Đề tài 44 bước đầu đánh giá hiệu quả phác đồ methotrexate liều cao trong điều trị lymphôm não nguyên phát tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008-2010 đặt vấn đề về Lymphôm não nguyên phát là một biến thể hiếm gặp của Lymphôm không - Hodgkin ngoài hạch, chủ yếu là dòng tế bào lympho B. Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh, tăng thời gian sống, chất lượng cuộc sống bệnh nhân.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 44 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM NÃO NGUYÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY NĂM 2008 – 2010 Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Lê Phước Đậm* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Lymphôm não nguyên phát biến thể gặp Lymphơm khơng – Hodgkin ngồi hạch, chủ yếu dòng tế bào lympho B Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh, tăng thời gian sống, chất lượng sống bệnh nhân Đối tượng phương pháp nghiên cứu: - Đối tượng: Bệnh nhân chẩn đốn lymphơm não ngun phát, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao - Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang Kết quả: Trong năm 2008 – 2010, điều trị 09 bệnh nhân lymphôm não nguyên phát phác đồ Methotrexate liều cao ghi nhận kết sau: Tỷ lệ đáp ứng hồn tồn 55,6%, khơng đáp ứng 44,4% Tác dụng phụ thuốc: Tổn thương niêm mạc mức độ: bệnh nhân, viêm gan: 01 bệnh nhân viêm phổi bệnh nhân Kết luận: Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng điều trị sử dụng đơn độc hay phối hợp với phương pháp điều trị khác Từ khóa: Lymphơm não ngun phát, Methotrexate liều cao, Đáp ứng hoàn toàn, Đáp ứng hoàn hoàn không xác định, Đáp ứng phần, Bệnh tiến triển ABSTRACT INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN TREATING PRIMARY CEREBRAL LYMPHOMA NON – HODGKIN AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY HOSPITAL 2008 - 2010 Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Le Phuoc Dam * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 300 - 304 Background: Primary cerebral lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma, mainly B – lineage lympho High – dose Methotrexate improves the response ratio, overall survival and quality of life Subjects and Research method: Subject: Patients who have been diagnosed to be affected by primary cerebral lymphoma, agreed to use chemotherapy by high – dose Methotrexate regimen Research method: Short cut description Results: From 2008 to 2010, we have researched 09 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high – dose Methotrexate regimen (six times of treatment), with following result: The response ratio: - Response completely: 55.6% - No response: 44.4% Complication of medicine: - 03 patients with mucitis - 01 patient suffering from drug-induced hepatitis - 02 patients with pneumonia Conclusion: High – dose Methotrexate increases the propotion of treatment response in using the medicine *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS Lê Phước Đậm ĐT: 0938778261 300 Email: lephuocdamcr09@yahoo.com.vn Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học alone or combined to other methods Keywords: Primary Cerebral Lymphoma, High-dose Methotrexate, Complete Response, Complete Response unconfirmed, Partial Response, Progressive Disease việc kéo dài thời gian sống chất ĐẶT VẤN ĐỀ lượng sống bệnh nhân lymphôm Lymphôm non – Hodgkin bệnh lý ác tính nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với tế bào lympho dòng B hay T, vị trí phác đồ khơng có Methotrexate(4,5) hạch hay quan ngồi hạch Lymphơm Mục