Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu nhằm lượng giá hiệu quả của hCG trong khởi phát và duy trì quá trình sinh tinh ở những bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi - tuyến yên (suy sinh dục do suy trung tâm- hypogonadotropic hypogonadism). Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HCG TRÊN BỆNH NHÂN VÔ SINH NAM SUY HẠ ĐỒI- TUYẾN YÊN Nguyễn Xuân Quý*, Bùi Trúc Giang* TÓM TẮT Mục tiêu: Lượng giá hiệu hCG khởi phát trì trình sinh tinh bệnh nhân vơ sinh nam suy hạ đồi - tuyến yên (suy sinh dục suy trung tâm- hypogonadotropic hypogonadism) Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang thực khoa muộn, bệnh viện Từ Dũ từ 5/2006- 12/2008 Tổng số 11 bệnh nhân xác định suy sinh dục suy hạ đồi - tuyến yên dựa đặc điểm sinh dục thứ phát, thể tích tinh hồn (tinh hồn teo nhỏ) xét nghiệm nội tiết (nồng độ FSH LH huyết thấp mức bình thường, đặc biệt nồng độ testosterone huyết nhỏ 100 ng/dL hay nhỏ 3,5 nmol/L) Tất bệnh nhân khơng có tinh dịch tinh trùng xuất tinh Những bệnh nhân tiêm bắp hCG (Pregnyl) 1500 IU/lần x lần/tuần Trong suốt trình điều trị bệnh nhân khám 3- tháng để đo thể tích tinh hoàn làm tinh dịch đồ Thời gian điều trị kéo dài mật độ tinh trùng đạt tối đa bệnh nhân có thai Kết quả: Trong số 11 bệnh nhân có trường hợp suy sinh dục mắc phải, số lại suy sinh dục bẩm sinh Tuổi trung bình bệnh nhân 33,3 ± 7,6 Thời gian điều trị trung bình 13 ± 4,5 tháng Thể tích tinh hồn tăng, từ thể tích trung bình ban đầu 4,9 ± 2,4 ml đến 11,8 ± 3,0 ml thời điểm cuối trình điều trị Bên cạnh đó, tất bệnh nhân cải thiện rõ rệt đặc tính sinh dục thứ phát 10 bệnh nhân có tinh trùng xuất tinh (mật độ tinh trùng trung bình 9,5 ± 8,8 million/ml) Bệnh nhân lại bị tinh hồn ẩn bên khơng có tinh trùng Có trường hợp có thai trường hợp có thai tự nhiên (tỉ lệ 18%), trường hợp có thai sau IUI (tỉ lệ 9%) trường hợp có thai sau ICSI (tỉ lệ 9%) Kết luận: So với phác đồ chuẩn giới kết hợp hMG hCG điều trị hCG đơn cho bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi - tuyến yên cho hiệu không rẻ tiền ABSTRACT EFFECTIVE TREATMENT OF HCG ON MALE INFERTILITY WITH HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM Nguyen Xuan Quy, Bui Truc Giang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 – Supplement of No - 2009: 36 - 42 Objective: To evaluate the efficacy of hCG on induction and maintenance of spermatogenesis in male infertility with hypogonadotropic hypogonadism Subjects and methodology: The cross- sectional study was performed at infertility deparment, Tu Du hospital from May 2006 to December 2008 A total of 11 patients who were determined of hypogonadptropic hypogonadism based on the secondary sex characteristics, testicular volume (testicular atrophy) and hormonal detection (both serum FSH and LH level were lower than normal range, especially serum testosterone less than 100 ng/dL equivalent to 3.5 nmol/L) All of them have no either semen or sperm in the ejaculation These patients received 1500 IU hCG (Pregnyl) three times per week intramuscularly