Đánh giá đáp ứng virut ở bệnh nhân viêm gan virut C mạn tính điều trị bằng phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp ribavirin tại Bệnh viện Nhân dân 115

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm tìm hiểu tỷ lệ đáp ứng virut sau điều trị Peg-interferon alpha-2a kết hợp ribavirin, từ đó góp phần đánh giá hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh viêm gan virut C mạn tính. Bài viết nghiên cứu nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc 68 bệnh nhân viêm gan virut C mạn tính, điều trị nội - ngoại trú tại Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Nhân dân 115 từ tháng 6 - 2009 đến 6 - 2012.

TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VIRUT Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT C MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG PEG-INTERFERON ALPHA 2a KẾT HỢP RIBAVIRIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115 Lê Thị Tuyết Phượng*; Hoàng Vũ Hùng**; Nguyễn Thị Bạch Tuyết*** TĨM TẮT Mục tiêu: tìm hiểu tỷ lệ đáp ứng virut điều trị phối hợp Peg-IFN ribavirin Đối tượng phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc 68 bệnh nhân (BN) viêm gan virut (VGVR) C mạn tính, điều trị nội - ngoại trú Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Nhân dân 115 từ tháng - 2009 đến - 2012 Kết quả: tỷ lệ đáp ứng virut nhanh (RVR) đạt 42,6%, rút ngắn thời gian điều trị từ 48 tuần xuống 24 tuần Tỷ lệ đáp ứng virut sớm (EVR) đạt 82,4% Tỷ lệ đáp ứng virut kéo dài (SVR) đạt 80,9% 19,1% BN bỏ trị điều trị thất bại sau 48 tuần BN tái phát virut sau đạt EVR Kết luận: phối hợp Peg-IFN ribavirin nâng tỷ lệ SVR lên cao * Từ khóa: Virut viêm gan C; Đáp ứng virut; Peg-interferon; Ribavirin Evaluation of Viral Response in Patients with Chronic Hepatitis C Treated by Peg-Interferon Alpha 2a Combined with Ribavirin in the People’s Hospital 115 Summary Objectives: To find out the effectiveness of combined treatment of Peg-IFN-α 2a plus ribavirin in hepatitis C virus Patients and methods: A descriptive, longitudinal cross-sectional study on 68 patients with chronic hepatitis C treated internally or outpatiently in the Digestive Department of the 115 People’s Hospital from June, 2009 to June, 2012 Results: The rate of RVR was 42.6% and these patients may be shortened the duration of treatment from 48 to 24 weeks; the rate of EVR was 82.4% and SVR was 80.9% 19.1% of patients had given up the treatment or failed to treatment There was only patient with viral relapse after achieving EVR Conclusion: Patients with chronic HCV showed good responses when treated by Peg-IFN-α combined with RBV * Key words: Hepatitis C virus; Viral response; Peg-interferon; Ribavirin * Bệnh viện Nhân dân 115 TP Hồ Chí Minh ** Bệnh viện Quân y 103 *** Bệnh viện Đa khoa Hà Đông Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Tuyết Phượng (bstuyetphuong@yahoo.com) Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 24/12/2015 Ngày báo đăng: 28/12/2015 27 tạp chí y - d-ợc học quân sè 1-2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virut C gánh nặng tồn cầu Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có