DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ doc

Ở người có khoảng 90% các loại ung thư là carcinoma, nguyên nhân có lẽ do phần lớn sự phân bào trong cơ thể xảy ra tại biểu mô và mô này là nơi tiếp xúc thường xuyên nhất với các tác nhâ

DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ

MỤC TIÊU:

1 Giải thích được đặc điểm sinh học của ung thư

2 Giải thích được cơ chế cơ bản của sự hình thành ung thư

3 Nêu được vai trò của gen sinh u trong cơ chế phát sinh ung thư

4 Nêu được vai trò của gen kìm hảm u trong cơ chế phát sinh ung thư

I SINH HỌC TẾ BÀO CỦA UNG THƯ:

Các tế bào cơ thể người sinh sản thông qua phân bào và được tổ chức thành các

mô Sự duy trì các mô nhờ vào sự điều hòa rất chặt chẽ của các yếu tố quan trọng như: phân bào và tế bào chết theo chương trình, vị trí phân bố tế bào trong mô, không gian giới hạn, và duy trì kích thước quần thể Các dòng tế bào sinh dưỡng cuối cùng đều chết theo chương trình định sẵn, còn duy trì sự tồn tại của các tế bào và mô là do các tế bào mầm là những tế bào duy nhất có được khả năng sống sót giúp duy trì các phiên bản gen của chính tế bào sinh dưỡng

Như vậy các tế bào trong cơ thể đa bào có tính hợp tác Đột biến, cạnh tranh và chọn lọc

tự nhiên trong tế bào sinh dưỡng chính là tính chất cơ bản của ung thư Tế bào ung thư được xác định bởi hai đặc tính di truyền được:

(1) phân bào bất chấp các giới hạn bình thường;

(2) xâm nhập và sinh sản ở những vị trí bình thường dành cho những loại tế bào khác

1 Các loại ung thư khác nhau là do xuất phát từ các loại tế bào khác nhau:

Ung thư được phân loại theo nguồn gốc của mô và tế bào Ung thư xuất phát từ các

tế bào biểu mô gọi là carcinoma; từ mô liên kết và các tế bào cơ gọi là sarcoma Ngoài hai nhóm này có các nhóm nhỏ như: leukemia có nguồn gốc từ tế bào tạo máu, lymphoma, và ung thư nguồn gốc tế bào thần kinh

Ở người có khoảng 90% các loại ung thư là carcinoma, nguyên nhân có lẽ do phần lớn sự phân bào trong cơ thể xảy ra tại biểu mô và mô này là nơi tiếp xúc thường xuyên nhất với các tác nhân vật lý và hóa học gây tổn thương và tạo thuận lợi cho ung thư phát triển

2 Phần lớn các ung thư xuất phát từ một tế bào bất thường duy nhất:

Ngay khi ung thư đã di căn, thường vẫn có thể nhận ra được khối u nguyên phát ở

một cơ quan xác định và được cho là xuất phát từ sự phân chia một tế bào ban đầu đã trải qua những biến đổi di truyền nhờ đó có thể sinh sản vượt trội các tế bào xung quanh

3 Phần lớn các ung thư đều do sự thay đổi chuỗi DNA của tế bào

Các tế bào của một ung thư thường có chung bất thường trên chuỗi DNA Nghiên cứu các tác nhân gây ung thư cũng cho thấy bằng chứng thay đổi cấu trúc gen là nguyên nhân của ung thư Người ta thấy có tương quan rõ ràng giữa sinh ung thư (carcinogenesis)

và sinh đột biến (mutagenesis) trên ba nhóm tác nhân sinh ung thư: hóa học (thường gây thay đổi trong chuỗi nucleotid), bức xạ ion hóa như tia X (thường gây gãy và chuyển đoạn nhiễm sắc thể) và virus (cài DNA lạ vào tế bào)

Ung thư thường xuất hiện sau các đột biến riêng biệt trong một tế bào với hiệu ứng tích lũy Tuy nhiên có những tác nhân sinh ung thư làm tăng khả năng xảy ra những đột biến kế tiếp, hoặc với liều lượng đủ cao sẽ làm cho ít nhất một tế bào đạt đến trạng thái ngưỡng trở thành tế bào ung thư

