Chương I CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA UNG THƯ Trong số trường hợp người ta nói ung thư bệnh di truyền, tế bào ác tính trải qua trình đột biến có thay đổi có tính chất biểu sinh (epigenic) trì kiểu hình biến nạp (transformed phenotype) nuôi cấy tiêm vào động vật thí nghiệm dung nạp miễn dịch Tuy nhiên, hầu hết biến cố di truyền khối u lại soma (tức không di truyền), mang đến từ môi trường ngẫu nhiên nguyên nhân di truyền xác định (thường gọi nguyên nhân di truyền) chiếm tỷ lệ nhỏ tất ung thư Đặc biệt, gen đột biến liên quan tới trình ung thư lại nằm lớp: lớp gen kiềm chế khối u lớp gen gây ung thư Việc phân biệt nguyên nhân di truyền hay môi trường dễ dàng thấy hội chứng ung thư tác động phơi bày, chẳng hạn việc hút thuốc hay virus papilloma (virus gây bệnh u nhú) tác nhân gây rủi ro cao Trong hầu hết ung thư thường gặp chúng xem xét bệnh phức tạp gây nên tương tác yếu tố di truyền môi trường Các hiệu ứng di truyền dẫn đến ung thư có tính chất gia đình Tuy nhiên, lớp ung thư môi trường lối sống việc tăng rủi ro có tính chất gia đình nói di truyền hay môi trường Chúng đề cặp nguyên nhân gây ung thư chế phân tử đặc trưng theo cách tiếp cận gen trị liêu Dĩ nhiên, việc nâng cao hiểu biết nguyên nhân gây ung thư hữu ích nhà khoa học, với nhà lâm sàng với việc xác định số có tính chất dự phòng ung thư CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA SINH UNG THƯ Một cách ngắn gọn, ung thư coi bệnh gen ung thư đột biến biến đổi biểu sinh (khiếm khuyết methyl hóa) gen kìm chế khối u Thông thường có dạng đột biến, dạng làm nghĩa -[missense] (làm biến đổi amino acid), thay đổi khung đọc dạng vô nghĩa -[nonsense] (do thay nucleotid tạo nên codon kết thúc, làm ngừng trình dịch mã tổng hợp protein, trình gọi đột biến kết thúc chuỗi) Tuy vậy, đột biến không tác động tới trình tự amino acid lại ảnh hưởng nhiều tới promoter vị trí ghép nối Những đột biến trình tự DNA liên hệ trực tiếp tới kiểu hình lại giữ vai trò quan trọng đa hình Có nhiều chế gây nên đột biến, bao gồm loại bỏ đoạn lớn nhỏ DNA, đảo đoạn, chuyển vị, tạo vòng dẫn tới cắt bỏ trình tự v.v Nguyên nhân khởi đầu cho chế xạ cực tím chất hóa học gen ung thư virus Nhưng với hầu hết trường hợp ung thư việc xác định nguyên nhân sơ sài Cũng có khả là, thực phẩm nguyên nhân thuộc môi trường giữ vai trò chủ chốt Tuy nhiên, mối liên hệ nguyên nhân hiệu ứng khó chứng minh cách rành mạch, từ lúc khởi đầu khối u tới lúc có biểu lâm sàng khoảng thời gian dài Bây bàn luận đột biến di truyền xác định nguyên nhân gây ung thư Người ta xác định rằng, biến đổi di truyền quan trọng sinh ung thư (có thể nhận diện biến đổi dòng khối u ác tính), làm bất hoạt gen kìm chế khối u Tuy có hàng chục thành viên gây ung thư xác định cách rõ ràng hàng trăm thành viên khác chưa tường tận Một ví dụ kinh điển gen ung thư RAS, gen khởi đầu xác định gen hoạt hóa mạnh trình cảm ứng tạo khối u Nhưng sau đột biến RAS lại thường thấy nhiều dạng ung thư Hầu hết sản phẩm protein gen ung thư liên quan tới truyền tín hiệu điều hòa tăng trưởng Cần phải lưu ý cần đột biến hoạt hóa alen