Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu nhằm khảo sát hs‐CRP, fibrinogen và tìm mối liên quan của chúng với một số yếu tố ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 không có bệnh tim mạch lâm sàng. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học HS‐CRP VÀ FIBRINOGEN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 KHƠNG BỆNH LÝ TIM MẠCH Trần Thanh Sang*, Nguyễn Thị Bích Đào** TĨM TẮT Mục tiêu: khảo sát hs‐CRP, fibrinogen và tìm mối liên quan của chúng với một số yếu tố ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng. Đối tượng nghiên cứu: BN ĐTĐ típ 2 đang điều trị tại Bệnh Viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ. Phương pháp nghiên cứu: cắt ngang mơ tả trên 212 BN ĐTĐ típ 2 và 33 người khỏe mạnh. Kết quả: BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng có nồng độ hs‐CRP và fibrinogen cao hơn nhóm người khỏe mạnh. Tỷ lệ BN ĐTĐ típ 2 có nồng độ hs‐CRP > 3 mg/L là 21,7%; có nồng độ fibrinogen ≥ 375 mg/dL là 9,4%. hs‐CRP tương quan thuận với BMI (r = 0,26; p=0,000) và tương quan nghịch với dùng statin (r= ‐0,20; p=0,003). Fibrinogen có liên quan với một số yếu tố bao gồm: tuổi, giới, hút thuốc, dùng thuốc hạ áp. Hs‐CRP và fibrinogen khơng liên quan với đạt mục tiêu điều trị về huyết áp, HbA1c, LDL‐c. Kết luận: Nồng độ hs‐CRP, fibrinogen gia tăng ở BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng. Hs‐ CRP, fibrinogen khơng liên quan với mục tiêu điều trị về huyết áp, HbA1c, LDL‐c nhưng có liên quan với một số yếu tố có thể thay đổi được như béo phì, hút thuốc, dùng statin. Từ khóa: đái tháo đường típ 2, bệnh tim mạch, hsCRP, fibrinogen ABSTRACT HSCRP AND FIBRINOGEN LEVEL IN TYPE 2 DIABETIC PATIENTS WITHOUT CARDIOVASCULAR DISEASES Tran Thanh Sang, Nguyen Thi Bich Dao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ No 4 ‐ 2014: 53 ‐ 59 Background: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) increases the risk of cardiovascular disease (CVD), a major cause of morbidity and mortality. Central to T2DM is insulin resistance, a proinflammatory, hypercoagulable state that predisposes patients to develop CVD and that is associated with risk factors for atherosclerosis including dyslipidemia, hypertension, inflammation, and altered hemostasis. Objectives of this study to assess the concentration of plasma hs‐CRP and fibrinogen, and evaluate the relationship between hs‐CRP and fibrinogen with some risk factors in patients with T2DM without detectable overt CVD. Methods: We studied 212 patients with T2DM and 33 healthy subjects by cross‐sectional study. Results: plasma hs‐CRP and fibrinogen were significantly higher in patients with T2DM without detectable overt CVD than healthy subjects. Among patients with T2DM, 21.7% and 9.4% had concentration of plasma hs‐CRP > 3 mg/L and fibrinogen ≥ 375 mg/dL, respectively. Hs‐CRP levels were significantly related to BMI (r=0.26; p=0,000), statin use (r=‐0.20; p=0.003). Fibrinogen levels correlated with some factors: age, sex, smoking status, antihypertention use. No significant relation was observed between hs‐CRP, fibrinogen and blood pressure, HbA1c, LDL‐c. Conclusions: Concentration of plasma hs‐CRP and fibrinogen elevated in T2DM patients without CVD. No significant relation was observed between hs‐CRP, fibrinogen and blood pressure, HbA1c, LDL‐c. Hs‐CRP and fibrinogen levels correlated with changeable factors: obesity, smoking status, statin use. Keywords: type 2 diabetes, cardiovascular