tiêu ngun phát hệ thần kinh trung ương Mục tiêu chủ yếu biến thể khơng phổ biến lymphơm non – Hodgkin ngồi hạch, chúng não, màng Đánh giá chẩn đốn điều trị lymphôm não mềm, mắt hay tủy sống mà khơng có não ngun phát với phác đồ Methotrexate dấu hiệu lymphôm hệ thống Theo liều cao thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường Mục tiêu cụ thể hợp/ 10 triệu người(5) - Đánh giá đáp ứng bệnh với Methotrexate Lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung liều cao sau 04 đợt, 06 đợt điều trị ương không điều trị tử vong nhanh - Đánh giá số tiên lượng IELSG chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau chẩn (International Extranodal Lymphoma Study đốn Xạ trị tồn não giúp kéo dài thời gian Group) sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo - Đánh giá tác dụng phụ thuốc biến chứng trễ đặc biệt bệnh - Đánh giá thời gian sống khơng bệnh, thời nhân lớn tuổi, gây giảm chất lượng gian sống toàn bộ, tái phát bệnh sống Tuy nhiên thời gian sống trung bình tăng lên 42 tháng hóa trị kết hợp ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU hóa trị đơn Mặc dù có nhiều phác đồ hóa Đối tượng trị giúp kéo dài thời gian sống bệnh Bệnh nhân đến điều trị khoa Huyết học không chữa khỏi bệnh có khuynh hướng BV Chợ Rẫy với chẩn đốn Lymphơm não tái phát chí gây tử vong ngun phát, đồng ý hóa trị phác đồ Phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Methotrexate liều cao Doxorubicin, Vincristin, Prednisone) – phác đồ chuẩn điều trị lymphơm hệ thống khơng hiệu điều trị lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không qua hàng rào máu não), khơng sử dụng Theo tác giả Blay JY, Peterson K, Caincross JG CS cho thời gian sống cải thiện cho bệnh nhân lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu(1,2,3) Theo tác giả Ferreri AJ, Shibamoto Y, Joerger M CS chứng minh nhiều phác đồ phối hợp với Methotrexate liều cao (≥ 500 mg/m2) Methotrexate liều cao đơn có hiệu Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Phương pháp nghiên cứu Tiền cứu mô tả cắt ngang Phương pháp thực Chẩn đoán - Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần, khung định vị chiều) khảo sát giải phẫu bệnh lý, hóa mơ miễn dịch tế bào - Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên phát: CT - Scan, MRI, tủy đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm) - Đánh giá độ lọc cầu thận: Theo số Cockcroft – Gault 301 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 - Đánh giá số tiên lượng bệnh: Theo IELSG - Đánh giá đáp ứng điều trị: CT (hoặc MRI), chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm) Tiêu chuẩn loại trừ - Độ lọc cầu thân (hoặc Clearance Creatinin): < 60 ml/phút - Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim phù chi - AST, Alkaline Phosphatase bilirubin > lần giới hạn bình thường - Anti – HIV (+) Tiêu chuẩn đáp ứng điều International Consensus Group - Đáp ứng hoàn toàn: trị: theo Hoặc xuất khối u Tiêu chí ngưng điều trị sau 04 đợt Bệnh không đáp ứng tiến triển Phác đồ: Theo BCCA (BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols) - Độ lọc cầu thận > 60 ml/phút bệnh nhân khơng chống định đa dịch truyền kiềm hóa nước tiểu để trì pH > 7.0 - Cách kiềm hóa nước tiểu: Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰ Natribicarbonate: 100 mEq cho lít dịch truyền Kalichlorua: 20 mEq cho lít dịch truyền Biến hồn tồn khối u trước bệnh nhân khơng dùng liều corticosteroid tối thiểu tuần trước Khơng tổn thương mắt Dịch não tủy bình thường - Đáp ứng hồn tồn khơng xác định: Đáp ứng hồn tồn lệ thuộc cortiocosteroid - Đáp