Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ an toàn của chế phẩm anaferon trong điều trị viêm đường hô hấp trên cấp ở trẻ em từ 6 tháng - 5 tuổi. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 HIỆU QUẢ LÂM SÀNG CỦA ANAFERON TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM ĐƢỜNG HÔ HẤP TRÊN CẤP Ở TRẺ EM Lê Thị Minh Hương*; Trần Minh Điển* Thục Thanh Huyền*; PhùngThị Thủy* CS TÓM TẮT Virut nguyên nhân hàng đầu gây bệnh giới Gamma-anaferon chế phẩm kháng thể gắn interferon liều siêu nhỏ có tác dụng điều hòa miễn dịch kháng virut Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở có đối chứng nhằm đánh giá hiệu lâm sàng, khả kích thích sản xuất IFN nội sinh mức độ an toàn anaferon điều trị viêm đường hô hấp cấp virut trẻ em từ tháng - tuổi Bệnh viện Nhi TW Kết cho thấy so với nhóm chứng, nhóm sử dụng anaferon điều trị kết hợp cải thiện nhanh triệu chứng lâm sàng bệnh sốt, triệu chứng nhiễm độc, viêm long đường hô hấp trên, giảm ngày điều trị trung bình tỷ lệ bội nhiễm Anaferon làm tăng nồng độ IFN huyết ngày thứ sau điều trị Khơng có tác dụng phụ xảy thời gian sử dụng anaferon * Từ khóa: Viêm đường hô hấp cấp; IFN-anaferon; Trẻ em CLINICAL BENEFITS OF ANAFERON IN treatment of PEDIATRIC ACUTE UPPER RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS SUMMARY Viral infections are at present the leading cause of morbidity in the world Gamma-anaferon is an immunomodulator with antiviral activity containing ultralow doses of antibodies to interferon The clinical trials of gamma-anaferon (pediatric formulation) in the treatment of acute respiratory viral infections in children from months to years old at National Hospital of Pediatrics, Hanoi, Vietnam, the results showed that compared to the placebo group, anaferon therapy decreased the severity and duration of symptoms such as fever, intoxication, runny nose, cough as well as the rate of complications associated with acute respiratory infections Anaferon treatment resulted in an induction of interferon-gamma and alpha by the third day The participants suffered from no anaferon-related adverse events during this study * Key words: Acute respiratory infections; IFN-anaferon; Children ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm đường hô hấp cấp (VĐHHTC) trẻ em < tuổi chiếm 40 - 60% tổng số bệnh nhi đến khám điều trị sở y tế Việt Nam Vào thời điểm giao mùa, tỷ lệ VĐHHTC có xu hướng gia tăng nguyên nhân chủ yếu virut (80%) Tuy nhiên, ngồi điều trị triệu chứng, chưa có thuốc đặc trị bệnh nhiễm virut nói chung viêm đường hơ hấp nói riêng * Bệnh viện Nhi TW Người phản hồi (Corresponping): Lê Thị Minh Hương lehuong@gmail.ru 107 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 Anaferon chế phẩm bao gồm kháng thể gắn IFN- (human interferon gamma), tinh chế phương pháp sắc ký lực với lượng siêu nhỏ, có tác dụng điều hòa miễn dịch kháng virut ức chế trình nhân lên virut kích thích thể sản xuất IFN nội sinh Nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Liên