During the course of treatment, the examinations were performed every to months including testicular volume measurement and semen analysis The duration of each patients’s therapy prolonged until the value of spermatozoa concentration reached maximum * Khoa Hiếm Muộn, Bệnh Viện Từ Dũ 36 or achieving pregnancy Results: Among 11 patients, there were men with acquired hypogonadotropic hypogonadism, the remaining was congenital hypogonadotropic hypogonadism Mean age of the patients was 33.3 ± 7.6 years Mean duration of treatment was 13 ± 4.5 months Tetiscular volumes increased from an initial mean of 4.9 ± 2.4 ml to 11.8 ± 3.0 ml at the endpoint of treatment Beside that, all patients improved obviously the secondary sex characteristics 10 patients have sperm in the ejaculation (mean spermatozoa concentration was 9.5 ± 8.8 million/ml) The other who had uni-crytochidism remained azoospermia Pregnancies occurred in four cases which included two naturally achieved pregnancies (18%), one by IUI (9%) and one by ICSI (9%) Conclusion: In comparison to the stardard protocol with the combination of hMG- hCG, therapy with hCG alone is effective and cheaper in male hypogonadotropic hypogonadism bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồiĐẶT VẤN ĐỀ tuyến yên Suy hạ đồi- tuyến yên bệnh lý gây tổn thương vùng hạ đồi, tuyến yên nơi sản sinh gonadotropin giúp trì chức sinh dục bao gồm đặc tính sinh dục thứ phát chức sinh sản Bệnh có tần suất 1/10000 nam, bẩm sinh hay mắc phải(9) Về lâm sàng bệnh có biểu giảm khơng có râu, lơng, suy giảm khả tình dục, số trường hợp có vú to nam, lỗng xương, khơng xuất tinh xuất tinh khơng có tinh trùng Về điều trị có nhiều lựa chọn tùy thuộc nhu cầu có bệnh nhân: Điều trị testosterone đơn thuần: cải thiện đặc tính sinh dục thứ phát khả tình dục điều trị lâu dài làm thể tích tinh hồn giảm, ức chế q trình sinh tinh(6) Điều trị bơm tiêm GnRH da: kích thích sản sinh FSH LH nội sinh, dẫn đến kích thích trì sinh tinh, Hoffman Crowley (1982) cấy da máy bơm GnRH cho bệnh nhân suy hạ đồi tuyến yên Kết sau tuần điều trị, gonadotropin gia tăng đến mức bình thường sinh tinh hồi phục(12) Điều trị FSH phối hợp với hCG Điều trị hCG đơn Trong phác đồ phác đồ điều trị hCG đơn đơn giản rẻ tiền nhiều báo cáo giới cho thấy hiệu khởi phát trì trình sinh tinh(3) Do chúng tơi làm nghiên cứu để chứng minh hiệu điều trị hCG đơn TỔNG QUAN Y VĂN Nam giới bị suy sinh dục suy hạ đồi nguyên phát thường bẩm sinh, đặc trưng không phát triển phát triển cách không đầy đủ sinh dục tuổi 18 Bệnh gây khiếm khuyết chế tiết GnRH hạ đồi lên tuyến yên dẫn đến tuyến n khơng bị kích thích GnRH nên khơng tiết gonadotropin (FSH LH) hormon có tác dụng điều khiển chi phối sản xuất hormon steroid sinh dục testosterone trình sinh tinh trùng tinh hồn Do bệnh có kiểu hình hồn tồn khơng dậy nam giới Dương vật tiền liệt tuyến phát triển, lông mu thưa thớt khơng có, bìu nhỏ, tinh hồn nhỏ (khoảng 3ml tinh hồn người bình thường > 12 ml), số trường hợp có tinh hồn ẩn bên bên, trường hợp có vú to nam giới