Nội dung bài viết trình bày về các yếu tố tiên lượng SVR như genotype, mật độ HCVRNA, kiểu IL-28B,..là dữ kiện đang được ứng dụng để quyết định việc tiếp tục điều trị nhưng chưa có nhiều dữ liệu tại vùng lưu hành của genotype 6 như Việt Nam.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN Phạm Kiều Nguyệt Oanh*, Phạm Thị Lệ Hoa**, Nguyễn Hữu Chí** TÓM TẮT Mở dầu: Các yếu tố tiên lượng SVR genotype, mật độ HCVRNA, kiểu IL-28B, kiện ứng dụng để định việc tiếp tục điều trị chưa có nhiều liệu vùng lưu hành genotype Việt Nam Phương pháp: Thiết kế mô tả diễn tiến điều trị VGSVC phác đồ dùng INF PEG-INF với Ribavirin nhằm xác định tỉ lệ yếu tố dự báo đáp ứng điều trị ETR SVR ETR SVR phân tích theo đề cương HCVRNA Genotype HCV (theo cấu trúc vùng 5’NC) kỹ thuật Real time PCR BV Bệnh Nhiệt Đới, ngưỡng phát ≥ 50 UI/ml IL-28B thực kỹ thuật giải trình tự gen công ty Nam Khoa Kết quả: 154 trường hợp đủ thời gian đánh giá ETR 88 trường hợp cho SVR Tỉ lệ EVR, ETR SVR 88,3%, 74,7% 62,5% SVR genotype genotype khác (46,3% so 76,6%); SVR nhóm HCVRNA 2 x 10 cps/ml IL-28B kiểu CT đáp ứng điều trị bệnh nhân genotype Từ khóa: Viêm gan siêu vi C mạn, genotype, đáp ứng sinh hóa, EVR, SVR, HCVRNA, IL-28B ABSTRACT PREDICTIVE FACTORS FOR RESPONSE TO TREATMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C Pham Thi Kieu Oanh, Pham Thi Le Hoa, Nguyen Huu Chi * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17-Supplement of No 1-2013: 204 - 209 Background: Predictive factors for sustained virological response (SVR) such as genotype, viral load, IL28B, have been implementing to decide continuing chronic hepatitis C (CHC) treatment but have not been well studied in genotype endemic area such as Viet Nam Objectives: Aims of this analysis are to identify the prevalence of EVR, ETR, SVR and the predictive factors for treatment response Method: Observational study to define the rates and indicators of CHC treatment responses in patients under the combination between INF/PEG-INF and RBV HCV genotype (based on 5’NC structure) and HCVRNA was determined by real-time PCR (LDL is 50 UI/ml) at Hospital for Tropical Diseases IL-28B and genotype were done by sequencing technique at Nam Khoa Biotech Company Responses to treatment at different time were calculated based on per protocol analysis Results: 154 CHC cases had completed baseline treatment and 88 cases had completed months follow- up * Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TP.HCM ** Bộ Môn Nhiễm Trường Đại Học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: BS Phạm Thị Kiều Oanh, ĐT: 0983300450, Email: pkno290383@yahoo.com 204 Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học post treatment Overall prevalence of EVR, ETR and SVR were 88.3%, 74.7% and 62.5% respectively