Bang Nga chứng minh anaferon có hiệu điều trị nhiều bệnh virut cúm influenza, parainfluenza, Herpes simplex týp týp 2, virut viêm não truyền từ ve, rotavirut, coronavirut, calicivirut, adenovirut, virut hợp bào hô hấp [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7] Anaferon có mặt thị trường Việt Nam Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu ứng dụng lâm sàng đánh giá hiệu anaferon phòng tránh điều trị bệnh virut trẻ em Việt Nam Do đó, chúng tơi thực đề tài nhằm: Đánh giá hiệu lâm sàng, cận lâm sàng mức độ an toàn chế phẩm anaferon điều trị VĐHHTC trẻ em từ tháng - tuổi ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu - Bệnh nhân (BN) tháng - tuổi, khơng có bệnh mạn tính dị tật bẩm sinh - Được chẩn đoán VĐHHTC virut: sốt > 37,80C, triệu chứng viêm long đường hô hấp trên, bạch cầu máu ngoại vi < 10.000, CRP < mg/l, dịch tỵ hầu t×m virut cúm, cúm, RSV, rhinovirut adenovirut - Nhập viện vào ngày thứ đến ngày thứ bệnh - BN chưa điều trị loại thuốc kháng virut - Gia đình đồng ý cho tham gia nghiên cứu Phƣơng pháp nghiên cứu - Thử nghiệm lâm sàng mở có đối chứng - Thời gian nghiên cứu: từ tháng - - 2012 đến 31 - - 2012 - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Miễn dịch, Dị ứng, Bệnh viện Nhi TW - Đạo đức nghiên cứu: Đề tài cấp sở thông qua hội đồng y đức bệnh viện - Sử dụng phương pháp thống kê y học * Cách tiến hành nghiên cứu: - Sàng lọc BN nhập viện sốt virut kèm VĐHHTC đáp ứng đủ tiêu chuẩn thu dung vào nghiên cứu Lấy dịch tỵ hầu xét nghiệm virut: virut cúm, cúm, RSV, rhinovirut, adenovirut (kỹ thuật xét nghiệm test nhanh ELISA PCR Khoa Vi sinh) - Đo nồng độ IFN (α, , γ) huyết trước sau sử dụng anaferon ngày (tại Khoa Sinh học Phân tử, Bệnh viện Nhi TW) - Chia đối tượng nghiên cứu làm nhóm ngẫu nhiên theo số chẵn lẻ - Nhóm (can thiệp): + Sử dụng anaferon theo phác đồ khuyến cáo nhà xản xuất: đầu, 30 phút cho trẻ ngậm viên, tiếp theo, ngậm viên chia lần khoảng thời gian lại ngày (với trẻ nhỏ: nghiền viên thuốc với chút nước nhiệt độ phòng, đổ vào khoang miệng) Từ ngày điều trị thứ 2, ngày ngậm viên, chia phục hoàn toàn (lưu ý: đầu không dùng thuốc hạ nhiệt) + Điều trị triệu chứng theo phác đồ bệnh viện: hạ nhiệt nhiệt độ thể > 38,5oC, bù dịch cần, thuốc ho, vệ sinh 109 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 mũi, thêm kháng sinh cephalosporin hệ có chứng bội nhiễm bạch cầu cao > 12.000, CRP > mg/l, triệu chứng viêm phế quản, viêm phế quản phổi, viêm tai mũi họng - Nhóm (chứng): điều trị triệu chứng theo phác đồ bệnh viện * Các biến số nghiên cứu: - Hiệu lâm sàng: thời gian thuyên giảm triệu chứng VĐHHTC tình trạng nhiễm độc (sốt, ăn, mệt mỏi, chơi), mức độ nặng triệu chứng viêm long đường hô hấp (hắt hơi, sổ ngạt mũi, ho, khản tiếng), tỷ lệ bội nhiễm cần dùng kháng sinh (viêm tai giữa, viêm phế quản, viêm phế quản phổi), thời gian nằm viện trung bình - Cận lâm sàng: nồng độ loại IFN (α, , γ) huyết trước sau ngày điều trị anaferon - Mức độ an toàn: ghi nhận tác dụng