gặp(1) Một số triệu chứng lâm sàng khác khứu giác (hội chứng Kallmann), hở hàm ếch, giảm thính giác(9) Những bệnh nhân suy sinh dục suy hạ đồi khơng điều trị khơng có giảm khả quan hệ tình dục, xuất tinh khơng có tinh dịch khơng có tinh trùng, biến chứng lâu dài việc không điều trị lỗng xương(1) Về xét nghiệm nội tiết FSH, LH, testosterone giảm (nồng độ testosterone huyết < 100 ng/dL < 3,5 nmol/l)(9) Về điều trị dùng GnRH ngoại sinh theo nhịp để kích thích tuyến yên sản sinh 37 gonadotropin nội sinh, cung cấp hẳn gonadotropin ngoại sinh Hai cách điều trị khơi phục phát triển dậy bình thường liệu pháp androgen làm phát triển biểu nam tính bề ngoài, điều trị androgen thời gian dài ức chế sinh tinh Đối với bệnh nhân suy tuyến yên suy hạ đồi nhiều tác giả đề nghị phác đồ phối hợp hCG 1000 - 2500 IU/lần x lần/tuần với 150 IU hMG với 150 IU rFSH x lần/tuần(3) Riêng với bệnh nhân suy hạ đồi có lựa chọn thứ hai cho điều trị dùng bơm GnRH liều lượng - 20 µg GnRH 120 phút (dùng bơm tiêm da bụng hiệu Zyklomat hãng Ferring)(3) Một số tác giả khác lại đề nghị phác đồ điều trị bao gồm giai đoạn:(4) Giai đoạn 1: điều trị testosterone (testosterone enanthate 250mg/ngày tiêm bắp thời gian 14- 28 ngày) Giai đoạn 2: điều trị hCG đơn (500 2500 IU hCG/lần x lần/tuần) Giai đoạn 3: hCG phối hợp với hMG (tiếp tục điều trị với hCG, phối hợp thêm với 150 IU hMG 150 IU rFSH x lần/tuần) Giai đoạn 4: điều trị trì hCG đơn (sau sinh tinh xảy (có tinh trùng, có thai): 500 - 2500 IU hCG/lần x lần/tuần) Một số tác giả khác lại cho cần điều trị hCG đơn khởi phát trì trình sinh tinh, dựa sở hCG thay LH kích thích tế bào Leydig tổng hợp chế tiết testosterone nội sinh tinh hồn, testosterone nội sinh có vai trò kích thích sinh tinh trùng ống sinh tinh trưởng thành tinh trùng mào tinh(12) Nhiều nghiên cứu cho thấy q trình sinh tinh xảy người bị đột biến gen gây bất hoạt thụ thể với FSH tế bào Sertoli, điều chứng tỏ testosterone bù trừ cho thiếu hụt FSH tinh hoàn(12) Vicary năm 1992 chứng minh khởi phát q trình sinh tinh hCG đơn thuần(11) Phác đồ điều trị 500 2500 IU hCG/lần x lần/tuần ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mô tả cắt ngang 11 bệnh nhân suy sinh dục suy hạ đồi không xuất tinh xuất tinh khơng có tinh trùng điều trị hCG (pregnyl 1500 IU – Organon) tiêm bắp 1500 IU/lần x lần/tuần, điều trị liên tục nhiều tháng Quá trình điều trị kết thúc bệnh nhân họ đạt mức tinh trùng tối đa (mật độ tinh trùng tối đa) có thai Các liệu tuổi, thể tích tinh hồn (thể tích tinh hoàn đo thước đo Prader), nồng độ FSH, LH, testosterone huyết thanh, mật độ tinh trùng,… nhập xử lý phân tích phần mềm thống kê SPSS 11.5 KẾT QUẢ Đặc điểm chung Trong số 11 bệnh nhân suy sinh dục suy trung tâm có trường hợp mắc phải (acquired hypogonadotropic hypogonadism), lại trường hợp bẩm sinh (congenital hypogonadotropic hypogonadism) Hỏi bệnh sử khơng có tiền chấn thương vùng đầu, hay tiền mổ xạ trị vùng đầu Khơng ghi nhận có hội chứng Kallmann Đặc điểm riêng bệnh nhân Đặc điểm lâm sàng trước điều trị Bảng Đặc tính Bệnh Đặc tính Tuổi