường hợp Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 bệnh nhi UTNBVM có gia đình (< con) thời gian theo dõi ngắn (bệnh nhi không lập gia đình sinh con) Các nghiên cứu di truyền UTNBVM tác giả nước tiến hành 15 đến 20 năm ghi nhận tính chất di truyền đặc điểm tử vong (bò ung thư thứ 2) bệnh nhi cụ thể Kết nhiễm sắc thể đồ có ca đoạn băng 14 nhánh dài NST 13 (1/30 ca = 3,3%) Kết NST đồ 60 cha mẹ bệnh nhi giới hạn bình thường Kết không phản ánh tính chất tiếp nhận di truyền có bệnh sử gia đình khoảng 8-10% (4) (về lý thuyết) Các lý số ca yêu cầu thực xét nghiệm di truyền phân tử (chúng chưa thực được) Các trường hợp ung thư thứ UTNBVM không ghi nhận Lý thời gian theo dõi ngắn, không quản lý bệnh nhi sau mổ đầy đủ, múc bỏ mắt; mặt lý thuyết, gia hệ cho biết cha mẹ bình thường tần suất bệnh nhi lập gia đình sinh bò UTNBVM 1%, 5% trẻ có bệnh sử gia đình đánh giá (với thời gian nghiên cứu 20 năm) Các trường hợp UTNBVM bên bên xuất tuổi phát bệnh khác lần củng cố thuyết “two hit” Knudson Khoảng thời gian cửa sổ cho cú hích thứ từ tuần lễ thứ 12 thai kỳ đến trẻ 4-5 tuổi Trong số tất đột biến RB1 qua tế bào sinh dục, có 3-5% xác đònh kỹ thuật di truyền tế bào KẾT LUẬN Trong lô nghiên cứu 30 ca UTNBVM chúng tôi, yếu tố tuổi bệnh số mắt bệnh có ý nghóa đánh giá kiểu di truyền bệnh, tiêu chí NST đồ cho biết UTNBVM có tính tiếp nhận di truyền (1/30 ca) Các yếu tố khảo sát di truyền khác gia hệ, yếu tố ung thư thứ di truyền cho chưa xác đònh Tuổi phát bệnh < 24 tháng trường hợp UTNBVM mắt cao (10/12 ca) Biểu đồng tử trắng tiêu chí có ý nghóa UTNBVM bên bên (19/30 ca) có tất ca UTNBVM mắt xuất trước 24 tháng (10 ca) Không có trường hợp UTNBVM sau 10 tuổi (0/30 ca) TÀI LIỆU THAM KHAÛO Duane’s Clinical Opthalmology (2004) Lippencott Williams & Wilkins, vol 3, chapter 35, p 1-33 Fortney JT, Halperin EC, Hertz CM, Schulman SR (1999) Anesthesia for pediatric external beam radiation therapy Int J Radiat Oncol Biol Phys, page 587-591 Thomas E Ogden, Andrew P Schachat (1994) RetinaVol.1: Basic science and Inherited retinal disease - Tumors of retina Retinoblastoma Arch Opthalmology, page 513-570 Shields CL, Shields JA (1999) Recent developments in the management of retinoblastoma J Pediatr Opthalmol Strabismus, page 8-18 Yanoff Opthalmology (1999) Mosby Internaltional Ltd First edition, page 1-22 103 ... truyền tế bào (trong ý đoạn nhánh dài NST 13) Xếp loại kiểu gen UTNBVM (tiếp nhận di truyền, đột biến tế bào sinh dục, đột biến tế bào sinh dưỡng) Ghi nhận yếu tố có liên quan đặc điểm di truyền. .. phiên 2002, môn Mô-Phôi -Di truyền Đại học Y Dược Tp HCM 101 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN án UTNBVM mẫu) Về yếu tố tuổi bệnh đặc điểm di truyền UTNBVM Về yếu tố số mắt ung thư di truyền UTNBVM Bảng Tuổi... nghóa đánh giá kiểu di truyền bệnh, tiêu chí NST đồ cho biết UTNBVM có tính tiếp nhận di truyền (1/30 ca) Các yếu tố khảo sát di truyền khác gia hệ, yếu tố ung thư thứ di truyền cho chưa xác