ứng phần: Giảm kích thước khối u ≥ 50% ► Truyền tĩnh mạch tốc độ 125 ml/giờ x trước hóa trị trì 48 sau hóa trị - Kiểm tra pH nước tiểu Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến pH > 7,0: Hóa trị Methotrexate liều cao - Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2 truyền tĩnh mạch Leucovorine 25 mg (TMC)/6 (sau hóa trị Methotrexate 24 trì 48 sau hóa trị) - Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc cầu thận: Giảm tổn thương mắt Dịch não tủy tồn tế bào ác tính CrCL ≥ 100 ml/phút: 8000 mg/m2 Bệnh nhân lệ thuộc corticosteroid CrCL ≥ 85 ml/phút: 6800 mg/m2 - Bệnh tiến triển: CrCL ≥ 60 ml/phút: 4800 mg/m2 Tăng kích thước khối u > 25% Tăng tổn thương mắt Phác đồ điều trị Ngày I Ngày Ngày Kiềm hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu Methotrexate Leucovorine Leucovorine 302 Ngày 15 Hóa tiếp đợt KẾT QUẢ: Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Qua năm 2008 – 2010, chúng tơi có bệnh nhân lymphơm não nguyên phát hóa trị phác đồ Methotrexate với kết sau: Bảng 1: Đặc điểm tuổi, giới, số ECOG, phương pháp chẩn đốn, mơ học Đặc điểm Tuổi: trung bình 45 (24 – 61) ≥ 60 < 60 Giới Nam Nữ Chỉ số ECOG 0–1 Phương pháp chẩn đoán Sinh thiết với khung định vị Mổ sinh thiết trọn khối u Mô học (dòng tế bào B) Số bệnh nhân (Tỷ lệ %) 02 (22,2%) 07 (88,8%) 05 (55,5%) 04 (44,5%) 05 (55,5%) 01 (11,1%) 01 (11,1%) 01 (22,2%) 01 (11,1%) 08 (88,9%) 08 (88,9%) Nhận xét: Tuổi: > 80% bệnh nhân 60 tuổi Chỉ số ECOG: > 50% bệnh nhân có số – Vị trí Não thất + thùy giun Não thất + tủy ngực – 10 Não thất bên + thùy giun + thùy trán Chỉ số IELSG 0–1 2–3 4-5 Bảng 3: Vị trí tổn thương Vị trí Số bệnh nhân Não thất (não thất bên, não thất 4) 03 Thùy giun tiểu não 03 Thùy trán 03 Thùy đỉnh 01 Thùy thái dương 01 Thùy chẩm 01 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Tỷ lệ 33,3% 33,3% 33,3% 11,1% 11,1% 11,1% Tỷ lệ 22,2% 66,7% 11,1% Bảng 5: Đáp ứng điều trị Đáp ứng Sau 04 đợt Sau 06 đợt điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ Số bệnh nhân Tỷ lệ Hoàn toàn 03 33,3% 05 55,6% Một phần 02 22,2% 00 00 Tiến triển 04 44,5% 04 44,5% Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm khoảng 55,6% Bảng 6: Tình trạng bệnh nhân sau kết thúc hóa trị Số Số Số Số Số Số - Nhận xét: # 90% bệnh nhân vào viện bệnh cảnh đau đầu kéo dài Số bệnh nhân 02 07 01 Nhận xét: 66,7% bệnh nhân có số tiên lượng IELSG trung bình Mơ học: # 90% bệnh nhân có dấu ấn dòng tế bào B Tỷ lệ 88,8% 44,4% 33,3% 22,2% 11,1% 11,1% Tỷ lệ 11,1% 11,1% 11,1% Bảng 4: Chỉ số tiên lượng Bệnh nhân Triệu chứng Số bệnh nhân Đau đầu 08 Liệt dây thần kinh sọ 04 Động kinh 03 Liệt ½ người 02 Hội chứng tăng áp lực nội sọ 01 Liệt chi 01 Số bệnh nhân 01 01 01 Nhận xét: Vị trí tổn thương sâu (não thất bên, não thất 4, tiểu não): Chiếm khoảng 66,6% Phương pháp chẩn đoán: # 90% bệnh nhân mổ sinh thiết lấy trọn khối u Bảng 2: Biểu lâm sàng trước chẩn đoán Nghiên cứu Y học Thời gian kết thúc hóa trị (tháng) 36 24 20 11 Tử vong Chất lượng sống (so với trước hóa trị) Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt Nhận xét: Trong số 05 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn chưa ghi nhận tái phát, chất lượng sống tốt trước hóa trị Bảng 7: Tác dụng phụ thuốc Triệu chứng Nôn Tổn thương niêm mạc (loét miệng, tiêu chảy, viêm bàng quang xuất huyết) Viêm gan Viêm phổi Giảm bạch cầu Số BN Tỷ lệ 09 100% 03 33,3% 01 02 01 11,1% 22,2% 11,1% 303 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 BÀN LUẬN Chỉ số tiên lượng IELSG Đáp ứng điều trị Qua nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân có vị