disease, hsCRP, fibrinogen * Bệnh Viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ Tác giả liên lạc:BS CK2 Trần Thanh Sang ** Bộ môn Nội Tiết – ĐHYD TP.HCM ĐT: 0988225567 Email: sang91c@gmail.com 53 Nghiên cứu Y học ĐẶT VẤN ĐỀ Ngoài các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển thì yếu tố viêm, rối loạn chức năng tế bào nội mơ và mất cân bằng q trình đơng máu có vai trò quan trọng trong xơ vữa động mạch và làm tăng tử vong tim mạch ở BN ĐTĐ típ 2(11,16). hs‐CRP và fibrinogen được xem là yếu tố nguy cơ độc lập tiên đốn bệnh tim mạch(17,27). BN ĐTĐ típ 2 có sự gia tăng nồng độ CRP, CRP tiên lượng tử vong và tử vong do tim mạch mạnh hơn các yếu tố nguy cơ tim mạch khác(16,21). BN ĐTĐ có sự gia tăng nồng độ fibrinogen, BN ĐTĐ có nồng độ fibrinogen cao thì tình trạng ức chế tiểu cầu càng thấp hơn rõ rệt, làm BN có nguy cơ cao biến cố tim mạch(3,7). Đã có nhiều nghiên cứu trong và ngồi nước cho thấy hs‐CRP, fibrinogen tăng cao ở BN ĐTĐ típ 2, đa số BN ĐTĐ típ 2 trong các nghiên cứu có thời gian phát hiện ĐTĐ đã lâu và đã có bệnh tim mạch lâm sàng đi kèm. Nghiên cứu này nhằm mục tiêu: Khảo sát nồng độ hs‐CRP và fibrinogen trên BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng, và tìm mối liên quan hs‐CRP và fibrinogen với yếu tố nguy tim mạch dựa trên thang điểm Framingham, BMI, huyết áp, HbA1c, LDL‐c, dùng statin. ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu là những ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng đang điều trị ngoại trú tại bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Cần Thơ. Một nhóm gồm 33 người khỏe mạnh đi kiểm tra sức khỏe định kỳ, được đo nồng độ hs‐CRP và fibrinogen dùng làm trị số tham chiếu. Thời gian chọn mẫu từ 10/2012 đến 04/2013. Tiêu chuẩn chọn bệnh ‐BN ĐTĐ típ 2 được chẩn đốn theo tiêu chuẩn của hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ 2011. ‐Tuổi từ 30 đến 74. ‐Khơng có tiền căn hay hiện tại bệnh tim mạch lâm sàng: bệnh mạch vành cấp hoặc 54 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 mạn, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên. ‐Khơng có tình trạng nhiễm trùng cấp hoặc có hội chứng đáp ứng viêm tồn thân. ‐Khơng có bệnh mạn tính khác như viêm khớp dạng thấp, bệnh hệ thống và các trường hợp sốt khơng rõ ngun nhân. ‐Khơng có các tình trạng làm ảnh hưởng đến hs‐CRP và fibrinogen như phụ nữ có thai, thiếu máu, suy gan mất bù, bệnh thận mạn, bệnh ác tính, dùng thuốc (tuyến giáp, ngừa thai, nonsteroids). Tiêu chuẩn loại trừ ‐ Tất cả các trường hợp mà kết quả hs‐CRP > 10 mg/L. ‐ Không đo được BMI (do khơng đứng thẳng được) Xử lý số liệu bằng phương pháp thống kê y học ứng dụng phần mềm SPSS 16.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thực hiện trên 212 BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng và 33 người khỏe mạnh (nhóm đối chiếu). Đặc điểm chung của nhóm BN ĐTĐ trình bày ở bảng 1. Bảng 1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm nghiên cứu. Các đặc điểm Nữ Tuổi (năm) T.gian ĐTĐ (năm) BMI (kg/m2) HA t.thu (mmHg) HA t.trương (mmHg) HbA1c (%) Total-c (mmol/L) HDL-c (mmol/L) LDL-c (mmol/L) Tăng huyết áp Tăng LDL-c Thừa cân béo phì Hút thuốc (có) Dùng statin (có) Hs-CRP (mg/L) -Tỷ lệ hs-CRP > mg/L Fibrinogen (mg/dL) -Tỷ lệ fibrinogen ≥ 375 mg/dL n = 212 71,7% 56,2±10,2 4,0(1,5-8,0) 24,0±3,3 127,2±15,4 74,5±8,6 8,3±2,2 5,0±1,3 1,2±0,3 3,1±1,0 82,1% 94,8% 59% 14,2% 75% 1,00 (0,41-2,60) 21,7% 290,8 ± 61,8 9,4% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Kết quả nồng