SD thứ nhân khác phát Lơng mu 51 Khơng Lơng mu 38 Khơng Lông mu Hở hàm 36 (-) ếch Lông mu Hở hàm 30 (-) ếch Lông mu Không 38 Lơng mu 34 Khơng Phân loại Aspermia Có tinh hay hồn Azoospermia ẩn Mắc Aspermia Khơng phải Mắc Azoospermia Không phải Bẩm Aspermia Không sinh Bẩm Aspermia Không sinh Bẩm Azoospermia Không sinh Bẩm Azoospermia Không sinh 38 Đặc tính Bệnh Đặc tính Tuổi SD thứ nhân khác phát Lơng mu 33 Khơng Lơng mu 30 Không (-) Lông mu 27 Không Lông mu 10 25 Không (-) Lông mu 11 24 Khơng Phân loại Aspermia Có tinh hay hồn Azoospermia ẩn Bẩm Aspermia Không sinh Bẩm Aspermia Không sinh Bẩm Azoospermia Khơng sinh Bẩm Aspermia Khơng sinh Bẩm Có Azoospermia sinh bên Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng (thể tích tinh hồn, xét nghiệm nội tiết) trước điều trị Bảng Bệnh Thể tích TH FSH LH nhân (ml) (mIU/ml) (mIU/ml) 10 1,2 0,6 1,8 0,6 2 4 1,2 0,9 0,5 0,5 0,7 0,6 1,1 0,3 1,2 0,9 0,6 0,8 10 0,7 0,8 11 1,2 0,8 Testosterone (nmol/l) 0,2 1,2 1,1 0,8 1,7 1,2 0,1 0,9 1,3 0,9 Đặc điểm bệnh nhân sau điều trị Bảng Bệnh nhân 10 11 Thời gian ĐT (tháng) 19 18 18 14 15 14 15 Thể tích TH (ml) 18 15 12 12 10 14 12 11 10 Mật ñộ TT (triệu/ml) 25 16 20 18 10 Độ di động Độ di động Hình dạng A (%) B (%) BT (%) 20 10 4 20 18 8 0 0 0 0 Có thai Sau IUI Không Tự nhiên Không Sau ICSI Tự nhiên Không Không Khơng Khơng Khơng Phân tích kết - Tuổi trung bình bệnh nhân: 33,3 ± 7,6 (nhỏ 24, lớn 51) - Trong 11 bệnh nhân có trường hợp suy sinh dục mắc phải (acquired hypogonadotropic hypogonadism), chiếm tỉ lệ 18,2%, lại suy sinh dục bẩm sinh (congenital hypogonadotropic hypogonadism) - Có trường hợp hở hàm ếch thuộc suy sinh dục bẩm sinh, chiếm tỉ lệ 18,2% - Có trường hợp tinh hoàn ẩn, chiếm tỉ lệ 9,1% - Tất bệnh nhân quan hệ tình dục được, kém, có trường hợp xuất tinh được, có trường hợp khơng xuất tinh, theo phân bố sau: 45% xuất tinh không xuất tinh 55% 39 Biểu đồ - Thể tích tinh hồn trung bình trước điều trị là: 4,9 ± 2,4 ml - Thể tích tinh hồn trung bình sau điều trị là: 11,8 ± 3,0 ml (lớn 18 ml, nhỏ ml) Theo Nieschlag cộng thể tích tinh hồn 12 ml xem nhỏ(1) theo nghiên cứu BS Nguyễn Thành Như bệnh viện Bình Dân thể tích tinh hồn người đàn ông Việt Nam trưởng thành từ 12- 30 ml Căn vào sở thấy 100% bệnh nhân trước điều trị có tinh hồn nhỏ Chúng ta có phân bố tần suất thể tích tinh hoàn sau 9% 9% 9% 28% 18% 9% 18% 10 ml ml ml ml ml ml ml Biểu đồ 2: Phân bố thể tích tinh hồn Sau điều trị, thể tích tinh hồn tăng lên rõ rệt, thể tích tinh hồn trung bình nói đạt mức gần bình thường (12ml) Sau điều trị 100% bệnh nhân tích tinh hồn tăng, ta lấy mốc thể tích tinh hồn từ 12 ml trở lên bình thường ta có phân bố tần suất bệnh nhân có tinh hồn bình thường tinh hồn nhỏ sau 45% 55% bình thường nhỏ Biểu đồ 3: Phân bố thể tích tinh hòan - Về xét nghiệm nội tiết 100% bệnh nhân có nồng độ FSH, LH testosterone huyết thấp (testosterone 3,5 nmol/l) - Thời gian điều trị trung bình là: 13 ± 4,5 tháng (lớn 19, nhỏ tháng) Mật độ tinh trùng trung bình sau điều trị là: 9,5 ± 8,8 triệu/ml (lớn 25, nhỏ 0) Theo phân loại tiêu