trí tổn thương sâu cấu trúc não số ECOG cao thường không đáp ứng tốt với điều trị Tuy nhiên số lượng mẫu thời gian nghiên cứu ngắn chúng tơi chưa có kết luận xác mối tương quan số IELSG với thời gian sống tồn bộ, thời gian sống khơng bệnh, thời gian tái phát Đáp ứng hoàn hoàn: Chiếm khoảng 55,6%, thấp tác giả Batchelor et al 2003 (74%), cao tác giả Herrlinger et al 2002, 2005 (35%) Bệnh không đáp ứng, tiến triển: Trong bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ điều trị Methotrexate liều cao có bệnh nhân có vị trị tổn thương sâu cấu trúc não như: Não thất bên, não thất 4, tiểu não (có lẽ thuốc khó thâm nhập qua hàng rào máu não vị trí này); bệnh nhân viêm gan thuốc sau 02 đợt hóa trị Thời gian sống sau hóa trị Trong số 09 bệnh nhân hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao, chúng tơi ghi nhận có 05 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với thời gian sống sau hóa trị – 36 tháng (hiện chưa ghi nhận tái phát) tương đương với tác giả Batchelor et al 2003 (trung bình 22,8 tháng), Herrlinger et al 2002, 2005 (trung bình 25 tháng) Tất bệnh nhân đáp ứng hồn tồn có sống sinh hoạt bình thường (khơng hạn chế hoạt động sinh hoạt), đạt chất lượng sống tốt trước hóa trị Tác dụng phụ thuốc Bước đầu ghi nhận tác dụng phụ tương tự tác giả Ryuya Yamanaka CS gồm 09 bệnh nhân nơn ói; 01 bệnh nhân viêm gan mức độ 2; 03 bệnh nhân có tổn thương niêm mạc (niêm mạc miệng, niêm mạc tiêu hóa, niêm mạc bàng quang) chủ yếu mức độ – 2; 02 bệnh nhân viêm phổi (trong có bệnh nhân có giảm bạch cầu), 02 bệnh nhân liệt ½ người, có số ECOG điểm, tạo thuận lợi cho viêm phổi bội nhiễm 304 KẾT LUẬN Lymphôm não nguyên phát biến thể khơng phổ biến Lymphơm non – Hodgkin ngồi hạch, đáp ứng với phác đồ điều trị có Methotrexate liều cao đơn độc phối hợp với phác đồ khác Qua nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 55,5% Tác dụng phụ gây tổn thương niêm mạc (miệng, tiêu hóa, bàng quang) chủ yếu mức độ – 2, viêm phổi thường gặp bệnh nhân có số ECOG điểm (do cần sớm tập vật lý trị liệu nhằm tránh biến chứng bội nhiễm phổi) TÀI LIỆU THAM KHẢO Blay JY (1997), Primary cerebral non – Hodgkin lymphoma in non – immunocompromised subject, Bull cancer, 84-976 Ferreri AJ, Reni M, Pasini F et al (2002), A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma, Neurology, 58-1513 Ferreri AJ, Reni M, Villa E (2000), Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma lesion from prospective trial, Ann Oncol, 11-927 Herrlinger U, Schabet M (2005), German cancer society neuro oncology working group NOA – 03 multicenter trial of single – agent high – dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma: final report, Ann Neurol, 57-843 Shibamoto Y, Ogino H, Suzuki G et al (2008), Primary central nervous system lymphoma in Japan: changes in chinical features, treatment, and prognosis during 1985 – 2004, Neurology Oncol, 10-560 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học ... BV Chợ Rẫy với chẩn đốn Lymphơm não tái phát chí gây tử vong nguyên phát, đồng ý hóa trị phác đồ Phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Methotrexate liều cao Doxorubicin, Vincristin, Prednisone) – phác. .. không phổ biến lymphôm non – Hodgkin ngồi hạch, chúng não, màng Đánh giá chẩn đốn điều trị lymphơm não mềm, mắt hay tủy sống mà khơng có não ngun phát với phác đồ Methotrexate dấu hiệu lymphôm hệ... ứng với phác đồ điều trị Methotrexate liều cao có bệnh nhân có vị trị tổn thương sâu cấu trúc não như: Não thất bên, não thất 4, tiểu não (có lẽ thuốc khó thâm nhập qua hàng rào máu não vị trí