độ hs‐CRP và fibrinogen ‐Nồng độ trung bình của hs‐CRP và fibrinogen ở nhóm tham chiếu lần lượt là: 0,78 (0,30‐1,55) mg/L và 265,9 ± 56,3 mg/dL. ‐So với nhóm tham chiếu, nồng độ hs‐CRP và fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 cao hơn có nghĩa thống kê (p = 0,036 và 0,031). ‐Hs‐CRP và fibrinogen có mối tương quan thuận với trị số r‐Spearman là 0,38 (p=0,004). Nghiên cứu Y học statin, khác biệt có ý nghĩa thống kê (1,00 mg/L so với 1,60 mg/L; p = 0,00). Fibrinogen khơng có tương quan với thang điểm Framingham nhưng có tương quan với một số yếu tố trong thang điểm Framingham bao gồm: tuổi, giới nữ, dùng thuốc huyết áp. Bảng 3. Tương quan hs‐CRP, fibrinogen với số mục tiêu đạt được hs-CRP (mg/L) Fibrinogen (mg/dL) r p r p Số mục tiêu đạt -0,127 0,064 -0,111 0,106 ‐Với điểm cắt là > 3 mg/L đối với hs‐CRP và ≥ 375 mg/dL đối với fibrinogen, tỷ lệ bệnh nhân có tình trạng tăng hs‐CRP và fibrinogen ở mức nguy cơ cao biến cố tim mạch lần lượt là 21,7% và 9,4%. Không có tương quan giữa hs‐CRP, fibrinogen và số mục tiêu đạt được. Liên quan hs‐CRP, fibrinogen với thang điểm Nồng độ hs‐CRP, fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 Framingham, thời gian phát hiện ĐTĐ, BMI, khơng có bệnh tim mạch lâm sàng dùng statin, các mục tiêu điều trị (huyết áp, Nồng độ hs‐CRP ở BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng Bảng 4 tổng hợp các kết quả nghiên cứu về nồng độ hs‐CRP, cả trong và ngồi nước. Nồng độ hs‐CRP ở BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tơi có giá trị thấp hơn các nghiên cứu trong và ngồi nước kể trên, có lẽ vì các nhóm dân số nghiên cứu có đặc điểm khác nhau: dân số nghiên cứu của chúng tơi có BMI trung bình là 23,99 ± 3,34 kg/m2, thấp hơn tác giả Amanullah S., Mahajan A., De Jager J.; BN có bệnh tim mạch ở nghiên cứu của De Jager J. là 31%, của Lê T. T. Hương là 66%; tỷ lệ BN dùng statin của chúng tôi là 75% cao hơn các nghiên cứu khác. Phương pháp đo hs‐CRP cũng quan trọng, chúng tôi dùng phương pháp đo độ đục (turbidimetry) trong khi Amanullah S. và Lê T. T. Hương dùng phương pháp so độ đục (nephelometry). Phương pháp nephelometry phát hiện hs‐CRP ở ngưỡng cao hơn turbidimetry(12). Các nghiên cứu đều cho kết quả nhất qn, nồng độ hs‐CRP ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 ln cao hơn người khơng đái tháo đường. HbA1c, LDL‐c) Bảng 2. Tương quan hs‐CRP, fibrinogen với thang điểm Framingham, BMI, thời gian phát hiện ĐTĐ, dùng statin. hs-CRP (mg/L) Các yếu tố FCRS (%) Tuổi (năm) Giới (nam/nữ) Total-c (mmol/L) HDL-c (mmol/L) HA tthu (mmHg) Thuốc HA (khơng/có) Hút thuốc (khơng/có) T.gian ĐTĐ (năm) Dùng statin (khơng/có) BMI(kg/m2) HA tâm trương (mmHg) HbA1c (%) LDL-c (mmol/L) r 0,05 0,01 -0,12 0,09 -0,11 0,05 0,07 -0,03 -0,12 -0,20 0,26 0,05 0,10 0,11 p 0,49 0,98 0,07 0,17 0,10 0,44 0,29 0,62 0,07 0,00 0,00 0,51 0,14 0,10 Fibrinogen (mg/dL) r p 0,10 0,14 0,24 0,00 0,32 0,00 0,06 0,37 -0,06 0,36 0,07 0,29 0,17 0,01 -0,16 0,02 -0,07 0,33 -0,07 0,31 0,04 0,52 0,04 0,59 0,04 0,61 0,11 0,11 hs‐CRP có tương quan thuận với BMI và có tương quan nghịch với dùng statin. Nhóm bệnh nhân dùng statin có nồng độ hs‐ CRP trung bình thấp hơn nhóm khơng dùng BÀN LUẬN 55 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Nghiên cứu Y học Bảng 4. Các nghiên cứu hs‐CRP ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và người khỏe mạnh. Tác giả De Jager J.(12) Mahajan A.