khoảng 150 200 triệu người giới mang virut viêm gan C (HCV) [5] Theo nhà nghiên cứu, việc điều trị VGVR C mạn tính thuốc kháng virut đơn trị liệu (ribavirin), tỷ lệ đáp ứng virut bền vững (SVR) đạt < 5% [4] Từ thập niên 90 kỷ 20, interferon alpha (IFN-) chấp thuận điều trị VGVR C mạn tính IFN- có tác dụng bình thường hóa men gan, giảm tải lượng HCV-ARN ngưỡng phát thời điểm ngưng điều trị sau ngưng điều trị tháng, đạt hiệu đáp ứng virut bền vững, tỷ lệ chưa cao: dùng IFN- đơn trị liệu tháng, tỷ lệ SVR đạt 15 - 20%, điều trị kéo dài 12 - 18 tháng, SVR tăng lên 25 - 30% [7] Sử dụng kết hợp IFN- ribavirin làm tăng hiệu điều trị IFN đơn trị liệu, tỷ lệ đạt SVR 50%, số trường hợp virut xuất trở lại sau ngưng thuốc [7] Từ 1998, Peg-IFN đời mở kỷ nguyên điều trị VGVR C mạn tính Sự phối hợp Peg-IFN ribavirin nâng tỷ lệ SVR lên cao (50 - 80%) [5] Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm: Tìm hiểu tỷ lệ đáp ứng virut sau điều trị Peg-interferon alpha-2a kết hợp ribavirin, từ góp phần đánh giá hiệu thuốc điều trị bệnh VGVR C mạn tính 28 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 68 BN chẩn đoán viêm gan mạn HCV, điều trị nội, ngoại trú Bệnh viện Nhân dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng - 2009 đến - 2012 * Tiêu chuẩn lựa chọn [4]: - BN chấp nhận nghiên cứu - Xét nghiệm HCV-ARN (+) (> 15 UI/ml) - Mơ bệnh học có hình ảnh viêm gan mạn hoạt động * Tiêu chuẩn loại trừ: - Nghiện rượu nặng (> 250 ml/ngày) - Đồng nhiễm với HBV, HIV - Bị bệnh gan khác kèm theo - Xơ gan Child B, C Phƣơng pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang Cỡ mẫu: 68 BN * Các bước tiến hành: - BN nghiên cứu đăng ký theo mẫu chung, thống - Thu thập số liệu đặc điểm dịch tễ học (tuổi, giới) cận lâm sàng: + Xác định genotype HCV đếm tải lượng HCV-ARN: thực Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện Nhân dân 115, Trung tâm Chẩn đoán Y khoa TP Hồ Chí Minh Khoa Xét nghiệm, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Bộ kit chẩn đoán HCV dựa kỹ thuật realtime-PCR, phương pháp Taq-Man realtime RT-PCR có độ nhạy cao, khơng ngoại nhiễm PCR thơng thường, tránh dương tính giả TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 + Sinh thiết gan: đánh giá theo thang điểm METAVIR, thực Đơn vị Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Nhân dân 115 kim sinh thiết Magnum 1616 1816; súng sinh thiết Magnum (Hãng BARD), dài 12 cm, làm từ hợp kim nhẹ, bền, tiệt trùng hấp tiệt trùng, ETO Cydex; sử dụng với nhiều cỡ kim khác nhau, độ sâu điều chỉnh 15 mm 22 mm Tiêu chuẩn mẫu mô sinh thiết gan phải đạt chiều dài ≥ 20 mm, có ≥ khoảng cửa - Tiến hành điều trị cho BN phác đồ: + Peg-interferon- 2a, biệt dược PEGASYS (Hãng ROCHE) Thuốc Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) công nhận từ ngày 14 - 11 - 2002 Liều sử dụng 180 microgam/tuần (tiêm da) Thời gian sử dụng: 48 tuần HCV genotype 6; 24 tuần genotype lại + Ribavirin: biệt dược RIBAZOLE (Cơng ty GETZ-PHARMA) Thuốc FDA công nhận, dùng phối hợp với interferon để điều trị VRVG C từ năm 1998 Liều sử dụng: đường uống 1.000 mg/ngày < 75 kg 1.200 mg/ngày ≥ 75 kg Dùng kết hợp hàng ngày với PEGASYS - Theo dõi BN, đếm tải lượng HCVARN thời điểm: tuần, 12 tuần sau điều trị; thời điểm cuối đợt điều trị (24 48 tuần tùy theo đáp ứng) thời điểm sau ngưng điều trị 24 tuần - Phân tích xử lý số liệu nghiên cứu theo thuật toán thống kê KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm nhóm BN trƣớc điều trị Bảng 1: Số ƣợng Tỷ lệ % Nam 44 64,7 Nữ 24 35,3 7,4 63 92,6 34 50,0 Đặc điểm Tuổi Nhỏ nhất: 24 tuổi Lớn nhất: 69 tuổi Trung bình 48,82 ± 11,53 Giới Phân bố tải lượng HCV Genotype < 10 UI/ml 10 - 10 UI/ml Tuổi trung bình BN VGVR C mạn tính nghiên cứu 48,82 ± 11,53, lớn 69 tuổi, nhỏ 24 tuổi Tỷ lệ nam cao nữ (64,7% so với 35,3%) Điều phù hợp với khảo sát dịch tễ trước ghi nhận tỷ lệ nhiễm HCV nam cao gấp 2,5 lần nữ [1, 2], nam có nhiều yếu tố nguy bị lây nhiễm nữ Kết nghiên cứu cho thấy genotype chiếm đa số (50%) Nhiều nghiên cứu khẳng định tải lượng virut trước điều trị có ảnh hưởng đến tỷ lệ SVR, đặc biệt genotype Nghiên cứu ghi nhận tải lượng virut trước điều trị tập trung nhiều mức 104 - 108 UI/ml (92,6%) 7,4% BN có tải lượng virut trước điều trị thấp (< 104 UI/ml) khơng BN có tải lượng virut cao (> 108 UI/ml) Đánh giá đáp ứng virut sau điều trị * RVR: HCV-ARN ngưỡng phát (< 15 UI/ml) sau tuần điều trị: 29 t¹p chí y - d-ợc học quân số 1-2016 < 15 UI/ml: 29 BN (42,6%): < 104 UI/ml: 11 BN (16,2%); 104 - 108 UI/ml: 27 BN (39,7%): bỏ trị sau tuần: BN (1,5%) * Đáp ứng virut cuối đợt điều trị (EOT): HCV-ARN ngưỡng phát (< 15 UI/ml) vào cuối đợt điều trị: Nhiều tác giả ngồi nước nhận định khó khăn điều trị VGVR C mạn tính thời gian điều trị kéo dài, BN phải chịu đựng tác dụng không mong muốn thuốc, tốn ảnh hưởng đến công việc hàng ngày chất lượng sống Do vậy, rút ngắn thời gian điều trị mà không ảnh hưởng đến hiệu điều trị mục tiêu hàng đầu nhiều nghiên cứu < 15 UI/ml: 55 BN (80,9%); tái phát tuần thứ 18: BN (1,5%); bỏ trị thất bại sau 48 tuần: 12 BN (17,6%) Nếu BN nhiễm HCV genotype có tải lượng virut thấp lúc khởi đầu điều trị (< 108 UI/ml) mà đạt RVR rút ngắn thời gian điều trị 16 tuần thay 24 tuần; BN nhiễm HCV genotype có tải lượng virut thấp lúc khởi đầu điều trị, đạt RVR điều trị 24 tuần thay 48 tuần [5] Nghiên cứu ghi nhận 42,6% BN đạt RVR, BN xem xét ngưng điều trị sau 24 tuần thay phải kéo dài 48 tuần BN bỏ trị sau tuần bị hội chứng giả cúm nặng * EVR: HCV-ARN ngưỡng phát (< 15 UI/ml) sau 12 tuần điều trị: < 15 UI/ml: 56 BN (82,4%): giảm < log: BN (7,4%); bỏ trị sau tuần: BN (1,5%): bỏ trị thất bại sau 12 tuần: BN (8,7%) Kết cho thấy 56 BN (82,4%) thải trừ hết virut sau 12 tuần (đạt EVR) (trong 29 BN đạt RVR sau tuần) Số BN bỏ trị thất bại điều trị sau 12 tuần 7/68 BN (10,2%) 30 80,9% BN đáp ứng virut cuối đợt điều trị (EOT) (tại thời điểm 24 tuần 42,6% 48 tuần 38,3%) BN xuất virut trở lại tuần thứ 18 * SVR: HCV-ARN ngưỡng phát (< 15 UI/ml) sau ngưng điều trị 24 tuần Tải lượng virut sau ngưng điều trị 24 tuần: < 15 UI/ml: 55 BN (80,9%): tái phát tuần thứ 18: BN (1,5%); bỏ trị thất bại sau 48 tuần: 12 BN (17,6%) Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ SVR 80,9% tất 29 BN có RVR sau rút ngắn