chuẩn tổ chức y tế giới tinh dịch đồ phân làm nhóm: nhóm có mật độ tinh trùng bình thường (từ 20 triệu/ml trở lên), nhóm thiểu tinh nhẹ (có mật độ tinh trùng khoảng - 19 triệu/ml), nhóm thiểu tinh trung bình (có mật độ tinh trùng từ dến triệu/ml), nhóm thiểu tinh nặng (có mật độ tinh trùng từ đến triệu/ml) nhóm khơng tinh trùng Các nhóm có phân bố tần suất sau 40 9% 9% 18% 27% 37% bình thường thiểu tinh nhẹ thiểu tinh nặng không tinh trùng thiểu tinh vừa Biểu đồ 4: Phân bố mật độ tinh trùng sau điều trị 64% 18% 9% 9% thai tự nhiên thai sau IUI thai sau ICSI thai Biểu đồ: Tỷ lệ có thai sau điều trị Trong trường hợp khơng có thai có trường hợp làm ICSI thất bại, có trường hợp có định làm ICSI chưa làm xếp vào nhóm khơng có thai BÀN LUẬN Với bệnh nhân suy sinh dục suy trung tâm (Hypogonadotropic Hypogonadism), cách xác phải hiểu bệnh nhân suy sinh dục (suy tinh hoàn) thiếu gonadotropin (FSH, LH) tuyến yên tiết Mà tuyến n khơng tiết gonadotropin do: Vùng đồi không tiết GnRH theo nhịp dẫn đến tuyến n suy yếu khơng nhận kích thích: nhà lâm sàng xếp loại vào nhóm bệnh lý gây vùng đồi (hypothalamic disorders) bao gồm idiopathic hypogonadotropic hypogonadism hội chứng Kallmann Điều trị nhóm bệnh lý dùng GnRH hCG/hMG(3) Suy tuyến yên (hypopituitarism): u tuyến yên, chiếu xạ vùng tuyến yên, hay chấn thương, nhiễm trùng,… Việc điều trị suy sinh dục nhóm bệnh lý có cách hCG/hMG(1) Việc phân biệt nhóm bệnh lý dễ dàng test GnRH: tiêm liều 100γg GnRH Đo nồng độ LH trước sau tiêm Nếu nồng độ LH tăng gấp đôi so với trước tiêm bình thường (Santen 1987) Chúng tơi khơng có điều kiện làm test nên điều trị theo hướng cung cấp gonadotropin ngoại sinh Việc dùng hCG thay cho LH gây phóng nỗn nữ nam hCG thay LH kích thích tế bào Leydig tổng hợp chế tiết testosterone nội sinh tinh hồn, góp phần khởi phát trì điều hồ q trình sinh tinh Trong số 11 bệnh nhân chúng tơi có bệnh nhân bị hở hàm ếch, đặc điểm lâm sàng gặp bệnh cảnh suy sinh dục suy trung tâm(9) 41 Trong số 11 bệnh nhân chúng tơi, có trường hợp suy sinh dục mắc phải Ở bệnh nhân nhận thấy đáp ứng tốt với điều trị (thời gian điều trị ngắn hơn, hiệu cao thể qua chất lượng tinh trùng) Điều phù hợp với nhận xét tác giả khác, nhiên suy đốn số liệu thống kê chưa đầy đủ(2) Trong nhóm nghiên cứu có bệnh nhân bị tinh hồn ẩn gần khơng đáp ứng với điều trị (sau điều trị khơng có tinh trùng) Theo nhiều tác giả khác bệnh nhân suy sinh dục suy trung tâm có kèm theo tinh hồn ẩn khơng đạt kết sau điều trị(4) Theo nhiều nghiên cứu giới việc điều trị bệnh nhân suy sinh dục suy hạ đồi tuyến yên gọi thành công mỹ mãn mật độ tinh trùng đạt số 1,5 triệu/ml(2,8) Qua cho thấy kết sau điều trị khả quan, đa số mật độ tinh trùng bệnh nhân triệu/ml Ngoài khả quan mật độ tinh trùng, thông số khác tinh dịch đồ độ di động tinh trùng, hình dạng tinh trùng bình thường cho thấy kết khích lệ, góp phần nâng cao khả có thai tự nhiên hay can thiệp thụ tinh nhân tạo hay thụ tinh ống nghiệm KẾT LUẬN Tóm lại, bệnh lý vô sinh nam suy hạ đồi- tuyến yên hay nói cách khác suy trung tâm có nhiều phác đồ điều trị khác Trong tình hình nay, chưa phổ biến cách điều trị bơm tiêm theo nhịp GnRH (nếu thực bệnh nhân bị suy hạ đồi) nên việc điều trị chủ yếu gonadotropin ngoại sinh Qua nghiên cứu cho thấy hiệu hCG điều trị nhóm bệnh lý so với hMG hay rFSH không mà lại rẻ tiền nhiều TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 Behre H.M., Nieschlag E., Meschede D., Partsch CJ Diseases of the Hypothalamus and Pituitary Gland Andrology Springer 2000: 125-139 Burgues S, Calderon MD Subcutaneous self- administration of highly purified follicle stimulating hormon and human chorionic gonadotropin for the treatment of male hypogonadotropic hypogonadism Spanish Collaborative Group on male Hypogonadotropic Hypogonadism Hum Reprod 1997; 12: 980-6 Buchter D, Behre HM, Kliesch S and Nieschlag E Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases European Journal of Endocrinology 1998; 139: 298-303 Depenbusch M, von Eckardstein S, Simoni M and Nieschlag E Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gonadotropin alone European Journal of Endocrinology 2002; 147: 617-624 Finkel DM, Phillips JL, Snyder PJ Stimulation of spermatogenesis by gonadotropins in men with hypogonadotropic hypogonadism N Engl J Med 1985; 313: 651-5 Howles CM, Tanaka T, Matsuda T management of male hypogonadotropic hypogonadism Endocr J 2007; 54: 177-90 Johnsen SG Maintenance of spermatogenesis induced by hMG treatment by means of continuous hCG treatment in hypogonadotropic men Acta Endocrinologica 1978; 89: 763-69 Okada H, Nimi H, Matsuda T, Tanaka T, Matsuyima K combination therapy with recombinant human follicle stimulating hormon (follitropin alfa) and human chorionic gonadotropin is effective and well tolerated in azoospermic Japanese men with hypogonadotropic hypogonadism Clin Endocrinol (Japan) 2006; 54: 725-32 Raivio T, Falardeau J, Dwyer A Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadisdm N Engl J Med 2007; 357: 86373 Silveira LF, MacColl GS, Bouloux PM Hypogonadotropic hypogonadism Semin Repro Med 2002; 20: 327-38 Vicary E, Moncada ML, Sidoti G, Polosa P et al Therapy with human chorionic gonadotropin alone induces spermatogenesis in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism: long term follow- up International Journal of Andrology 1992; 14: 320-329 42 12 Weinbauter G.F, Gromoll J., Simoni M., Nieschlag E Physicology of Testicular Funtion Andrology Springer 2000: 23-55 43 ... combination of hMG- hCG, therapy with hCG alone is effective and cheaper in male hypogonadotropic hypogonadism bệnh nhân vô sinh nam suy hạ đồi ẶT VẤN ĐỀ tuyến yên Suy hạ đồi- tuyến yên bệnh lý gây tổn... cho bệnh nhân suy hạ đồi tuyến yên Kết sau tuần điều trị, gonadotropin gia tăng đến mức bình thường sinh tinh hồi phục(12) Điều trị FSH phối hợp với hCG Điều trị hCG đơn Trong phác đồ phác đồ điều. .. Kallmann Điều trị nhóm bệnh lý dùng GnRH hCG/ hMG(3) Suy tuyến yên (hypopituitarism): u tuyến yên, chiếu xạ vùng tuyến yên, hay chấn thương, nhiễm trùng,… Việc điều trị suy sinh dục nhóm bệnh lý