SVR was significantly lower in genotype 1, 46.3% &76.6% in non-1 genotype Lower baseline HCVRNA (2 x 106 cps/ml) had lower chance of SVR IL-28B type CT in genotype subgroup related to nonresponse Key words: Chronic Hepatitis C, genotype, biological response, EVR, SVR, HCVRNA, IL-28B (3MUI tiêm da x lần/tuần) hay PEGMỞ ĐẦU INF (alpha 2a 180 µg/tuần hay Peg-INF-alfa 2b Trên giới có khoảng 170-200 triệu 1,5 µg/kg/tuần tiêm da) RBV người nhiễm siêu vi C (HCV) – tương đương (800mg/ngày (< 65kg), 1000mg/ngày (> 653,3% dân số giới(13) Ở Việt Nam, tỉ lệ có 85kg), 1200mg (> 85kg)/ngày) Nghiên cứu anti HCV dương tính chiếm từ – 5% Trong thực khu khám viêm gan-Bệnh viện số nhiễm HCV này, 85% trường hợp tiến Bệnh Nhiệt Đới từ 1/2010 đến 7/2011 Các biến triển mạn tính, viêm gan mạn, xơ gan, ung thư số giới tính, tuổi, tình trạng dinh dưỡng, gan(3,12) Phác đồ điều trị viêm gan siêu vi C uống rượu, bệnh tiểu đường hay nhiễm HBV (VGSV C) mạn Interferon chuẩn kèm theo, phác đồ điều trị, ALT trước điều trị, (INF) hay Peg-interferon (PEG-INF) phối hợp kiểu di truyền IL28B, genotype HCV, với Ribavirin (RBV) từ 24 đến 48 tuần(9) Có nồng độ siêu vi trước điều trị, diễn tiến ALT nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng trị liệu đươc ghi nhận để đánh giá giá trị dự báo cho nhắc đến genotype HCV, đáp ứng điều trị Các phân tích thực theo nồng độ siêu vi trước điều trị, mức độ xơ hóa thiết kế Đáp ứng điều trị xác định nhiều gan, béo phì, kiểu di truyền IL-28B bệnh thời điểm phác đồ cách biến số nhân, thay đổi ferritin trình EVR, ETR, SVR sau tháng điều trị…(1,2,14,9), hầu hết nghiên cứu KẾT QUẢ thực nước phát triển Châu Âu Mỹ – nơi mà chủ yếu genotype 1, 2, Việt Đặc điểm dân số nghiên cứu Nam lại vùng lưu hành chủ yếu Có 154 trường hợp tham gia nghiên cứu, genotype 1, 6(3) Vì vậy, chúng tơi tiến hành gồm 31 ca tiền cứu 123 ca hồi cứu, có nghiên cứu với mong muốn xác định 88 ca đủ thời gian theo dõi SVR (18 tháng tỉ lệ đáp ứng điều trị yếu tố genotype genotype 6, 12 tháng tiên lượng đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi C genotype 2) Tỉ lệ điều trị phác đồ có PEG-IFN mạn (cơ địa bệnh nhân, siêu vi, diễn tiến điều nhóm hồi cứu tiền cứu không khác biệt trị) Việt Nam để tiên lượng sớm kết ý nghĩa (31,7% 25,8%) Có 51% nam, tuổi điều trị nhằm hạn chế đến mức tối đa dân số thay đổi từ 28 đến 79, ưu ảnh hưởng khơng thuận lợi đến sức nhóm tuổi 40 – 60 (71,4%) Phần lớn bệnh nhân khỏe chi phí điều trị cho bệnh nhân (69,5%) điều trị phác đồ có IFN PHƯƠNG PHÁP Thiết kế báo cáo hàng loạt ca hồi cứu tiền cứu 154 trường hợp viêm gan siêu vi C mạn điều trị đặc hiệu INF chuẩn Chuyên Đề Nội Khoa I chuẩn, lại điều trị phác đồ có PEG-IFN alpha 2a 2b phối hợp RBV 70% có ALT ≥ 1,5 ULN trước điều trị Có 82 trường hợp xét nghiệm xác định kiểu gen IL-28B với kết 21/82 ca có kiểu gen đột biến CT 205 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học Bảng 3: Tỉ lệ đáp ứng siêu vi theo genotype Đặc điểm siêu vi Loại đáp ứng Bảng 1: Đặc điểm siêu vi (n = 154) Đặc điểm siêu vi Genotype Tần số (n) Tỉ lệ (%) 85 23 46 55,2 14,9 29,9 119 35 77,3 22,7 HCVRNA trước điều trị (cps/ml) < 2x10 > 2x10 Chỉ có genotype 1, ghi nhận Genotype chiếm đa số (55,2%) Tất bệnh nhân trước điều trị xác định genotype xét nghiệm giải trình tự vùng 5’NC Tuy nhiên, có 12 bệnh nhân genotype giải trình tự xác định genotype lần trình tự vùng NS5B Kết phát thấy có 4/12 (33%) bệnh nhân nhiễm HCV phân loại genotype xác định trở lại thành genotype RVR (n = 85) EVR (n = 154) ETR (n = 154) SVR (n = 88) Có đáp ứng theo genotype n (%) n (%) n (%) 33 (62,3) (71,4) 20 (80) 69 (81,2) 23 (100) 44 (95,7) 57 (67,1) 20 (87) 38 (82,6) 19 (46,3) 17 (73,9) 19 (79,2) Tất đáp ứng siêu vi genotype thời điểm quan sát thấp so với genotype Diễn tiến ALT Trung vị ALT giảm rõ từ tuần – tuần (1,9 ULN1,05 ULN) ALT trở mức bình thường từ tuần 12 (1ULN) trì ổn định đến sau ngưng thuốc tháng Tỉ lệ có đáp ứng sinh hóa (ALT < 1,5 ULN) tăng dần theo thời gian, đạt đến 71% Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ HCV RNA tuần tăng lên đến 90% tuần 24 Ngược lại, trước điều trị >2x10 cps/ml 22,7%, trung vị tỉ lệ chưa có đáp ứng sinh hóa (ALT > ULN) 3,8x105 cps/ml (khoảng phân bố từ từ 3x102- giảm theo thời gian, tuần 20% 4,2x10 cps/ml) tuần 24 10% Đáp ứng siêu vi Các yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị Bảng 2: Đáp ứng siêu vi theo thời gian Đáp ứng siêu vi Có RVR (n = 85) Có EVR (n = 154) Có ETR (n = 154) Có SVR (n = 88) Tần số (n) Tỉ lệ (%) Không đạt SVR Không đáp ứng Tái phát 58 68,2 136 115 88,3 74,7 55 62,5 33 18 15 37,5 20,45 17,05 Liên quan đặc điểm địa đáp ứng điều trị Bảng 4: Liên quan địa bệnh nhân ETR (n = 154) Đặc điểm địa bệnh nhân Giới Tuổi Chỉ có 85 bệnh nhân thực HCVRNA tuần 4, tỉ lệ có RVR 68,2% Tỉ lệ BMI EVR ETR 88,3% 74,7% Tính Phác đồ điều trị ALT trước điều trị riêng 88 trường hợp đủ thời gian theo dõi đến sau ngưng thuốc tháng tỉ lệ EVR 79/88 (89,77%), tỉ lệ ETR 79,5% (70/88 trường IL-28B (n = 82) hợp), tỉ lệ SVR 62,5% (55/88 trường hợp), tỉ lệ không đáp ứng 20,45% tái phát 17,05% Nếu tính số ca có ETR tỉ lệ tái phát thật 15/70 trường hợp (21,42%) 206 Nam Nữ 60 < 23 > 23 PEG-INF INF chuẩn 0,05 b a p/OR NS b 0,01 NS NS NS 0,06a/ OR=3,13 (1,03 – 9,53) Fisher’s exact so nhóm > 60 ≤ 60 tuổi, p = 0,01, OR = 0,19 (0,07 – 0,5) Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Về đáp ứng ETR: Nhóm > 60 tuổi có đáp ứng ETR nhóm ≤ 60 tuổi Về ảnh hưởng kiểu di truyền IL-28B đáp ứng ETR, kết cho thấy đáp ứng ETR genotype CC cao hẳn so với nhóm genotype CT (83,6% so với 61,9%), p = 0,06; OR = 3,13 (1,03 – 9,53) Liên quan yếu tố siêu vi đáp ứng điều trị Bảng 7: Ảnh hưởng yếu tố siêu vi ETR SVR Yếu tố siêu vi Bảng 5: Liên quan địa bệnh nhân SVR (n=88) Đặc điểm địa bệnh nhân SVR + n (%) Giới Nam 31 (67,4) Nữ 24 (57,1) Tuổi 60 (23,1) BMI > 23 24 (63,2) < 23 31 (62) Phác đồ điều PEG-IFN 18 (66,7) trị IFN chuẩn 37 (60,7) ALT trước 60 tuổi 1/10 so với nhóm ≤ 60 tuổi p/OR ab nhóm > 60 ≤ 60 tuổi, p = 0,03, OR = 0,13 (0,03 – 0,53) SVR – n (%) 11/22 5/5 Có ETR n=154 n (%) 0,007 b SVR + n (%) 11/22 0/5 p/OR NS: không ý nghĩa với p > 0,05 aFisher’s exact Genotype Nghiên cứu Y học a p/OR Fisher’s exact Nhóm có đáp ứng EVR tuần 12 có ETR cao nhóm khơng đạt EVR (81,6% so với 22,2%), p< 0,001, OR = 16,66 (KTC 95% 4,7 – 50) Tương tự, bệnh nhân có EVR có SVR cao nhóm khơng có EVR (67,1% so với 22,2%), p = 0,01, OR = 7,14 (KTC 95% 1,38 – 36,78) 207 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 BÀN LUẬN Đáp ứng siêu vi Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ đạt EVR 88,3%, cao nghiên cứu tác giả khác tiến hành người Châu Á(5,7,8) Liu cs thực nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm Đài Loan 308 bệnh nhân VGSVC genotype 1, kết cho thấy EVR bệnh nhân Châu Á 97% 9) Kết cao kết chúng tơi Tỉ lệ có EVR nghiên cứu chúng tơi cao số nghiên cứu nồng độ siêu vi trước điều trị mẫu nghiên cứu có trung vị khoảng 3,8x105 cps/ml, thấp so với nghiên cứu Tỉ lệ ETR nghiên cứu cao, chiếm 74,7% Khi xét ETR nhóm hồi cứu tiền cứu, nhận thấy tỉ lệ ETR (+) nhóm hồi cứu cao so với nhóm tiền cứu gần 10% (76,4% so với 67,7%) Điều giải thích tính chất thu nhận bệnh nhân hồi cứu, tức bệnh nhân khởi bắt đầu điều trị thời điểm bắt đầu nghiên cứu Do đó, số bệnh nhân khơng có EVR thời gian nhóm hồi cứu khơng có điều kiện chọn tham gia vào nhóm nghiên cứu phân tích ETR, SVR, vậy, tỉ lệ ETR nhóm hồi cứu cao giả tạo Như vậy, thực tế, tỉ lệ ETR thấp hơn.Tỉ lệ ETR theo genotype 1, 2, nghiên cứu 67,1%, 87% 82,6% Như vậy, genotype khó điều trị nhất, genotype dễ điều trị gentype đáp ứng cuối điều trị cao genotype Tỷ lệ SVR cao tỷ lệ SVR nghiên cứu người da đen người da trắng, nguyên nhân tỉ lệ người Châu Mỹ Châu Âu có kiểu gen CC thấp so với người Châu Á(1) Liên quan đặc điểm địa với đáp ứng điều trị Chúng thấy bệnh nhân > 60 có đáp ứng ETR SVR có ý nghĩa thơng kê so với nhóm < 60 tuổi Bệnh nhân có ALT trước điều trị 208 ≥ 1,5 ULN có đáp ứng SVR cao gấp 3,3 lần so với bệnh nhân có ALT < 1,5 ULN Chỉ có 82 ca có IL-28B phân tích đáp ứng ETR Nhận thấy bệnh nhân có kiểu di truyền CC có đáp ứng ETR cao so với nhóm có kiểu di truyền CT (83,6% so với 61,9%) (p = 0,06, OR = 3,13 (1,03 – 9,53) Tuy nhiên, chưa thấy liên quan đặc tính IL-28B với đáp ứng siêu vi lâu dài Khi chúng tơi phân tích riêng theo genotype nhận thấy nhóm CC có đáp ứng SVR tốt nhóm CT, khác biệt không đủ ý nghĩa thống kê, số ca thấp Tuy nhiên, chúng tơi nhận thấy tất ca genotype có kiểu gen CT (5/5 trường hợp) không đạt SVR Theo nghiên cứu Balagobal cs, người da trắng có kiều gen CC có khả đạt SVR cao gấp – lần nhóm gen CT(1) Nghiên cứu Chun-Yen Lin cs Đài Loan ghi nhận tỉ lệ đạt SVR nhóm mang gen CC 72,5%, nhóm mang gen CT 35%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,001(9) Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy có liên quan mạnh IL28B đáp ứng điều trị bệnh nhân mang genotype 1(9), coi lý giải thích tỉ lệ đáp ứng SVR nước Châu Á lại cao so với nước Châu Âu, Châu Mỹ tỉ lệ genotype gần Liên quan yếu tố siêu vi với đáp ứng điều trị Tỉ lệ có đáp ứng SVR nhóm genotype thấp so nhóm genotype khác (46,3% so với 76,5%) (p = 0,03) nồng độ siêu vi thấp có khả đạt SVR gấp 2,92 lần so với bệnh nhân có nồng độ siêu vi cao (68,7% so với 42,9%) (Bảng 7) Tương tự nghiên cứu chúng tôi, nghiên cứu khác cho thấy genotype khác có tỉ lệ đáp ứng điều trị cao hơn(9) Khi phân tích thêm tỉ lệ có đáp ứng siêu vi sớm nhóm có nồng độ siêu vi trước điều trị cao thấp, ghi nhận nhóm nồng độ siêu vi cao có khả thất bại EVR gấp 7,3 lần so nhóm có nồng Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 độ siêu vi thấp (p = < 0,001, 95% OR = 2,5 – 20) Như vậy, tỉ lệ tái phát cao nhóm có HCV RNA trước điều trị >2x106 cps/ml cần phải kéo dài thời gian trị liệu bệnh nhân Liên quan diễn tiến ALT với đáp ứng điều trị Ở thời điểm khởi đầu điều trị, trung vị ALT nhóm có ETR cao nhóm khơng có ETR gần đủ mức ý nghĩa thơng kê, p =0,057 Sau đó, nhóm có ETR có ALT trì ổn định mức bình thường từ tuần 24 đến hết thời gian điều trị, nhóm khơng có ETR có diễn biến ALT dao động Thay đổi siêu vi với đáp ứng điều trị ETR SVR Nhóm có EVR tuần 12 có ETR SVR cao có ý nghĩa so với nhóm khơng có ETR (81,6% so với 22,2% 67,1% so với 22,2%) (Bảng 8) Kết tương tự kết T.T.T.Thúy, tác giả nhận thấy tương quan mạnh trường hợp có EVR có SVR(15) Như vậy, qua nghiên cứu này, chúng tơi khẳng định thêm lần EVR yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị có giá trị KẾT LUẬN Tỉ lệ có RVR 68,2%, EVR 88,3%, ETR 74,7% SVR 62,5% Trong tỉ lệ đáp ứng điều trị RVR, EVR, ETR SVR nhóm genotype là: - Genotype 62,3%; 81,5%; 67,1% 46,3% 2,9 lần nhóm HCVRNA >2x106 cps/ml Đáp ứng sinh hóa quan sát từ tuần đến tuần sau điều trị nhóm đáp ứng khơng đáp ứng ETR Nhóm khơng đáp ứng ETR, ALT có lúc tăng dao động nhiều q trình điều trị Đáp ứng siêu vi sớm yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị mạnh giúp bác sỹ định tiếp tục hay chấm dứt điều trị tuần 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 - Genotype 71,43%; 100%; 87% 73,9% - Genotype 80%; 95,7%; 82,6% 79,2% Bệnh nhân