thời gian điều trị 24 tuần đạt SVR (100%), phù hợp với khuyến cáo EASL 2011: “Có thể rút ngắn thời gian điều trị từ 48 tuần xuống 24 tuần BN đạt RVR” [5] Tỷ lệ SVR thay đổi tùy thuộc vào nhiều yếu tố: tuổi, giới, số khối thể (BMI), mô học gan, genotype, lượng virut lúc khởi đầu điều trị… Tỷ lệ SVR thấp với người lớn tuổi, nam giới, béo phì, gan xơ hóa nhiều… Fasiha CS (2007) sử dụng phác đồ interferon-α 2a phối hợp ribavirin 260 BN VRVG C mạn California cho thấy: tỷ lệ SVR genotype 1: 32,8%; genotype 2: 77,8%; genotype 6: 69,2%; với phác đồ Peg-interferon-α 2a + ribavirin: tỷ lệ SVR 42 - 60% với genotype 1; 76 - 95% với genotype 2, 3; 72 - 79% với genotype [6] TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 Nghiên cứu Hadziyannis: tỷ lệ đạt SVR phác đồ Peg-interferon-α + ribavirin khoảng 42 - 52%, cao sử dụng interferon + ribavirin Tỷ lệ SVR genotype 1b 53%; genotype 1a 45%; BN genotype có tải lượng virut lúc khởi đầu điều trị thấp (< x 106 copies/ml) có SVR cao so với BN có tải lượng virut lúc khởi đầu điều trị cao (> x 106 copies/ml): 35% so với 31% (EASL) [5] KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 68 BN VGVR C mạn tính, điều trị Bệnh viện Nhân dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh, chúng tơi nhận thấy: - Tỷ lệ RVR đạt 42,6%; số BN rút ngắn thời gian điều trị từ 48 tuần xuống 24 tuần đạt RVR - 82,4% đạt EVR - 80,9% đạt SVR - 17,6% BN bỏ trị thất bại điều trị sau 48 tuần BN (1,5%) tái phát virut sau đạt EVR (1,5%) TÀI LIỆU THAM KHẢO Châu Hữu Hầu Dịch tễ học HCV viêm gan virut C 2006, tr.115-117 Phạm Hoàng Phiệt, Lê Thị Thúy Hằng, Lê Trần Thụy Vi Phân bố týp gen HCV: phân tích kết từ sở chuyên khoa bệnh gan mật địa bàn TP HCM Tạp chí Gan mật Việt Nam 2011, 15, tr 5-12 Phạm thị Thu Thủy, Hồ Tấn Đạt So sánh hai loại peginterferon alfa điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính Thơng tin Y học Bộ Y tế 2006, tr.81-90 Doris B Strader et al Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C AASLD practice guideline American Association for the study of liver diseases Hepatology 2004, Vol 39, No 4, pp.23-27 EASL Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C Journal of Hepatology 2011, Vol 54, No 1, No 2, No 3, No Fasiha Kanwal et al Predictors of treatment in patients with chronic hepatitis C infection Role of patient versus nonpatient factors Hepatology 2007, Vol 46, No 6, December, pp.1741-1743 Foster GR past, present, and future hepatitis C treatments 2009, pp.31-43; 44-57; 97-104 31 ... Chúng tiến hành nghiên c u nhằm: Tìm hiểu tỷ lệ đáp ứng virut sau điều trị Peg-interferon alpha- 2a kết hợp ribavirin, từ góp phần đánh giá hiệu thu c điều trị bệnh VGVR C mạn tính 28 ĐỐI TƢỢNG VÀ... NGHIÊN C U Đối tƣợng nghiên c u 68 BN chẩn đoán viêm gan mạn HCV, điều trị nội, ngoại trú Bệnh viện Nhân dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng - 2009 đến - 2012 * Tiêu chuẩn lựa chọn [4]: - BN chấp... chiều dài ≥ 20 mm, c ≥ khoảng c a - Tiến hành điều trị cho BN ph c đồ: + Peg-interferon-  2a, biệt dư c PEGASYS (Hãng ROCHE) Thu c C c Quản lý Th c phẩm Dư c phẩm Hoa Kỳ (FDA) c ng nhận từ ngày