(23) ( ) Amanullah S Lê T T Hương(20) Chúng Nam Nữ Hs-CRP (mg/L) TB ± ĐLC / TV (25%-75%) Người khỏe mạnh ĐTĐ típ 1,30 (0,84-1,98) 2,43 (1,63-3,56) 1,11 (0,56-2,22) 1,58 (0,65-3,49) 1,33 (0,60-3,17) 2,68 (1,28-4,94) 2,50 ± 2,90 4,80 ± 3,40 1,04 ± 1,27 5,15 ± 2,79 0,78 (0,30-1,55) 1,00 (0,41-2,60) Nồng độ fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch lâm sàng Bảng 5 tổng hợp các kết quả nghiên cứu về nồng độ fibrinogen. Trong 2 nghiên cứu của Ganda O.P. và Kafle D.R. cho thấy nồng độ fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 cao hơn người khơng mắc bệnh ĐTĐ, và cũng cho thấy khi kết hợp với bệnh tim mạch thì nồng độ fibrinogen cao hơn có nghĩa thống kê so với nhóm khơng có bệnh tim mạch. Ở BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch, nồng độ fibrinogen trong nghiên cứu của Barazzoni R. tương đồng với chúng tơi (304 ± 31 mg/dL so với 290,8 ± 61,8 mg/dL) và cũng cho thấy nồng độ fibrinogen ở BN ĐTĐ típ 2 khơng bệnh tim mạch tăng cao hơn người khơng mắc ĐTĐ có nghĩa thống kê. Bảng 5. Các nghiên cứu fibrinogen ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và người khỏe mạnh. Fibrinogen (mg/dL) TB ± ĐLC p Người khỏe mạnh ĐTĐ típ (14) Ganda O.P 284 ± 9,1 362 ± 9,1 < 0,001 Barazzoni R.(5) 210 ± 12 304 ± 31 < 0,05 Kafle D.R.(18) 216 ± 43 341 ± 76 < 0,01 Chúng 265,9 ± 56,3 290,8 ± 61,8 0,03 Tác giả Tương quan giữa hs‐CRP và fibrinogen Cũng giống như hs‐CRP, fibrinogen là chất phản ứng pha cấp của q trình viêm và được sinh ra đáp ứng với q trình viêm. Trên người khỏe mạnh, Mora S. nhận thấy có liên quan giữa hs‐CRP và fibrinogen (r = 0,41; p 3 mg/L thì nguy cơ bệnh mạch vành cao hơn BN ĐTĐ típ 2 có CRP 3 mg/L. Kết quả của chúng tôi thấp hơn các tác giả như Mahajan A. (36%)(23), Soinio M. (24,8%)(26), Amanullah S. (60%)(2) và L.T.T.Hương (60%)(20). Kết quả của chúng tơi thấp hơn các nghiên cứu trên có lẽ do tỷ lệ BN của chúng tơi dùng statin cao hơn và BN của chúng tơi khơng có bệnh tim mạch đi kèm. Kết quả nghiên cứu của chúng tơi, ở BN ĐTĐ típ 2 khơng có bệnh tim mạch, có 9,4% BN có nồng độ fibrinogen ≥ 375 mg/dL. Kết quả của chúng tơi thấp hơn nghiên cứu của Kafle D.R(18) và Ang L.(3), kết quả của họ đều lớn hơn 40%. Trong dân số nghiên cứu của họ tỷ lệ BN hút thuốc cao và có bệnh tim mạch. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Số 4 * 2014 Các yếu tố liên quan đến nồng độ hs‐CRP và fibrinogen Các yếu tố liên quan đến nồng độ hs‐CRP Liên quan hs‐CRP với BMI CRP là một trong các protein phản ứng pha cấp của viêm được sản xuất chủ yếu tại gan, nồng độ CRP có thể tăng lên 1000 lần khi có viêm cấp. Ở nồng độ 0 – 10 mg/L được xem là phản ứng viêm không quan trọng và gọi là viêm ở mức độ thấp. Tuy nhiên, sự gia tăng nồng độ CRP ở trong ngưỡng mức độ thấp này được chứng minh có liên quan đến hội chứng chuyển hóa và bệnh tim mạch(6). Đề kháng insulin và béo phì vùng bụng được cho là yếu tố chính trong hội chứng chuyển hóa. Mỡ tạng sản xuất ra các yếu tố viêm bao gồm PAI‐1, TNF‐α, IL‐6, angiotensinogen, CRP(15). Trên đối tượng có đường huyết bình thường nhưng có béo phì, người ta ghi nhận có tăng CRP, IL‐6, PAI‐1, các yếu tố đơng máu, các marker của rối loạn chức năng nội mơ, và giảm adiponectin; các bất thường này tỷ lệ thuận với mức độ béo phì, và có lẻ kết hợp với đề kháng insulin là yếu tố chi phối chính yếu cho các rối loạn này(16). Nghiên cứu của chúng tơi ở BN ĐTĐ típ 2 thấy có mối tương quan thuận giữa hs‐CRP và BMI (r = 0,26; p = 0,00). Các nghiên cứu khác cho kết quả tương tự, với hệ số tương quan r thay đổi từ 0,24 đến 0,255. Nghiên cứu của Mahajan A. r = 0,24 (p =