đủ gây hậu nghiêm trọng Chức bình thường protein mã gen kiềm chế khối u thường liên quan mật thiết tới chức điều hòa hay quản gia (housekeeping) quan trọng toàn vẹn chức tế bào bao gồm phân chia chết theo chương trình tế bào Vì vậy, chức bị tạo điều kiện thuận lợi cho tiến triển ác tính Trong hầu hết trường hợp, alen ức chế khối u bị mà làm chức sản phẩm protein Thường alen bị đột biến “cục bộ”; alen bị loại bỏ lớn -[large deletion] (mất tính dị hợp tử) Các gen kiềm chế khối u kinh điển p53 APC (adenomatous polyposis coli) Các gen có thay đổi lớn chức liên quan tới kiểm soát chu kỳ sống chết theo chương trình tế bào Các đột biến p53 xác định phân nửa trường hợp ung thư APC khởi đầu xác định gen chứa đựng đột biến mầm bệnh nhân đa u tuyến (adenomatous polyposis) - bệnh di truyền dẫn tới việc hình thành hàng trăm polyp ruột không điều trị, sau trở thành ác tính nguyên nhân gây chết lứa tuổi trẻ APC có nhiều chức liên quan tới truyền tín hiệu kết dính tế bào APC ví dụ hay lý do: thứ nhất, ví dụ hữu ích cho việc khám phá sở phân tử bệnh thông thường lại bệnh di truyền gặp Mặc dầu APC gặp, đột biến APC (hoặc thành viên đường truyền tín hiệu nó) lại liên tiếp phát thấy tất ung thư kết - trực tràng Thứ hai là, theo công trình nghiên cứu Bert Vogelstein cộng John Hopkins, Baltimore APC sở di truyền ung thư kết - trực tràng lại khám phá khía cạnh khác phổ biến nhiều dòng ác tính Rõ ràng bất hoạt APC bước khởi đầu giai đoạn sớm nhiều trường hợp ung thư kết - trực tràng, biến đổi thấy khối u phát triển đến giai đoạn cao Thay vào đó, sinh ung thư thường trình xảy với nhiều bước, đột biến lại tạo thuận lợi cho tăng sinh làm giảm nhạy cảm điều hòa tăng trưởng (Hình 1.1) Đáng tiếc tất đột biến xảy lại có lợi dòng ác tính Nhiều trường hợp tạo dòng (subclone) với khả sống dễ bị phát hệ miễn dịch Tuy nhiên có biến đổi lại có lợi cho tăng trưởng, mà người ta phát sản phẩm cuối trình nhiều bước sinh ung thư, mà hầu hết trường hợp khối u xâm lấn rộng di Những gen trì đột biến khởi đầu cho phép trình ung thư tiếp tục gọi gen gác cổng (gatekeeper gene) (gen - Hình 1.1) Theo lý thuyết dạng tế bào có vòng điều hòa tăng trưởng chủ chốt: việc làm bất hoạt chúng điều cần thiết sinh ung thư APC coi người gác cổng biểu mô kết - trực tràng Một lớp khác gen kiềm chế khối u gen lâm thời (caretaker gene): gen tạo thuận lợi cho trình sinh ung thư đa bước cho phép tích tụ nhanh đột biến xa Những gen thường liên quan tới sửa chữa DNA trì tính toàn vẹn hệ gen Đối với nhà trị liệu gen, vấn đề quan trọng cần phải tính xem cần bước trình ngăn chặn để can thiệp cách hiệu Hiện giờ, câu trả lời xác bỏ ngỏ Có lẽ hiệu đính khiếm khuyết đơn, chẳng hạn thay gen kiềm chế ung thư bị khiếm khuyết làm bất hoạt gen ung thư hoạt hóa mức Làm đủ kiểm soát trình ác tính hóa Chẳng hạn như, p53 biểu lộ tế bào ung thư có p53 đột biến tế bào trải qua apoptosis thực tế làm cho tế bào ung thư kế cận có hành động tương tự Hinh 1.1 Tính chất đa bước ung thư Những đột biến tích tụ dần gen kiềm chế khối u gen ung thư làm tăng khả xâm lấn khối u di chúng Cùng với tăng kích thước, xuất