khơng mong muốn anaferon q trình điều trị KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ lâm sàng đối tƣợng nghiên cứu 100 BN đủ điều kiện tham gia vào nghiên cứu Bảng 1: ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ NGUYÊN NHÂN NHÓM NHÓM (n = 50) (n = 50) 2,43 + 1,94 2,94 + 1,78 Giới: tỷ lệ nam/nữ 2,12 2,33 Thành thị/nông thôn 2,57 2,84 2,21 2,32 39,23 + 0,40 39,16 + 0,47 Tuổi (năm) Ngày mắc bệnh o Nhiệt độ vào viện ( C) Tỷ l cỏc loi virut xỏc nh c dch tỵ hầu (%) (1) (2) (3) Adenovirut 6 Rhinovirut 30 34 RSV 26 28 Cúm A 34 30 Cúm B Hai nhóm BN vào điều trị tương đồng nhau, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê đặc điểm dịch tễ lâm sàng nguyên nhân gây bệnh nhóm (p > 0,05) Nguyên nhân gây viêm đường hô hấp cấp gặp với tỷ lệ: trẻ nhiễm cúm chiếm 32%, cúm 3%, RSV 27%, rhinovirut 32%, adenovirut 6% Hiệu lâm sàng anaferon điều trị VĐHHCT Trong trình điều trị theo dõi, 15 BN rút khỏi nghiên cứu, nhóm can thiệp 10 BN, nhóm chứng BN Anaferon trẻ em (viên nén mg) sản phẩm chứa kháng thể gắn với interferon gamma người với liều thấp, tinh chế sắc ký lực Cơ chế tác dụng anaferon giảm mức độ thâm nhập virut mô, tác động lên hệ thống nội sinh interferon cytokines Shishkina LI CS (2011) công bố kết thực nghiệm, anaferon giảm nhân lên influenza virut A (H1N1/09) đến 10 lần, tương đương với hiệu tamiflu [8] Các nghiên cứu ứng dụng lâm sàng sử dụng anaferon điều trị bệnh virut cho kết khả quan giảm triệu chứng thời gian diễn biến bệnh, giảm biến chứng, giảm thời gian nằm viện [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7] 110 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 Bảng 2: So sánh biểu lâm sàng nhóm nghiên cứu NHĨM NGHIÊN CỨU (Số BN) THỜI GIAN XUẤT HIỆN CÁC TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG ngày (M ± m) NhiƠm ®éc Sèt Nhóm anaferon n Suy nh-ợc Các triệu chứng hô hấp Biếng ăn C¸c triƯu chøng ë mòi Ho 3,60 ± 0,95 3,77 ± 1,61 TỶ LỆ % CÓ BỘI NHIỄM NGÀY ĐIỀU TRỊ TRUNG BÌNH (ngày) 37,1 5,7 ± 0,28 1: Nhóm 2: chứng (n = 45) 2,97 ± 0,89 1,86 ± 1,03 2,74 ± 1,31 ( Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05); ** Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) ngày có Số ngày chứng triệuchứng có triệu Số 4.5 3.5 2.5 1.5 0.5 Sốt Suy nhược Biếng ăn Có dùngAnaferon anaferon Có dùng Viêm mũi Ho Khôngdùng dùng Anaferon anaferon Không Biểu đồ 1: So sánh số ngày mắc triệu chứng lâm sàng nhóm nghiên cứu Nhóm BN sử dụng anaferon giảm có ý nghĩa so với nhóm chứng biểu lâm sàng virut như: sốt, triệu chứng viêm long đường hô hấp, gồm hắt hơi, sổ mũi, ho giảm ngày điều trị trung bình gần ngày so với nhóm chứng (3,8 ± 0,24 ngày nhóm can thiệp so với 5,7 ± 0,28 ngày nhóm chứng, р < 0,05) Erman ES, Osidak LV CS (2009) thấy anaferon có vai trò phòng tránh bệnh đường hô hấp trẻ em từ tháng - tuổi, giảm tỷ lệ dương tính kháng nguyên virut dịch tỵ hầu [7] Bảng 3: Thay đổi nhiệt độ trung bình theo thời gian điều trị nhóm nghiên cứu NGÀY ĐIỀU TRỊ Ngày Ngày NHÓM (điều trị anaferon) NHÓM (chứng) (n = 50) (n = 50) 39,22 + 0,33 39,17 + 0,71 (n2 = 46) (n2 = 49) 38,48 + 0,63 38,71 + 0,69 p 0,566 0,079 111 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 (1) (2) (3) Ngày (n3 = 40) (n3 = 45) 37,35 + 0,72 37,74 + 0,76 Ngày Ngày Ngày (n4 = 32) (n4 = 38) 37,07 + 0,65 37,24 + 0,67 (n5 = 14) (n5 = 16) 36,87 + 0,41 36,81 + 0,31 (n6 = 7) (n6 = 11) 36,63 + 0,14 36,64 + 0,32 (4) 0,017 0,279 0,619 0,953 Sau - ngày dùng thuốc, nhiệt độ giảm nhanh, nhiệt độ trung bình ngày thứ sau điều trị nhóm dùng anaferon thấp so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Nồng độ interferon huyết đối tƣợng nghiên cứu Bảng 4: Nồng độ interferon huyết trước sau điều trị TÝP IFN NHÓM NGHIÊN CỨU IFN-α IFN-β IFN-γ IFN TITRES, đơn vị/ml (M ± m) Tr-ớc điều trị Sau điều trị Nhúm (anaferon) 80,26 ± 38,95 113,15 ± 45,39* Nhóm (chứng) 76,05 ± 29,71 67,12 ± 27,59 Nhóm (anaferon) 65,83 ± 37,21 87,73 ± 47,12* Nhóm (chứng) 61,36 ± 36,79 48,59 ± 32,16 Nhóm (anaferon) 18,15 ± 12,69 32,08 ± 18,05* Nhóm (chứng) 15,81 ± 13,44 20,58 ± 14,72* (* Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê) 180 160 140 120 Có uống có uống 100 Khơng uống ko uống 80 60 40 20 alpha beta gamma Biểu đồ 2: So sánh IFN sau điều trị nhóm 112 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 5-2013 Nghiên cứu tác dụng anaferon lên tình trạng miễn dịch cho thấy anaferon tác động lên chế điều hòa miễn dịch, cân tỷ lệ СD4/СD8 tăng sản xuất cytokine γ-IFN α-IFN nội sinh Nồng độ α-IFN, β-IFN γ-IFN huyết nhóm can thiệp cao gấp 1,4 - 1,8 lần so với nhóm chứng Nồng độ IFN sau điều trị nhóm dùng anaferon cao có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị Tác dụng khơng mong muốn anaferon Bảng 5: TRIỆU CHỨNG NHĨM (can thiệp) NHÓM (chứng) Dị ứng (mề đay, phù mạch, sốc) 0 3% 4% 5% 4% Nôn Rối loạn tiêu hố (tiêu chảy nhẹ, đầy hơi) Khơng BN có phản ứng - 5% BN có triệu chứng nơn, rối loạn tiêu hố biểu nhẹ thoảng qua, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng KẾT LUẬN Anaferon có hiệu điều trị viêm đường hơ hấp cấp virut với chứng giảm nhanh triệu chứng lâm sàng sốt, triệu chứng nhiễm độc, triệu chứng viêm long đường hô hấp trên, giảm tỉ lệ biến chứng phải dùng kháng sinh, giảm ngày điều trị trung bình tăng sản xuất IFN-α, β IFN-γ Anaferon dễ sử dụng an toàn cho trẻ em KHUYẾN CÁO Có thể sử dụng anaferon điều trị bệnh viêm đường hô hấp cấp virut trẻ em TÀI LIỆU THAM KHẢO Martyushev-Poklad A.V, Drinevskiy V.P, Osidak L.V et al Anaferon - A novel therapeutic for influenza in children Clinical efficacy and immunomodulation Proсeeding of the Sixth Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics Istanbul 2003 p.99 Martyushev-Poklad A.V, Kudin M.V, Dyldina N.V, Kachanova M.V, Epstein O.I, Sergeeva S.A A novel therapeutic for treatment of varicella: per oral anti-interferon gamma 46 antibodies Book of abstracts of the 4th world congress of the world society for pediatric infectious diseases WSPID -Warsaw, Poland 2005, September, - 4, p.144 Martyushev-Poklad