4 Một đột biến duy nhất chưa đủ để gây ra ung thư

Cơ thể có chừng 1016 lần phân bào xảy ra trong suốt đời người Ngay cả trong một môi trường không có tác nhân sinh đột biến thì đột biến tự phát vẫn xảy ra với tần xuất khoảng10-6 trên mỗi gen mỗi lần phân bào

Hơn nữa, một đột biến riêng rẽ không đủ để biến một tế bào thành tế bào ung thư

Cơ chế sinh ung thư nói chung bao hàm một chuỗi các đột biến độc lập hiếm gặp trong tế bào Nghiên cứu dịch tễ học về quan hệ giữa tần suất ung thư với tuổi cho thấy phần lớn các loại ung thư đều có tần suất tăng nhanh theo tuổi Từ các nghiên cứu dịch tễ học có

thể ước tính được rằng cần có từ 3-7 đột biến hiếm và độc lập mới đủ biến một tế bào bình thường thành tế bào ung thư

5 Ung thư phát triển từ những tế bào bị sai lạc nhẹ

Đối với những ung thư có nguyên nhân bên ngoài rõ ràng, thường thấy rõ khoảng thời gian từ lúc bị tác dụng cho đến khi phát hiện bệnh: ung thư phổi phát triển sau thời gian 10-20 năm từ khi nghiện thuốc lá; 5 năm sau nổ bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki mới thấy tần suất bệnh leukemia tăng rồi đạt cao nhất lúc sau 8 năm v.v Trong thời gian nung bệnh kéo dài đó, tế bào tiền ung thư trải qua nhiều biến đổi trong gen

Phần lớn các ung thư ở người chỉ có thể chẩn đoán được trong giai đoạn khá muộn, nhưng một số trường hợp vẫn quan sát được các giai đoạn sớm của bệnh qua nghiên cứu diễn tiến tự nhiên của bệnh, ví dụ: ung thư cổ tử cung

6 Sự phát triển ung thư có thể được kích thích bởi các tác nhân không gây thay đổi chuỗi DNA của tế bào

Hóa chất sinh ung thư thường không đủ gây ra khối u trong lần đầu tiếp xúc, nhưng

có thể gây ra tổn thương di truyền tiềm ẩn để sau đó có thể phát hiện được qua sự tăng mạnh tỉ lệ phát sinh ung thư trong các lần tác dụng tiếp theo hoặc bằng chính hóa chất đó,

hoặc bằng tác nhân khác hẳn Một chất gieo mầm cho ung thư được gọi là một tác nhân

khởi phát u (tumor initiator) Tác nhân khác tuy không sinh đột biến nhưng nếu tác dụng

lên tế bào đã bị khởi phát u có thể gây ra ung thư gọi là tác nhân trợ phát u (tumor

promotor) Chất trợ phát u chỉ có thể gây ra ung thư sau khi có tác dụng của một chất sinh

đột biến khởi phát u

7 Tăng tần suất đột biến thúc đẩy nhanh sự phát triển ung thư

Sự xuất hiện khối u và tiến triển thành ác tính phụ thuộc vào tần suất đột biến Tần suất đột biến lại có thể tăng hoặc là do các chất sinh đột biến trong môi trường, hoặc là do bản thân tế bào bị khiếm khuyết bộ máy nhân đôi, tái tổ hợp và sửa chữa DNA Ví dụ, trong rối loạn di truyền xeroderma pigmentosum hiếm gặp, người có khiếm khuyết hệ enzym sửa chữa các tổn thương do tia cực tím gây ra trên DNA chỉ phơi nắng rất ít cũng

có thể bị ung thư da Hay gặp hơn là hội chứng ung thư đại tràng không polyp di truyền, hội chứng Bloom, và thiếu máu Fanconi thường xảy ra do khiếm khuyết cơ chế sửa chữa

và nhân đôi DNA Các rối loạn di truyền hiếm gặp trên được truyền qua tế bào mầm do

đó có mặt ở tất cả các tế bào trong cơ thể Tuy nhiên khiếm khuyết gen cũng có thể do đột biến ở các tế bào thân Một số đột biến bổ sung là yếu tố quan trọng trong phát triển nhiều loại ung thư