triệu chứng biểu lâm sàng Hầu hết tổ chức phận thể có khả dự phòng cao, nên triệu chứng thường xuất chậm so với tiến triển khối u (Theo Akseli Hemminki & Kari Hemminki (2005) Cancer Gene Therapy Human Press Totowwa, New Jersey) Hình 1.2 Những tác nhân thông thường làm ung thư tiến triển (Theo Akseli Hemminki & Kari Hemminki (2005), Cancer Gene Therapy Human Press Totowwa, New Jersey) Bởi vậy, kiểu hình ác tính so sánh nhà có nhiều thành viên, loại bỏ thành viên gây nên sụp đổ toàn cấu trúc Không có ngạc nhiên xem xét phương thức bảo vệ khác thể người kháng lại tế bào ác tính Cũng cần phải lưu ý rằng, tế bào ác tính lưu hành cá thể khỏe mạnh chưa phát triển ung thư Tuy nhiên, bệnh ung thư dễ phát triển người tuổi cao, mà chế bảo vệ thể trở nên chậm chạp Nhưng có lẽ phải trải qua nhiều thập kỷ ung thư có tổ hợp cân tinh tế đặc trưng cho phép trì tăng trưởng mà không bị phát hệ miễn dịch Số lượng gen xác định gen kiềm chế khối u hay gen ung thư ngày nhiều Các sản phẩm protein tương ứng dường có biến đổi lớn chức Tuy nhiên, biến đổi di truyền liên quan tới ung thư thường rơi vào loại sau (Hình 1.2): (1) kết dính lầm lạc (mất ức chế tiếp xúc), (2) đáp ứng tăng mức phi sinh lý tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng giảm đáp ứng với tín hiệu điều hòa tăng trưởng, (3) thất bại trình chết theo chương trình tế bào có hủy hoại mặt di truyền (mất chức trạm kiểm soát checkpoint chu kỳ tế bào), (4) hóa (nhờ hoạt tính telomerase), (5) tránh né bảo vệ hệ miễn dịch (6) yếu tố thúc đẩy tân tạo mạch máu (neovasculogenesis) (các khối u phát triển nhanh nên cần phải cung cấp nhiều oxy chất dinh dưỡng) Điều quan trọng tất hình ảnh khác với đặc trưng thấy hầu hết tế bào không bị ác tính, can thiệp PHÂN LOẠI UNG THƯ Mặc dầu hầu hết trường hợp ung thư có tính chất soma, tức thành phần đặc trưng gia đình, nghiên cứu hội chứng di truyền ngày cho phép hiểu ung thư bệnh di truyền Tuy nhiên, chưa có lý đảm bảo chắn điều tương lai, bàn luận cách vắn tắt tính di truyền ung thư Có hai công trình nghiên cứu cung cấp cho hiểu biết thành phần có tính chất gia đình ung thư thường gặp Công trình thứ sử dụng thiết kế cặp đôi (twin) kinh điển, tức so sánh tương quan cặp đôi ung thư đơn hợp tử (monozygotic) nhị hợp hợp tử (dizygotic) từ nước Bắc Âu Trong mô hình này, chắn dạng cặp đôi chịu hiệu ứng từ môi trường; cặp đôi đơn hợp tử xác định tương đồng di truyền, cặp đôi nhị hợp tử giống trường hợp anh chị em ruột, chia xẻ trung bình 50% số gen Công trình thứ dựa liệu ung thư có tính chất gia đình toàn lãnh thổ Thụy Điển với triệu gia đình Người ta so sánh mối tương quan ung thư tất thành viên gia đình với mẫu thống kê sử dụng mô hình nghiên cứu cặp đôi Các số liệu thu có ý nghĩa thống kê cao nhiều so với mô hình nghiên cứu cặp đôi toàn dân số Thụy Điển với triệu khối u xem xét cách kỹ lưỡng Mặt khác phần lớn ung thư liên quan tới giới tính đặc biệt lại đánh giá theo mô hình Những kết mô hình nghiên cứu trình bày Bảng 1.1 Bảng 1.1 Hiệu ứng di truyền số gen liên quan Tỷ lệ biến đổi góp phần tạo nên hiệu ứng di truyền Vị trí ung thư Theo