Bài viết tập trung nghiên cứu một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin (LOR) làm cơ sở khoa học cho việc làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Mời các bạn cùng tham khảo nội chung chi tiết của tài liệu.
Trang 1ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA
HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN
Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch*
TÓM TẮT
Mục tiêu: nghiên cứu một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin
(LOR) làm cơ sở khoa học cho việc làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất này Phương pháp: ứng dụng phương pháp nhiễu xạ tia X (X-ray), phương pháp quang phổ
hấp thụ hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi điện tử quét (SEM) để nghiên cứu trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR Kết quả: dựa vào phân tích phổ nhiễu xạ tia X, phổ hồng ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh
SEM của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR, đã xác định được trạng thái kết tinh của LOR Kết luận: ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại dưới dạng tinh thể, còn ở trong HPTR, LOR tồn
tại ở dạng vô định hình Đây là nguyên nhân để độ tan của LOR ở trong HPTR tăng rõ rệt so với LOR ở dạng nguyên liệu
* Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Tinh thể; Vô định hình
Evaluation of some Physico-Chemical Characters of Loratadine Solid Dispersions
Summary
Objectives: To evaluate the physico-chemical characters of loratadine (LOR) solid dispersions and
to explain how increase solubility and enhance bioavailability of LOR Methods: X-ray, infrared spectroscopy (IR), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM) were applied to study the crystallinity of LOR in pure and solid dispersions Result: X-ray, DSC, IR, SEM studies showed the crystallinity of LOR Conclusion: The conversion of LOR from the crystalline to the amorphous state This is the reason for the solubility of LOR from the solid dispersions exhibited higher values over that of pure
* Key words: Loratadine; Solid dispersions; Crystalline; Amorphous
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hệ phân tán rắn là hệ có một pha rắn
(trong đó có chứa một hay nhiều dược
chất) được phân tán hoặc hòa tan trong
một hoặc hỗn hợp chất mang (cariers),
trơ về mặt dược lý và được bào chế bằng
phương pháp thích hợp [1, 5] HPTR có tác dụng làm tăng mức độ và tốc độ tan của các dược chất ít hoặc không tan trong nước Từ đó, làm tăng sinh khả dụng của thuốc LOR là dược chất thuộc nhóm kháng histamin thế hệ 2, có tác dụng
* Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan295@gmail.com)
Ngày nhận bài: 22/09/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/01/2016
Ngày bài báo được đăng: 22/01/2016
Trang 2điều trị các bệnh dị ứng Nhưng dược
chất này hầu như không tan trong nước,
có sinh khả dụng thấp Bằng phương pháp
tạo hỗn hợp vật lý, phương pháp đun
chảy và phương pháp bốc hơi dung môi,
chúng tôi thấy LOR trong HPTR có tốc độ
và mức độ hòa tan tăng rõ rệt so với độ
tan của LOR ở dạng nguyên liệu Trong
đó, tốc độ và mức độ hòa tan của LOR từ
HPTR lớn nhất khi HPTR được bào chế
bằng phương pháp bốc hơi dung môi
Để lý giải về vấn đề này, một số nhà khoa
học [6, 7] đã nghiên cứu ảnh hưởng cấu
trúc của HPTR đến mức độ và tốc độ hòa
tan của LOR Để đánh giá cấu trúc của
HPTR được bào chế bằng phương pháp
bốc hơi dung môi, chúng tôi tiến hành:
Đánh giá một số đặc tính lý hóa của
HPTR LOR, làm cơ sở khoa học cho việc
nghiên cứu làm tăng độ tan của LOR
trong các HPTR
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Nguyên vật liệu và thiết bị
* Nguyên liệu và hóa chất:
- LOR chuẩn: tiêu chuẩn DĐVN IV,
hàm lượng 99,16%, do Viện Kiểm nghiệm
Thuốc TW cung cấp
- LOR nguyên liệu: theo tiêu chuẩn
USP 30 (Ấn Độ)
- PVP K30: theo tiêu chuẩn BP 2003
(Trung Quốc)
- HPTR LOR với chất mang PVP K30
(theo tỷ lệ 1:10 được bào chế bằng phương
pháp bốc hơi dung môi)
* Thiết bị:
- Thiết bị nhiễu xạ tia X D8 BRUCKER
ADVANCE (Đức)
- Máy quang phổ hồng ngoại PERKIN ELMER (Đức)
- Máy phân tích nhiệt vi sai Setaram DSC 131 (Pháp)
- Kính hiển vi điện tử quét S-4800 (Nhật Bản)
- Cân phân tích Meller Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ)
- Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích
2 Phương pháp nghiên cứu