A.V, Uchaikin V.F, Dugina I.L, Epstein O.I, Sergeeva S.A, Drinevsky V.P, Petrov V.I, Osidak L.V Anaferon - a novel antiviral agent: Controlled trials of efficacy in pediatric upper respiratory infections 22nd Annual Meeting of the European society for pediatric infections deseases Tampere, Finland 2004, May, 26 - 28, p.11 Martyushev-Poklad A.V, Uchaikin V.F, Dugina I.L, Epstein O.I, Sergeeva S.A, Drinevsky V.P, Osidak L.V Prophylaxis of pediatric upper respiratory infections with anaferon: Controlled clinical trial 22nd Annual Meeting of the European society for pediatric infections diseases Tampere, Finland 2004, May 26 28, p.111 (Book of Abstracts) Sergeeva S.A, Martyushev-Poklad A.V, Petrov V.I, Epstein O.I, Dugina I.L Anaferon, oral anti-interferon gamma antibodies for treatment and prophylaxic of viral infections Clinical and Experimental Pharmacology and Psychology 2004 Vol 31, Suppl 1, A.114 (Abstracts of the 8th World Congress on Clinical Pharmacology & Therapeutics Incorporating the Annual Scientific Meeting of ASCEPT, - August 2004, Brisbane, Australia) Erman ES, Osidak LV, Sukhovetskaya VF, Drinevskii VP Efficiency of interferon inductor 113 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2013 anaferon (pediatric formulation) in prophylaxis of acute respiratory infections in sickly children Institute of Influenza, Russian Academy of Medical Sciences, St Petersburg Bull Exp Biol Med 2009, Aug, 148 (2), pp.270-274 Timchenko VN, Pavlova EB, Chernova TM, Bannova SL, Savel'eva TI, Tarasov SA, Kachanova MV, Siver'yanova MA Evaluation of the efficiency and safety of anaferon (pediatric formulation) in the treatment of chickenpox in children Bull Exp Biol Med 2009, Aug,148 (2), pp.291-294 Shishkina LI, Skarnovich MO, Kabanov AS, Sergeev AA, Tarasov SA, Sergeeva SA, Épshteĭn, Malkova EM, Stavskiĭ EA, Drozdov IG Study of efficacy of anaferon pediatric in mice infected by pandemic influenza virus A(H1N1/09) Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 2011, Jan-Feb, (1), pp.83-86 Zuikova I.N, Vasilev N.A, Shulzhenko A.E Efficiency of anaferon in complex therapy of genital herpes Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2009, Vol 148, No 2, pp.297-300 114 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ S 5-2013 Ngày nhận bài: 3/1/2013 Ngày phản biện đánh giá báo: 10/5/2013 Ngày báo đ-ợc đăng: 23/5/2013 115 ... nhóm chứng KẾT LUẬN Anaferon có hiệu điều trị viêm đường hô hấp cấp virut với chứng giảm nhanh triệu chứng lâm sàng sốt, triệu chứng nhiễm độc, triệu chứng viêm long đường hô hấp trên, giảm tỉ lệ... sinh, giảm ngày điều trị trung bình tăng sản xuất IFN-α, β IFN-γ Anaferon dễ sử dụng an toàn cho trẻ em KHUYẾN CÁO Có thể sử dụng anaferon điều trị bệnh viêm đường hô hấp cấp virut trẻ em TÀI LIỆU... rhinovirut 32%, adenovirut 6% Hiệu lâm sàng anaferon điều trị VĐHHCT Trong trình điều trị theo dõi, 15 BN rút khỏi nghiên cứu, nhóm can thiệp 10 BN, nhóm chứng BN Anaferon trẻ em (viên nén mg) sản phẩm