nghiên cứu cặp đôi Dạ dày Kết - trực tràng 0, 28 0, 35 a Theo nghiên cứu Gen tác động có t /c gia đình 0, 01 a 0, 13 a E-cadherin Sửa chữa ghép đôi không đúng, APC, LKB1 Tụy 0, 36 Phổi 0, 26 0, 08 a Gen thâm nhập chuyển hóa thấp Vú 0, 27 0, 25 a BRCA1/2, ATM a Gen đáp ứng miễn dịch? a Cổ tử cung 0, 22 Mô tử cung CDKN2A Sửa chữa ghép đôi không đúng, PTEN Buồng trứng 0, 22 BRCA1/2 Sửa chữa ghép đôi không a Tuyến tiền liệt 0, 42 Bàng quang 0, 31 0,07 a Gen thâm nhập chuyển hóa thấp Locus ứng cử viên Bệnh bạch cầu 0, 21 0, 09 a ATM, helicase Ghi chú: Khoảng tin cậy 95%, tức có ý nghĩa thống kê (theo số liệu từ nghiên cứu cặp đôi Băc Âu nghiên cứu có tính chất gia đình Thụy Điển) Đối với ung thư dày, có 28% di truyền theo nghiên cứu cặp đôi 1% theo nghiên cứu gia đình Với ung thư khác số liệu thu 72% 99% Nguyên nhân ung thư hoàn toàn hiệu ứng môi trường Trong nghiên cứu cặp đôi, số di truyền có ý nghĩa thống kê (độ tin cậy 95%) với ung thư kết - trực tràng 35%, ung thư vú 27% ung thư tuyến tiền liệt 42% Các nghiên cứu số gia đình cho số tương đương với ung thư vú, với ung thư kết - trực tràng thấp Chỉ số di truyền ung thư cổ tử cung 22%, với ung thư phổi, ung thư bàng quang bệnh bạch cầu thấp 10% Tuy nhiên, số ung thư thường gặp lại có thang di truyền cao so với quan sát so sánh rủi ro có tính chất gia đình người họ hàng cấp độ thứ Nếu ước tính ung thư kết - trực tràng, ung thư vú ung thư tuyến tiền liệt với số 27-42% rõ ràng lỗ hổng lớn hiểu biết sở di truyền u tân sinh Một số gen truyền rủi ro có tính chất gia đình liệt kê Bảng 1.1 Tần số đột biến gen mẫn cảm cao biết rõ BRCA1 BRCA2 ung thư vú gen sửa chữa DNA ung thư kết - trực tràng không polyp di truyền thấp Đối với ung thư tuyến tiền liệt, gen ứng cử xác định đồ lại chưa xác định số cụ thể Những phát chứng minh nhiều gen khác chưa xác định cần phải có thêm nghiên cứu CÁC MẪU UNG THƯ Những hội chứng ung thư nghiên cứu kỹ u nguyên bào võng mạc, ung thư vú liên quan tới BRCA HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) tuân theo mẫu di truyền Mendel trội với tần số cao (các vật mang có kiểu gen hợp với kiểu hình) Vì gần 50% hậu duệ bố mẹ bị tác động có biểu bệnh Tuy nhiên, hội chứng tần số gen đột biến 1/1000 (tần số mắc bệnh 1/500) nhỏ Hội chứng ung thư BRCA1, BRCA2 HNPCC thường gặp tất ung thư vú ung thư kết - trực tràng có lẽ 1-3% Hội chứng Bloom, hay điều hòa mao mạch (ataxia telangiectasia) khô da nhiễm sắc tố (xeroderma pigmentosum) ví dụ hội chứng ung thư Mendel trội Khoảng 25% cháu bậc cha mẹ có biểu triệu chứng, bao hàm khối u Chúng ta ước tính tương đối dễ dàng tỷ lệ tất dạng ung thư Hội chứng đơn gen thường gây rủi ro cao, 1% tỷ số tốt Hầu hết ung thư thường gặp biến đổi nhiều gen Theo lý thuyết đa giai đoạn ung thư khối xuất kết nhiều đột biến tế bào đơn Những đột biến xảy tế bào bình thường tạo nên quần thể tiền u, tăng trưởng chậm Những biến đổi phụ kèm theo tế bào quần thể tiền u điều kiện cần thiết để tạo nên tế bào khối u có khả tăng sinh khối u ác tính Nhiều đột biến bị biến đổi phụ thuộc vào gen dạng tế bào bị tác động Điều với trường hợp sinh