8 Ung thư thường do rối loạn sự biệt hóa hoặc sự chết tế bào

Tế bào ung thư tránh được các cơ chế kiểm soát phân bào bình thường Nhưng chỉ

có tăng phân bào vẫn chưa đủ để phát triển khối u vì nếu mỗi lần phân bào tạo một tế bào gốc mới và một tế bào sau đó sẽ biệt hóa và dừng phân chia thì cuối cùng cũng chỉ có thêm nhiều tế bào biệt hóa bị bong ra; giữa sinh sản và phá hủy vẫn có sự quân bình Do

đó phải có rối loạn quá trình biệt hóa sao cho các tế bào con dù đã biệt hóa nhưng vẫn phân chia vô hạn và tránh được chết theo chương trình Nói chung, những thay đổi dẫn đến ngăn cản sự biệt hóa hoặc ngăn cản sự chết theo chương trình của tế bào, đều giữ vai trò quyết định với phần lớn các ung thư

9 Để di căn, tế bào ung thư phải lọt qua được màng đáy

Để di căn các tế bào ung thư phải phá vỡ được liên kết trong biểu mô, rời khỏi mô nguồn gốc, xâm nhập các mô khác cho đến khi gặp được mạch máu hay bạch huyết, lọt qua màng đáy và tế bào nội mô thành mạch để đi vào dòng tuần hoàn, ra khỏi dòng tuần hoàn để tập trung ở vị trí mới, sống sót và sinh sản tiếp tại môi trường mới Trong mỗi giai đoạn kể trên, tế bào ung thư phải thể hiện các tính chất khác nhau Chẳng hạn trong

các carcinoma, sự mất kết dính giữa các tế bào do mất các phân tử E-cadherin trong các

liên kết dính và desmosom, còn khả năng xâm nhập qua mô liên kết là do khả năng tạo ra các enzym phá hủy protein chất nền ngoại bào

Phần lớn các ung thư có khả năng cho di căn dường như cần có thêm một số đột biến hay biến đổi sau gen Sự chuyển dạng như vậy chỉ có một số ít tế bào nào đạt được các đặc tính cần thiết cho sự di căn và tồn tại được trong môi trường thì mới sinh ra được khối u thứ phát Có sự không đồng nhất về khả năng gây di căn giữa các tế bào của cùng một khối u

Nói chung để diễn tiến đạt đến tính chất ung thư có thể phụ thuộc vào các yếu tố: tốc độ đột biến, số lượng các thể trong quần thể, tốc độ sinh sản, và ưu thế chọn lọc của các cá thể đột biến

Các tế bào ung thư thường thể hiện tính đa dạng bất thường về kích thước và hình dạng nhân và về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể: các gen được nhân bản hoặc mất đi, nhiễm sắc thể bị mất, nhân đôi, hoặc chuyển đoạn với tần suất cao hơn nhiều so với tế bào bình thường

II DI TRUYềN HọC PHÂN Tử CủA UNG THƯ

Vì ung thư là hệ quả của một loạt các đột

biến gen được chọn lọc tự nhiên, cho nên sẽ

không thể có hai trường hợp ung thư nào giống

hệt nhau về mặt di truyền cho dù đều thuộc cùng

loại bệnh Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy có một

nhóm gen gây ra các rối loạn hoạt động tế bào

trong ung thư

Các gen điều hòa bình thường có thể phân

chia thành hai nhóm theo tác dụng của sản phẩm

của chúng: (1) kích thích tăng số lượng tế bào,

hoặc (2) ức chế Cách thứ nhất là làm cho các gen

bị kích thích trở thành siêu hoạt tính: loại đột biến

này trội (chỉ cần một trong hai phiên bản gen thay đổi), allel bị đột biến gọi là gen sinh

ung (oncogene), allel bình thường gọi là tiền gen sinh ung (proto-oncogene) Cách thứ

hai làm mất hoạt tính gen ức chế, đột biến loại này thường lặn (phải mất cả hai phiên bản

gen mới làm tế bào thoát khỏi ức chế), gen bị mất gọi là gen kìm hãm khối u (tumor

suppressor gene)