Để xác định cấu trúc lý hóa của HPTR LOR, chúng tôi ứng dụng các phương pháp của Ingle US [3] và Meenakshi J [4]
để phân tích trạng thái tinh thể hay vô định hình của LOR trong HPTR, cụ thể:
* Phương pháp nhiễu xạ tia X:
HPTR LOR được nghiền mịn và đưa vào thiết bị để nhận tia X với các điều kiện sau: góc quét từ 5 - 700, tốc độ quét 0,02o/0,5 giây, nhiệt độ 25oC và thời gian quét 29,5 giây
hồng ngoại (IR):
HPTR LOR được nén với KBr với một
tỷ lệ nhất định (2 - 5% về khối lượng)
Sử dụng máy đo phổ hồng ngoại Perkin Elmer Ghi phổ trong dải tần số từ 400 -
4000 cm-1
(DSC):
HPTR LOR được đưa vào máy phân tích DSC với các thông số sau:
- Khối lượng mẫu cân: 5 - 8 mg
- Tốc độ quét nhiệt: 10,00 K/phút
- Khoảng nhiệt độ quét: 25 - 300oC
- Tốc độ khí Ar: 50,0 ml/phút
Trang 3* Phương pháp hiển vi điện tử quét (SEM):
Khối lượng HPTR LOR dùng để phân
tích khoảng 2,0 mg Mẫu được cố định
trên lưới đỡ bằng đồng, trước đó đã phủ
một lớp màng đỡ bằng collodion, formvar
hay cabon Màng có độ dày khoảng 50 -
100 nm Sau đó, phủ một lớp mỏng platinum dẫn điện lên trên bề mặt HPTR LOR và đưa vào buồng mẫu của máy chụp kính hiển vi điện tử quét Hình ảnh thu được chụp ở môi trường chân không với điện
áp gia tốc 10 kV
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1 Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phương pháp nhiễu ti
Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp
nhiễu xạ tia X theo phương pháp được trình bày ở trên
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - PVPK30
F ile : P V P K 3 0 r a w - T y p e : 2 T h /T h lo c k e d - S t a r t : 5 0 0 0 ° - E n d : 5 0 0 0 0 ° - S te p : 0 0 3 0 ° - S t e p t im e : 0 3 s - T e m p : 2 5 ° C (R o o m ) - T i m e S t a rt e d : 1 1 s - 2 -T h e t a : 5 0 0 0 ° - T h e t a : 2 5 0 0 ° - C h i: 0 0 0 ° - P h i: 0 0 0
0
1 0 0
2 0 0
3 0 0
4 0 0
5 0 0
2-Theta - Scale
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - HPTR-PVPK30
File: HPTR-PVPK30.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 50.000 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 15 s - 2-Theta: 5.000 ° - Theta: 2.500 ° - Chi: 0.00 ° - Ph
0
100
200
300
400
500
2-Theta - Scale
HPTR LOR/PVP K30 (c)
(a)
(b)
(c)
Trang 4Kết quả phân tích phổ nhiễu xạ của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR cho
thấy: LOR nguyên liệu (hình 1a) tồn tại ở dạng tinh thể, còn PVP K30 (hình 1b) không
có đỉnh đặc trưng nên ở dạng vô định hình HPTR chứa LOR/PVP K30 (hình 1c) được
tạo thành do các đỉnh nhiễu xạ gần giống với PVP K30, không thấy xuất hiện các đỉnh nhiễu xạ hẹp và nhọn như của LOR ở dạng nguyên liệu Điều này chứng tỏ: các phân
tử LOR trong HPTR đã chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình Kết quả nghiên cứu này cũng chứng minh HPTR của LOR và PVP K30 có thể cải thiện được
độ tan của LOR Kết quả này phù hợp với nhận định của Fenando Frizona và CS [2] Các tác giả cho rằng: ở HPTR của LOR và PVP K30 với tỷ lệ 1:9 được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi, LOR đã chuyển hoàn toàn từ dạng tinh thể sang dạng
vô định hình Đó là nguyên nhân chủ yếu để làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR từ HPTR
2 Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phương pháp quang phổ hấp thụ
hồng ngo i
Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại theo phương pháp ở phần phương pháp nghiên cứu
(a)
(b)
Trang 5Hình 2: Phổ hồng ngoại của LOR nguyên liệu (a), PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c) Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của
LOR cho thấy:
Ở dạng nguyên liệu, LOR có các píc ở
số sóng 1.697,36 cm-1 đặc trưng cho liên
kết C=O; 1.643,35 cm-1 đặc trưng cho liên
kết C=N; 1.219,01 cm-1 đặc trưng cho liên
kết C-N (hình 2a) So sánh giữa phổ IR
của LOR ở dạng nguyên liệu và LOR trong
HPTR (hình 2c) (LOR/PVP K30) cho thấy:
- Xuất hiện thêm píc có số sóng
3.419,78 cm-1 của nhóm -OH trong HPTR
- Píc của nhóm C=O chuyển từ số sóng
1.697,36 cm-1 xuống số sóng 1.649,14 cm-1
và píc này có độ rộng lớn hơn so với píc
của LOR ở dạng nguyên liệu
Một số tác giả cho rằng: khi cầu nối
hydro hình thành sẽ làm thay đổi píc đặc
trưng của các nhóm chức, có thể làm
giảm dải tần và làm tăng độ rộng của píc
so với dạng nguyên liệu Do vậy, có thể
dự đoán sự tạo thành liên kết hydro giữa
nhóm chức của phân tử LOR và PVP K30
Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của
LOR trong HPTR cho thấy: có sự tương
tác tạo thành liên kết hydro giữa LOR và
PVP K30 Tuy nhiên, tương tác này không
làm thay đổi cấu trúc khung của LOR và
PVP K30 trong HPTR
3 Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC)
Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp phân tích nhiệt theo phương pháp được trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu
(a)
(b) (c)
Trang 6
PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c)
Kết quả phân tích giản đồ nhiệt của
LOR cho thấy:
Ở dạng nguyên liệu, LOR cho một píc
thu nhiệt ở khoảng 134oC, tương đương với
nhiệt độ nóng chảy của LOR (hình 3a)
Trên giản đồ nhiệt của PVP K30, không
thấy xuất hiện píc có đỉnh cao, nhọn mà
chỉ thấy một píc thu nhiệt rộng từ 50 -
1000C (hình 3b) Ở HPTR chứa LOR/PVP
K30, không thấy xuất hiện píc thu nhiệt
của LOR (hình 3c) Điều này chứng tỏ:
HPTR có cấu trúc đồng nhất và LOR chuyển
từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình
Kết quả này cũng phù hợp với nhận định
của Fenando Frizona và CS [2] Các nhà
nghiên cứu đã nhận định: LOR trong HPTR
đã được chuyển hoàn toàn từ dạng tinh
thể (ở nguyên liệu) sang dạng vô định
hình và cũng giải thích: giản đồ nhiệt của
PVP K30 xuất hiện píc thu nhiệt rộng
trong khoảng 50 - 1000C là do mất nước,
vì PVP K30 có tính hút ẩm mạnh
4 Kết quả phân tích HPTR LOR bằng
phương pháp hiển vi điện tử quét (SEM)
Phân tích HPTR LOR với chất mang là
PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp
hiển vi điện tử quét theo phương pháp được
trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu
PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c)
(c)
(c) (b) (a)
Trang 7Kết quả phân tích ảnh SEM của LOR
cho thấy:
Ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại ở
dạng tinh thể hình que (hình 4a) PVP K30
là chất vô định hình có dạng hình cầu
(hình 4b), còn LOR trong HPTR không
xuất hiện các tinh thể hình que như dạng
nguyên liệu (hình 4c) Kết quả trên chứng
minh, PVP K30 đã tạo lớp vỏ thân nước
bên ngoài bao quanh LOR
KẾT LUẬN
Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X
(X-ray), phương pháp quang phổ hấp thụ
hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích
nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi
điện tử quét (SEM) đã xác định được
trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên
liệu và trong HPTR Trên cơ sở phân tích
các phổ nhiễu xạ tia X, phổ hấp thụ hồng
ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh chụp SEM, đã
xác định được LOR đã chuyển hoàn toàn
từ dạng tinh thể ở nguyên liệu sang trạng
thái vô định hình trong HPTR được bào
chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi
với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10
Đây là căn cứ khoa học để lý giải việc
tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR
trong HPTR Đồng thời, kết quả nghiên
cứu trên là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp
theo về bào chế HPTR chứa LOR, nhằm
mục đích làm tăng độ tan và cải thiện sinh
khả dụng của dược chất này
TÀI LIỆU THAM KHẢO
HPTR và ứng dụng trong bào chế các dạng thuốc Tạp chí Dược học 1993, số 6, tr.10-14
2 Fernando Frizona, Josimar de Oliveira Eloy, Carmen Maria Donaduzzi, Márcia Lina Mitsui, Juliana Maldonado Marchetti
Dissolution rate enhancement of loratadine in polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by
solvent methods, Powder Technology 2013,
235, pp.532-539
Pawar SP A review on solid dispersion:
A dissolution enhancement technique I J R A
P 2011, 2 (3), pp.751-757
4 Meenakshi J et al Solid dispersion:
A technology for the improvement of oral bioavailability of poorly soluble drugs C P R
2012, 2 (4), pp.668-677
5 Rahul M Patil, Ajim H Maniyar, Mangesh T Kale, Anup M Anup M Akarte, Dheeraj T Baviskar Solid dispersion: strategy
to enhance solubility, Int J Pharm Tech Sci Rev and Res 2011, 8 (2), pp.66-73
6 Singh Pooja, Bajpai Meenakshi, Srivatava Shruti Physicochemical characterization and
dissolution enhancement of loratadine hydroxypropyl-β-cyclodextrin binary systems Journal of Pharmaceutical Sciences & Research
2011, 3 (4), pp.1170-1175
7 Szabados-Nacsa A1, Sipos P, Martinek T, Mándity I, Blazsó G, Balogh Á, Szabó-Révész P, Aigner Physico-chemical characterization and
in vitro/in vivo evaluation of loratadine: dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes
J Pharm Biomed Anal 2011, 55 (2), pp.294-300