u đột biến di truyền Đột biến gen gác cổng khởi đầu tạo lợi cho tăng trưởng mà làm tăng kích cỡ đích (có nhiều tế bào khiếm khuyết khởi đầu) cho đột biến Theo cách tính toán tỷ số đột biến, số tế bào gốc vòng đời tế bào người bình thường điều kiện thích hợp cho trình sinh ung thư cần phải có đột biến, chẳng hạn đột biến giai đoạn khởi đầu đột biến giai đoạn Khi hai nhiều gen có liên quan với khó mà quan sát số di truyền Mendel cách chủng, có hậu duệ truyền lại cách ỏi gen bệnh cha mẹ Vì thật khó mà phân biệt rõ ràng số di truyền đa yếu tố từ gen đơn tần suất thấp hiệu ứng môi trường; thách thức lớn phân tích phân ly Trong mô hình cặp đôi, số di truyền đa gen cặp đôi đơn hợp tử cho độ rủi ro cao nhiều so với cặp đôi nhị hợp tử Một mẫu khác di truyền đa gen phân biệt rõ ràng đa ung thư sơ cấp cá thể tương tự CÁC GEN GÂY UNG THƯ Chỉ có số nhỏ ung thư gen đơn Tuy nhiên, từ gia đình bị tác động ung thư giúp cho định loại gen phần lớn khối u liên quan tới gen có tần số xuất cao mô tả từ gia đình Những kết thu với hội chứng gặp Peutz - Jegher (bệnh nốt ruồi son mặt, quanh miệng, niêm mạc miệng bàn tay, kết hợp với bệnh polyp đường tiêu hóa rải rác dày, trực tràng thường thoái hóa thành ác tính, bệnh di truyền theo kiểu trội), hay bệnh u lành tính trơn tử cung da, gia đình đồng thường có rủi ro cao Một khía cạnh lý thú công trình nghiên cứu bệnh u lành tính trơn gen lại mã cho enzym vòng tricarboxylic fumarat hydrase Một enzym khác đường chuyển hóa succinat dehydrogenase liên quan với u cận hạch (paraganglioma) u tế bào ưa chrom (pheochromecytoma) di truyền Những số liệu mở rộng tầm quan sát với gen ung thư liên quan tới chuyển hóa, gen quản gia (housekeeping) trình điều hòa chu kỳ tế bào giai đoạn sớm, gen sửa chữa DNA biến hóa chuyển nạp tín hiệu Các gen gặp rủi ro cao Người ta xác định nhiều dạng ung thư gen đơn gây rủi ro cao Có khoảng 4700 di truyền trội 2800 di truyền thoái hóa biết đến từ đầu năm 1990, số 440 gen đơn xuất ung thư biến thái, nhiều dạng ung thư gặp với vài gia đình toàn giới Hầu hết hội chứng ung thư biết trội mức đại chúng (mặc dầu thoái hóa mức độ phân tử), vật mang gen typ Aa, a = gen đột biến Trong nhiều khối u, alen bình thường bị biến (mất tính dị hợp tử) khối u bán hợp tử (hemizygote) đồng hợp tử (homozygote) aa có đột biến khác xảy để thay cho alen Ở hội chứng ung thư trội, tần số xuất đặc biệt cao, thường lên tới 100% Điều có lợi cho việc xác định mẫu trội trường hợp phát thấy tất hệ Một vài hội chứng ung thư gặp bệnh khô da nhiễm sắc tố (xeroderma pigmentosum), điều hòa giãn mao mạch (ataxia telangiectasia) hội chứng Bloom (ban đỏ giãn mao mạch mặt bàn tay, vùng teo da, tổn thương bọng nước cảm quang) biểu di truyền thoái hóa mức độ quần thể phân tử Việc phát biểu thoái hóa khó khăn trường hợp đòi hỏi phải xuất cách ngẫu nhiên điều kiện chủng Những nhà di truyền học quần thể đặt nhiều câu hỏi lại có số lượng tương đối nhỏ hội chứng thoái hóa người Trong mẫu động vật thí nghiệm, biểu thoái hóa lại chiếm ưu thế, trái ngược lại - người, biểu trội lại phổ biến Không ngoại trừ quan sát lệch có nhiều