A TIỀN GEN SINH UNG VÀ GEN SINH UNG

1 Một proto-oncogen có thể trở thành oncogen bằng nhiều cách khác nhau

Có khoảng 60 proto-oncogene được tìm thấy và mỗi proto-oncogene có thể biến thành oncogene gây một loại ung thư nào đó Phần lớn các gen này được thấy dưới các dạng đột biến khác nhau trong một số loại ung thư

Phần lớn các proto-oncogene mã hóa cho một số thành phần thuộc bộ máy điều hòa hoạt động của tế bào trong cơ thể, chẳng hạn cơ chế tiếp nhận tín hiệu từ các tế bào lân cận để phân chia, biệt hóa hay chết Các sản phẩm của proto-oncogene có liên quan với cơ chế thông tin liên tế bào: protein chế tiết, thụ thể xuyên màng, protein gắn GTP, protein kinaz, protein điều hòa gen v.v Các phân tử này lúc bình thường đều tham gia vào chuỗi phức hợp truyền tín hiệu phân bào khi cơ thể thiếu hụt tế bào Đột biến có thể khiến cho chúng tiếp tục phát tín hiệu ngay cả khi cơ thể không cần thêm tế bào

Ví dụ proto-oncogen erbB mã hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGF), khi EGF gắn lên miền ngoại bào của thụ thể, miền nội bào phát sinh tín hiệu kích thích Một đột biến của c-erbB có thể cắt đi miền ngoại bào của thụ thể làm cho miền nội bào liên tục phát tín hiệu ngay cả khi không có mặt EFG, như vậy proto-oncogen đã bị biến thành oncogen Tương tự, một đột biến điểm tại vị trí tương ứng của gen ras có thể tạo ra protein Ras bất thường không còn khả năng thủy phân GTP gắn lên nó, do đó protein này

cứ duy trì mãi ở trạng thái hoạt tính, truyền đi tín hiệu phân bào ngay cả khi không được lệnh

Các kiểu đột biến chuyển proto-oncogene thành oncogene gồm: đột biến điểm, mất đoạn, chuyển đoạn nhiễm sắc thể, khuếch đại, hoặc là xen đoạn như kiểu DNA của retrovirus Biến đổi xảy ra tại vùng mã hóa protein có thể tạo ra sản phẩm tăng hoạt tính, còn tại các vùng điều hòa thì có thể làm cho gen được biểu hiện quá mức Ngoài ra gen

cũng có thể được biểu hiện quá mức do có quá nhiều phiên bản do sai sót khi nhân bản nhiễm sắc thể Với các gen riêng biệt và đáp ứng với các chất sinh ung thư riêng biệt, có thể có những kiểu bất thường đặc trưng Ví dụ: họ gen myc thường có biểu hiện quá mức hoặc khuyếch đại Protein Myc bình thường trong nhân đóng vai trò truyền tín hiệu phân bào; số lượng dư thừa protein Myc làm tế bào tiếp tục phân bào trong điều kiện mà tế bào bình thường đã dừng phân bào

2 Retrovirus có thể làm vector cho oncogen gây chuyển dạng tế bào

Khi retrovirus xâm nhập tế bào, RNA của virus được sao bản thành DNA nhờ enzym sao mã ngược và DNA được xen vào nhiễm sắc thể của vật chủ, bền vững tại đó và

di truyền được qua nhiều thế hệ tế bào tiếp theo

3 Retrovirus có thể chuyển dạng tế bào chủ bằng cách xen DNA của nó vào cạnh proto-oncogen của vật chủ

Có hai cách để biến một

proto-oncogene thành proto-oncogene: sau khi

retrovirus đã nhập vào, chuỗi DNA có

thể bị biến đổi hay cắt ngắn làm cho

sản phẩm protein có hoạt tính bất

thường, hoặc là gen bị đặt dưới sự kiểm

soát của các gen trợ phát và tăng cường

(promoters, enhancers) của hệ gen

virus, khiến nó tạo ra sản phẩm với số lượng dư thừa hoặc không phù hợp Retrovirus cũng có thể gây hiệu ứng oncogene bằng một cách khác: các phiên bản DNA của chúng được xen vào hệ gen vật chủ tại vị trí gần hoặc ngay bên trong proto-oncogene Kết quả tạo thành đột biến xen, di truyền cho tất cả hậu sinh của tế bào vật chủ đầu tiên

Nghiên cứu trình tự chuỗi DNA cho thấy trong một số trường hợp chuyển đoạn, proto-oncogene biến thành oncogene vì đã bị nối vào một gen khác, do đó tạo ra sản phẩm protein bị thay đổi; trong một số trường hợp khác proto-oncogen bị đưa sang một vùng nhiễm sắc thể khác, nơi nó được kích thích thể hiện, sinh ra protein bình thường nhưng với số lượng dư thừa

B GEN KÌM HÃM U

Như trên đã nêu, có hai kiểu tổn thương của gen gây phát triển bướu ác tìm thấy trong tế bào ung thư: (1) sự kích hoạt một số proto-oncogen sẽ gây tăng chức năng quá mức bên trong tế bào bị tổn thương, và (2) sự bất hoạt một số gen ngăn chận u gây mất chức năng kiểm soát trong tế bào Trong phát sinh ung thư ở người, đột biến mất hay rối loạn các gen kìm hãm u cũng chiếm vai trò không kém phần quan trọng so với đột biến

proto-oncogen thành oncogen

Các gen kìm hãm u dường như có vai trò quan trọng trong cơ chế điều hòa chu kỳ

tế bào nhằm kiểm soát sự tăng sinh tế bào Một số gen khác có khả năng đáp ứng với sự xuất hiện tổn thương của DNA bằng cách ngăn cản đột biến lan rộng đến các gen trọng yếu khác Gen kìm hãm u bị đột biến làm mất chức năng điều hòa, gây chuyển dạng ác tính Tuy nhiên, do tất cả các cá thể đều có 2 bản sao cho mỗi gen nên Knudson (1971) đã

đưa ra giả thuyết 2 tổn thương (two-hit): ung thư xuất hiện do hệ quả của 2 tổn thương của gen trong cùng 1 tế bào, gây bất hoạt cả 2 bản sao của gen kìm hãm u

Trong trường hợp ung thư riêng lẻ, hay ung thư không di truyền, khả năng đột biến

cả 2 gen trong cùng một tế hầu như rất hiếm Tuy nhiên, người thuộc “gia đình ung thư”

có thể đã thừa hưởng 1 bản sao gen kìm hãm u bị đột biến, vì vậy, chỉ cần có 1 sự kiện đột biến riêng lẻ nữa thôi cũng đủ để ung thư phát triển Khi đó ung thư thường xãy ra ở người trẻ tuổi hơn

1 Mất một phiên bản gen kìm hãm u tạo ra tố chất di truyền ung thư

Đối với mất một phiên bản gen kìm hãm u, có thể dựa vào nghiên cứu một loại ung thư

hiếm của người là u nguyên bào võng mạc (retinoblastoma)

Tế bào bị khiếm khuyết một trong hai phiên bản gen kìm hãm u nói chung vẫn như bình thường nhưng có thể bị mất phiên bản còn lại và trở thành ung thư Phân tích DNA khối u cho thấy phần lớn tế bào hoàn toàn không có phiên bản gen kìm hãm u và đoạn nhiễm sắc thể lân cận của một trong hai bố mẹ Điều này phản ánh tính dị hợp tử bị mất trong vùng lân cận với vùng gen khiếm khuyết Mất tính dị hợp tử tại vị trí đặc hiệu của hệ gen là sự kiện then chốt trong loại ung thư xãy ra do đột biến gen kìm hãm u

2 Gen kìm hãm u có thể bị mất vai trò do virus DNA gây u hoạt hóa bộ máy nhân bản DNA của tế bào

Virus DNA gây u thường sinh sản tự nhiên bằng cơ chế không phụ thuộc việc phát sinh ung thư Chẳng hạn virus SV40 sản sinh ra protein hoạt hóa nhanh bộ máy của vật chủ nhân bản DNA Virus lợi dụng các protein của vật chủ để nhân bản và sao mã hệ gen