khó khăn xác định mẫu thoái hóa Một vấn đề phức tạp là, nhiều hội chứng ung thư, đột biến lại đột biến mầm de novo mẫu gia đình Đây trường hợp hầu hết rối loạn ung thư xảy giai đoạn sớm, việc di truyền lại khuyết tật cho hệ sau bị giảm Chẳng hạn trường hợp khối u Wilms (u ác tính thận tuổi thơ: u to, đau vùng bụng thường bị tăng huyết áp, hình thành từ tế bào dạng phôi thai), u nguyên bào võng mạc u xơ thần kinh (neurofibromatose) Nguy tương đối (relative risk RR) ung thư cao ung thư gặp Trên thực tế, tần số gần tới 100% RR phụ thuộc vào tần số quần thể bệnh Hầu hết hội chứng biết tác động lên cá thể trẻ tuổi Những nguy ngoại lệ ung thư gặp cá thể trẻ tạo thuận lợi cho việc xác định hội chứng Li - Fraumeri (các gia đình có thành viên bị ung thư loại sớm: sarcom vân vú, não), hội chứng tạo đa nội tiết (multiple endocrine neoplasia 2- MEN2) HNPCC RR ung thư thời thơ ấu hội chứng Li -Fraumeri (đột biến p53 di truyền) xác định > 100 số ung thư kết - trực tràng HNPCCl 70 Theo ước tính từ số liệu ung thư gia đình Thụy Điển số RR 30 với ung thư nội mạc tử cung HNPCC 5000 cho ung thư tủy giáp MEN2 Tỷ lệ vật mang phụ thuộc vào quần thể đánh giá Châu Âu Âu Mỹ coi xác Trong số hội chứng ung thư trội biết tần số vật mang gen cao cho HNPCC vào khoảng 1/500 với BRCA1 BRCA2 1/1000 Đối với hội chứng khác Li -fraumeri, MEN1 MEN2, u xơ thần kinh ung thư tế bào thận di truyền (đột biến VHL), u nguyên bào võng mạc, hội chứng Wilms, ung thư Gorlin (hội chứng di truyền xảy chủ yếu phụ nữ, có khả di truyền theo phương thức trội, biểu tổn thương da teo nhiễm sắc tố rải rác, bệnh u nhú niêm mạc thường kèm theo chậm phát triển tâm thần nhiều dị tật khác mặt ngón tay) tần số vật mang từ 1/3000 tới 1/50.000 Trong ung thư thoái hóa da khô nhiễm sắc tố điều hòa giãn mao mạch (ataxia telangiectasia) tần số bệnh (a2) thấp (1/1000.000 1/4000 theo thứ tự), tần số vật mang (2Aa) điều hòa giãn mao mạch xác định 1-5% quần thể thuộc Hoa Kỳ Nếu dị hợp tử nguy ung thư có ý nghĩa Các dị hợp tử hội chứng điều hòa giãn mao mạch gây nguy cao cho nhiều dạng ung thư có ung thư vú có nhiều vật mang Theo tính toán gây tranh cãi tỷ lệ góp phần làm điều hòa giãn mao mạch ung thư vú cao BRAC1 BRCA2 Một khía cạnh xa hội chứng ung thư có tính chất gia đình chúng thường tác động vào nhiều vị trí, phát ung thư vị trí có số (index) đặc biệt Hội chứng Li -Fraumeri ví dụ với 100 RR vị trí index (ung thư thời niên thiếu), nhiên lại có mẫu RR cho bệnh thông thường bệnh ung thư vú chẳng hạn Các ví dụ khác HNPCC, BRCA BRCA2 Trong hội chứng ung thư thoái hóa bao gồm điều hòa giãn mao mạch hội chứng Bloom, cá thể bị tác động biểu lộ dạng u ác tính Một khía cạnh liên quan tới việc xác định tồn lâm sàng diện bệnh khác nhiều hội chứng biết Những bệnh nhân có hội chứng thoái hóa người lực cách trầm trọng mô tả số trường hợp Tuy nhiên, có bệnh ung thư nghiêm trọng thường vây quanh người, chí trội bệnh NF1 NF2, MEN1 MEN2 ung thư tế bào thận di truyền Các gen thường gặp rủi ro thấp Những hiệu ứng có tính chất gia đình ung thư gen khiếm khuyết trình bày mà có đóng góp khiếm khuyết thông thường với tần số đủ để tạo nên tính đa dạng (đôi định nghĩa biến thể có mặt > 1% quần thể) Nhiều tính đa dạng mô tả lĩnh vực thuốc chuyển hóa chất gây ung thư, với số dẫn liệu đại receptor hormon gen sửa chữa DNA Mặc dầu nhiều gen nguy thấp lại làm thúc đẩy trình sinh ung thư người lại có nhiều trái ngược tài liệu đương thời vai trò gen chuyển hóa ung thư Sự trông nom miễn dịch giữ vai trò quan trọng ung thư, bệnh nhân bị kiềm chế miễn dịch rõ ràng phải gánh chịu nguy u lympho nhiều dạng ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma) Các thể nhẹ thiếu hụt miễn dịch lý giải hội chứng có tính chất gia đình u lympho không Hodgkin, bệnh Hodgkin, ung thư cổ tử cung ung thư da tế bào vảy (squamous cell skin cancer) Khi chức miễn dịch bị kiềm chế lại thúc đẩy đáp ứng vật chủ virus virus gây u nhú người virus Epstein- Barr KẾT LUẬN Chưa có số liệu nguyên nhân ung thư để bác bỏ vai trò bật môi trường với tư cách yếu tố gây hậu Tuy nhiên, báo cáo có tính chất kỷ nguyên Doll Peto năm 1981 mà có tiến nho nhỏ nghiên cứu nhằm tìm nguyên nhân việc sinh ung thư môi trường Người ta suy luận sinh ung thư môi trường mối tương tác yếu tố bên yếu tố vật chủ, điều chưa thể làm sáng tỏ phương pháp dịch tễ học sinh học phân tử Cũng hy vọng tập hợp cách tiếp cận dịch tễ học phân tử chí sâu dịch tễ học di truyền phân tử vạch pha trung gian (interpha) ngoại sinh (exogeneous) nội sinh (endogeneous) sinh ung thư người Tuy nhiên, nghi ngờ nguyên nhân gây ác tính mức độ phân tử đột biến biến đổi biểu sinh gen kiềm chế khối u gen gây ung thư Hơn nữa, việc tích lũy dần đột biến gen làm nới rộng dòng mà cấu thành trình nhiều bước sinh ung thư Tất dạng ung thư có thành phần mang tính chất gia đình với tần số thay đổi thường từ đến 5% Những nguy có tính chất gia đình quan sát số cặp đôi đa ung thư nguyên phát (multiple primary cancer) củng cố thêm cho quan điểm “sinh ung thư đa giai đoạn” người mức quần thể Về phương diện gen trị liệu, vấn đề đặt nhiều gen tham dự vào ung thư việc ngăn chặn sửa chữa khiếm khuyết đủ làm đảo ngược kiểu hình ác tính chưa? Với chứng đại loại bỏ thành viên (đột biến) khỏi nhà nhiều thành viên (khối u tiến triển) đủ hiệu lực chưa? Tuy nhiên, xem xét khả phi thường ung thư sức đề kháng thu hiệu ứng kìm hãm tế bào không đáng kể thay vào cần phải tiêu diệt tế bào ung thư nhanh tốt Hơn nữa, đề kháng mức tế bào khối u thu đề kháng mức độ mô Điều ngụ ý rằng, có tồn dòng không nhạy cảm với việc xử lý Vì thế, loại bỏ thành viên tạp cách đồng thời liên tục có lợi cho điều trị Nếu xem ung thư bệnh gây đột biến biến đổi biểu sinh gen thấy gen trị liệu phương tiện sinh học can thiệp cần thiết Vì thế, khiếm khuyết nguyên nhân gây bệnh hiệu chỉnh ngăn chặn kiểu hình bệnh bị đảo ngược Sau chót là, biến đổi di truyền diện tế bào ung thư cho đặc trưng để tách biệt chúng với tế bào không bị ung thư Những đặc trưng điều hòa promoter yếu tố tăng cường, biểu lộ nhầm lẫn receptor epitope tế bào chế kháng virus Những vấn đề đề cập ứng dụng lập kế hoạch chiến lược gen trị liệu nhằm tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư