Nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp của bài thuốc HA-02 trên động vật thực nghiệm

Bài viết nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp (HA) của thuốc HA-02 nhằm tìm hiểu cơ chế gây hạ HA của thuốc và đánh giá hiệu quả hạ HA của thuốc trên mô hình chuột gây tăng HA.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG HẠ HUYẾT ÁP CỦA BÀI THUỐC HA-02 TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Bùi Thanh Hà*; Trần Quốc Bảo* Hồng Trung Vinh*; Đồn Chí Cường* TĨM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu tác dụng hạ huyết áp (HA) thuốc HA-02 nhằm tìm hiểu chế gây hạ HA thuốc đánh giá hiệu hạ HA thuốc mơ hình chuột gây tăng HA Phương pháp: nghiên cứu tiến hành mơ hình tiếp lƣu tai thỏ cô lập theo phƣơng pháp Kracop, tiếp lƣu hệ mạch ếch theo phƣơng pháp Trendlenbourg, đồng thời xây dựng mơ hình tăng HA chuột nhắt trắng đánh giá hiệu hạ HA thuốc HA-02 mơ hình Kết quả: thuốc HA-02 có tác dụng giãn mạch tai thỏ lập hệ mạch ếch Làm tăng nồng độ NO prostaglandin E2 giảm triglycerid, cholesterol máu ngoại vi chuột tăng HA Thuốc có tác dụng hạ HA chuột tăng HA đạt 66,66% Kết luận: thuốc HA-02 có tác dụng giãn mạch hạ HA thông qua tăng nồng độ NO prostaglandin E2 * Từ khoá: Bệnh tăng huyết áp; Hạ huyết áp; Thuốc HA-02; Động vật thực nghiệm Study of Hypotensive Effects of Drug HA-02 on Experimental Animals Summary Objectives: To study the hypotensive mechanism of HA-02 drug and to evaluate its effects on hypertensive mice Subjects and methods: The research uses two continuously independent models: on the rabbit’s ears based on the method of Kracop and on the frog’s vascular system according to the method of Trendlenbourg, thereby constructs the model of hypertension on white mice and examines the effects of HA-02 Results: HA-02 takes the effect of vasodilation on rabbit’s ears and frog’s vascular system; raising the level of NO, prostaglandin E2, reducing triglyceride and cholesterol in peripheral blood of hypertensive mice The hypotensive effect of HA-02 on hypertensive mice is 66.66% Conclusion: HA-02 causes reducing the blood pressure by increasing NO and prostaglandin E2 * Key words: Hypertensive disease; Hypotension; HA-02 drug; Experimental animals ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng HA bệnh tim mạch, mạn tính, phổ biến giới bệnh nguy hiểm tỷ lệ tử vong cao, để lại di chứng nặng nề nhƣ tai biến mạch máu não, nhồi máu tim… ảnh hƣởng chất lƣợng sống ngƣời bệnh trở thành gánh nặng kinh tế cho gia đình họ xã hội * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Bùi Thanh Hà (buiha103@gmail.com) Ngày nhận bài: 05/01/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 21/04/2015 Ngày báo đăng: 04/05/2015 21 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Từ lâu, nhà khoa học nƣớc giới quan tâm nghiên cứu tìm hiểu chế bệnh sinh phát triển loại thuc cú hiu qu iu tr tăng HA v cỏc bin chng ca tăng HA, hin õy vấn đề cấp thiết Thực phƣơng châm kết hợp hai y học, Bộ môn Khoa Y học Cổ truyền, Bệnh viện Quân y 103 sở biện chứng luận trị theo lý luận y học cổ truyền nguyên nhân, chế bệnh sinh bệnh tăng HA, đồng thời vận dụng kết nghiên cứu y học đại tác dụng dƣợc lý vị thuốc xây dựng thuốc “HA-02” gồm 15 vị thuốc đông dƣợc để điều trị bệnh tăng HA Bài thuốc có tác dụng bình can tiềm dƣơng, tƣ bổ can thận âm, hoạt huyết trừ đàm lợi thủy Để tìm hiểu cách có khoa học đầy đủ tác dụng điều trị bệnh tăng HA thuốc HA-02, tiến hành đề tài nhằm: Đánh giá hiệu hạ HA thuốc HA-02 mơ hình chuột gây tăng HA ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu, phƣơng tiện đối tƣợng nghiên cứu * Đối tượng nghiên cứu: * Nguyên liệu nghiên cứu: - Thành phần thuốc “HA-02”: Thạch minh (Concha Haliotidis) 20 g, Câu đằng (Ramulus cum Uncariae Uncis) 20 g, Thiên ma (Rhizoma Gastrodiae) 15 g, Bạch thƣợc (Radix Paconiae alba) 15 g, Đƣơng quy (Radix Angelicae sinensis) 15 g, Xuyên khung (Rhizoma chuanxiong) 12 g, Ngƣu tất (Radix Achyranthis bidentatae) 12 g, Đại hoàng (Rhizoma Rhei) g, Trạch tả (Rhizoma lismatis) 12 g, Ích mẫu (Herba Leonuri ) 20 g, Bình vơi (Stephania glabra) 12 g, Đỗ trọng (Cortex Eucommiae) 15 g, Chỉ xác (Fructus Citri aurantii) 15 g, Tang ký sinh (Ramulus Lorantoran parasiticus) 15 g, Đan sâm (Radix Salviae militiorrhizae) 20 g - Dạng thuốc sử dụng: cao đặc tỷ lệ 2/1 - Thuốc đƣợc bào chế Xí nghiệp Dƣợc phẩm TW1, đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Việt Nam IV, Khoa Dƣợc - Bệnh viện Quân y 103 cung cấp * Phương tiện trang thiết bị dùng nghiên cứu: - Máy xét nghiệm huyết học Coulter LH 780, máy sinh hóa AU5800 (Hãng Beckman, Coulter) - Hệ thống Powerlab, cân điện tử Phƣơng pháp nghiên cứu - Chuột nhắt trắng: 80 dòng Swiss, trọng lƣợng 20 ± g/con Phƣơng pháp nghiên cứu thực nghiệm, mơ tả cắt ngang có đối chứng - Thỏ: 20 trƣởng thành, trọng lƣợng từ 1,8 - 2,3 kg/con * Ảnh hưởng thuốc lên trơn động mạch: nghiên cứu đƣợc tiến hành Bộ môn Sinh lý, Học viện Quân y - Ếch trƣởng thành: 30 có trọng lƣợng 100 - 120 g/con Tất động vật nghiên cứu khỏe mạnh, hai giống, đƣợc ni điều kiện thí nghiệm Bộ môn Sinh lý, Học viện Quân y 22 - Ảnh hƣởng thuốc lên trơn động mạch tai thỏ: Đánh giá thơng qua thí nghiệm tiếp lƣu tai thỏ cô lập theo phƣơng pháp Kracop: 20 tai thỏ lập khỏi thể, rửa TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 máu mạch máu dung dịch ringer, chia thành nhóm: nhóm chứng truyền dung dịch ringer (10 tai), nhóm thử truyền dung dịch thuốc 0,05% (10 tai) với thể tích dịch 500 ml, độ cao 100 cm, tốc độ 20 giọt/phút Đếm số giọt dịch chảy từ tĩnh mạch vành tai thỏ trƣớc truyền loại dịch phút thời điểm: xuất phát, sau 5, 15, 30, 60 90 phút sau truyền lại dung dịch ringer lần So sánh với lƣợng dịch chảy lô chứng: số giọt chảy tĩnh mạch vành tai thỏ lô thử tăng so với lô chứng giãn mạch, số giọt dịch giảm co mạch - Ảnh hƣởng thuốc lên hệ mạch ếch: đánh giá thơng qua thí nghiệm tiếp lƣu hệ mạch ếch theo phƣơng pháp Trendlenbourg: đặt ống potylen vào động mạch chủ canuyn thủy tinh vào tĩnh mạch chủ dƣới ếch, rửa máu dung dịch ringer Chia ếch làm nhóm: nhóm truyền dịch thuốc 0,05% (15 con), nhóm truyền dịch ringer (15 con), với thể tích dịch 500 ml, độ cao 100 cm, tốc độ 20 giọt/phút Đếm số giọt dịch chảy từ tĩnh mạch phút thời điểm: xuất phát, sau 5, 15, 30, 60, 90 phút sau truyền lại dung dịch ringer lần So sánh với lƣợng dịch chảy lô chứng: số giọt chảy tĩnh mạch tăng so với chứng giãn mạch, số giọt giảm co mạch * Tác dụng thuốc HA-02 mơ hình chuột tăng HA: - Mơ hình chuột tăng HA thực nghiệm: Ngun lý gây mơ hình đƣợc xây dựng dựa kết hợp nhiều mơ hình đơn lẻ: sử dụng chế độ ăn giàu chất béo (Yamakawa, 1995), uống nƣớc muối trƣờng diễn (Rathod, 1997) sử dụng corticoid (Seyle, 1957) [2, 4, 5] 68 chuột nhắt trắng dòng Swiss có trọng lƣợng 20 ± g/con đƣợc chia làm lô: + Lô chứng: 18 chuột khỏe mạnh, ni với chế độ ăn bình thƣờng thức ăn chuẩn Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ƣơng (VSDTTW) cung cấp, uống nƣớc + Lô gây tăng HA: 50 chuột đƣợc nuôi viên thức ăn cám gạo (60%), mỡ lợn (30%), lòng đỏ trứng, sữa béo, lạc nhân (10%), uống nƣớc NaCl 2% thay cho nƣớc thông thƣờng Tiêm bắp thuốc K-cort với liều 50 mg/kg/lần x lần/tuần Sau tuần, tiến hành cân đo trọng lƣợng đo HA nhóm phƣơng pháp đo gián tiếp đuôi chuột qua đầu đo áp lực hệ thống Powerlab: trƣớc đo, bỏ đói chuột 18 giờ, gây mê nembuthal 50 mg/kg, cố định đuôi chuột sensor nhận cảm áp lực hệ thống Powerlab Thu thËp vµ xư lý tín hiệu b»ng phần mềm chuyên dụng Labchart (Hoa Kỳ) Chuột đƣợc chẩn đoán tăng HA HA tâm thu (HATT) ≥ 140 mmHg HA tâm trƣơng (HATTr) ≥ 90 mmHg Tiếp tục nuôi chuột khỏe mạch số chuột tăng HA thời gian 30 ngày chế độ ăn bình thƣờng uống nƣớc Sau lấy máu để định lƣợng cholesterol tồn phần, triglycerid So sánh kết với chuột khỏe mạnh, chuột tăng HA không đƣợc điều trị chuột tăng HA đƣợc uống thuốc HA-02 * Tác dụng thuốc mô hình chuột tăng HA thực nghiệm: đƣợc nghiên cứu theo phƣơng pháp mơ tả cắt ngang có đối chứng 23 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Thiết kế nghiên cứu: chia chuột thành lô, gồm chứng lô thử, lô 18 con: lô chứng 1: 18 chuột khỏe mạnh, lô chứng 2: 18 chuột tăng HA Lô thử gồm 18 chuột tăng HA cho uống thuốc HA-02 với liều g/kg/ngày Thuốc thử đƣợc đƣa thẳng vào dày chuột kim cong đầu tù vào buổi sáng từ - 10 giờ, lần/ngày x 30 ngày Chuột đối chứng chuột thí nghiệm đƣợc ni điều kiện (nhiệt độ mơi trƣờng 250C, độ ẩm khơng khí 80 - 90% chế độ dinh dƣỡng) Thời gian theo dõi đánh giá 30 ngày Các tiêu theo dõi: - Ảnh hƣởng thuốc lên cân nặng: cân chuột cân điện tử, lần/tuần So sánh số cân nặng trƣớc sau điều trị - Tác dụng hạ HA thuốc: sau 30 ngày uống thuốc, tiến hành đo HA chuột nhóm phƣơng pháp đo gián tiếp chuột Kết đƣợc so sánh với chuột đối chứng khỏe mạnh không tăng HA chuột tăng HA không đƣợc uống thuốc - Tác dụng thuốc lên chuyển hóa lipid máu: sau 30 ngày uống thuốc, tiến hành lấy máu, định lƣợng cholesterol triglycerid huyết tƣơng hệ thống xét nghiệm hoá sinh tự động Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Quân y 103 So sánh kết với chuột đối chứng khỏe mạnh chuột tăng HA nhƣng không đƣợc uống thuốc - Tác dụng thuốc lên NO prostaglandin E2: định lƣợng nồng độ NO, prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột kit thƣơng phẩm vào ngày thứ 30 đợt điều trị Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y * Xử lý số liệu: Phân tích xử lý số liệu phƣơng pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 20.0 So sánh kết trƣớc sau điều trị theo cặp kiểm định t-test KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Ảnh hƣởng thuốc lên thành mạch Bảng 1: Lƣợng dịch chảy qua hệ mạch tai thỏ cô lập NHÓM THUỐC (n = 10) (giọt/phút) NHÓM CHỨNG (n = 10) (giọt/phút) p Xuất phát 21,20 ± 4,03 20,70 ± 3,95 > 0,05 Sau phút 19,00 ± 3,16 16,20 ± 4,32 > 0,05 Sau 15 phút 19,10 ± 3,96 15,67 ± 5,50 < 0,05 Sau 30 phút 20,20 ± 4,03 15,70 ± 4,95 < 0,001 Sau 60 phút 21,40 ± 4,22 15,40 ± 4,32 < 0,001 Sau 90 phút 22,10 ± 3,25 15,70 ± 4,42 < 0,001 Sau rửa phút, truyền dịch ringer 18,10 ± 3,4 Sau rửa 10 phút truyền dịch ringer 17,50 ± 2,50 Sau rửa 15 phút truyền dịch ringer 17,50 ± 2,55 THỜI ĐIỂM 24 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Bảng 2: Lƣợng dịch chảy từ hệ mạch thể ếch NHÓM THUỐC (n = 10) (giọt/phút) NHÓM CHỨNG (n = 10) (giọt/phút) p Xuất phát 21,20 ± 2,10 21,20 ± 2,10 > 0,05 Sau phút 22,13 ± 4,37 18,07 ± 4,99 > 0,05 Sau 15 phút 24,07 ± 5,27 18,43 ± 3,61 < 0,001 Sau 30 phút 25,20 ± 5,62 17,47 ± 4,12 < 0,001 Sau 60 phút 25,13 ± 4,70 17,20 ± 3,61 < 0,001 Sau 90 phút 24,73 ± 4,19 16,67 ± 3,34 < 0,001 Sau rửa phút, truyền dịch ringer 20,13 ± 4,08 Sau rửa 10 phút, truyền dịch ringer 20,53 ± 2,53 Sau rửa 15 phút, truyền dịch ringer 20,47 ± 2,38 THỜI ĐIỂM Thí nghiệm tiếp lƣu tai thỏ cô lập nhằm đánh giá tác dụng trực tiếp thuốc HA-02 lên trơn thành mạch, tai thỏ đƣợc cô lập khỏi thể Đồng thời đánh giá tác dụng gián tiếp thuốc hệ mạch thơng qua thí nghiệm tiếp lƣu hệ mạch thể ếch Trong thí nghiệm tiếp lƣu tai thỏ lập thấy: nhóm truyền dịch thuốc: lƣợng dịch chảy từ hai tĩnh mạch rìa tai thỏ tăng rõ rệt so với nhóm truyền dịch ringer suốt 90 phút thí nghiệm (bảng 1), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Trong thí nghiệm tiếp lƣu hệ mạch thể ếch, lƣợng dịch chảy từ hệ mạch ếch nhóm truyền dịch thuốc, tăng rõ rệt từ phút thứ 15 phút thứ 90 thí nghiệm, nhóm truyền dịch ringer, lƣợng dịch chảy có xu giảm (bảng 2), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Điều cho thấy thuốc HA-02 có tác dụng làm giãn trơn thành mạch thỏ ếch Tác dụng thuốc HA-02 mơ hình chuột tăng HA * Kết tạo mơ hình chuột tăng HA: - Thay đổi trọng lƣợng chuột: Bảng 3: Thay đổi trọng lƣợng sau tuần gây tăng HA n LÔ NGHIÊN CỨU CÂN NẶNG (g) Trƣớc thí nghiệm Sau thí nghiệm TRỌNG LƢỢNG TĂNG % % TĂNG SO VỚI ĐỐI CHỨNG 180 Chứng 18 21,9 ± 1,5 24,4 ± 1,5 11,41 Mơ hình gây tăng HA 50 22,2 ± 1,5 29,2 ± 1,2 31,5 p > 0,05 p < 0,01 p chứng-mơ hình 25 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Trƣớc thí nghiệm, trọng lƣợng chuột nhóm khơng khác biệt (p > 0,05) Sau tuần thấy nhóm chuột nuôi theo chế độ giàu chất béo, độ tăng trọng cao - Thay đổi triglycerid cholesterol sau tuần gây tăng HA: Bảng 5: Hàm lƣợng triglycerid cholesterol sau tuần gây tăng HA so với chuột nuôi thức ăn thƣờng SAU TUẦN GÂY TĂNG HA Cụ thể lô nuôi thức ăn thƣờng, trọng lƣợng chuột tăng 11,41%, CHỈ SỐ chuột lơ gây tăng HA ni thức ăn giàu chất béo có khối lƣợng lớn nhóm chứng 4,5 g tƣơng đƣơng tăng 180% Nhƣ vậy, chuột đƣợc ăn thức Triglycerid p Lô chứng Lô tăng HA (1) (n = 6) (2) (n = 6) 66,6 ± 13,5 84,5 ± 9,5 p1-2 < 0,05 93,4 ± 9,6 109,7 ± 9,2 p1-2 < 0,05 (mg/dl) Cholesterol (mg/dl) ăn giàu lƣợng tăng trọng rõ rệt so với nhóm chứng sau tuần thí nghiêm So sánh hàm lƣợng triglycerid cholesterol huyết tƣơng chuột (p < 0,01) - Thay đổi HA sau tuần gây tăng HA: Bảng 4: nhóm gây tăng HA với nhóm chứng thấy: chuột nhóm gây tăng HA có hàm lƣợng triglycerid cholesterol cao so với SAU THÍ NGHIỆM nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa thống LÔ NGHIÊN CỨU n HATT Số lƣợng chuột tăng HA Chứng 18 114 ± 5,1 Gây mơ hình 50 145,5 ± 5,2 40 kê (p < 0,05) Nhƣ vậy, sau tuần thực mơ hình tăng HA, chúng tơi t¹o đƣợc 40/50 chuột có HATT trung bình > 140 mmHg Sau tuần thực mơ hình tăng HA, chuột nhóm mơ hình có biểu tăng HA rõ rệt so với nhóm chứng với HATT trung bình đạt 140 mmHg (n = 40/50) Áp dụng phƣơng pháp kinh điển gây tăng HA [2, 3, 5], chúng tơi tạo đƣợc nhóm chuột có tăng HA để phục vụ thử nghiệm 26 Ở nhóm chuột tăng HA, chúng tơi thấy chuột có biểu tăng cân, hàm lƣợng triglycerid cholesterol huyết tƣơng nhóm cao so với nhóm chứng (p < 0,05) Không đƣa vào nghiên cứu chuột khơng có tăng HA - Ảnh hƣởng thuốc lên HA động mạch chuột tăng HA: TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Bảng 6: Thay đổi HA sau tuần uống thuốc HA-02 HA (mmHg) LÔ NGHIÊN CỨU n Trƣớc điều trị Sau điều trị TỶ LỆ GIẢM HA (%) p Chứng (1) 18 114 ± 5,1 115,5 ± 5,4 > 0,05 Lô chứng (2) 18 145,5 ± 5,2 145,7 ± 4,4 > 0,05 Lô thử (3) 18 145,7 ± 4,5 134,9 ± 5,5 62,7 < 0,05 p sau điều trị p1-2 < 0,05 , p2-3 < 0,05, p1-3 > 0,05 So sánh lô thời điểm so sánh lô thời điểm thấy HA chuột nhóm tăng HA đƣợc uống thuốc sau 30 ngày điều trị giảm so với nhóm chuột tăng HA nhƣng khơng điều trị, thay đổi có ý nghĩa thống kê (p2-3 < 0,05) so với nhóm chuột có HA bình thƣờng, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p1-3 > 0,05) Tuy nhiên, thống kê tỷ lệ chuột tăng HA sau điều trị, HA trở bình thƣờng đạt đƣợc 62,7% Ở lô chứng lô tăng HA nhƣng không đƣợc điều trị, số HA khơng thay đổi so với trƣớc thí nghiệm (p > 0,05) Nhƣ vậy, thuốc HA-02 với liều g/kg/ngày cho chuột uống liên tục 30 ngày có tác dụng hạ HA mơ hình chuột gây tăng HA (62,7%) - Ảnh hƣởng thuốc lên chuyển hóa lipid: Bảng 7: Hàm lƣợng triglycerid cholesterol sau tuần uống thuốc HA-02 SAU ĐIỀU TRỊ CHỈ SỐ Chứng (1) (n = 6) Chứng (2) (n = 6) Thử (3) (n = 6) Triglycerid (mg/dl) p p1-2 < 0,05 66,6 ± 13,5 84,5 ± 9,5 79,8 ± 9,9 p2-3 < 0,05 p1-3 < 0,05 Cholesterol (mg/dl) p1-2 < 0,05 93,4 ± 9,6 109,7 ± 9,2 100,6 ± 6,9 p2-3 < 0,05 p1-3 < 0,05 Sau tuần điều trị, nhóm chuột gây tăng HA đƣợc điều trị thuốc có hàm lƣợng triglycerid cholesterol thấp nhóm tăng HA khơng đƣợc điều trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p2-3 < 0,05) Nhƣ vậy, thuốc HA-02 có tác dụng làm giảm triglycerid cholesterol máu chuột thực nghiệm - Ảnh hƣởng thuốc lên NO PGE2: 27 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Bảng 8: Nồng độ NO, prostaglandin E2 sau 30 ngày điều trị LÔ NGHIÊN CỨU n NO (mmol/ml) Prostaglandin E2 (pg/ml) Chứng (1) 10 129 ± 5,3 876 ± 23,8 Lô chứng (2) 121,5 ± 3,8 870,3 ± 12,2 Lô thử (3) 149,1 ± 1412 ± 269,6 p1-2 > 0,05; p2-3 < 0,01; p1-3 < 0,01 p1-2 > 0,05; p2-3 < 0,01; p1-3 < 0,01 p Để tìm hiểu chế gây giãn mạch thuốc, tiến hành thí nghiệm định lƣợng chất gây giãn mạch có nguồn gốc nội mơi NO prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột Kết cho thấy, sau tuần uống thuốc HA-02, nồng độ NO prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột nhóm uống thuốc HA-02 cao nhiều so với nhóm chứng nhóm tăng HA khơng đƣợc điều trị (p < 0,01) Điều chứng tỏ thuốc HA-02 có tác dụng làm tăng tổng hợp NO prostaglandin E2 tế bào nội mạc động mạch KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Bƣớc đầu xây dựng đƣợc mơ hình tăng HA chuột nhắt trắng đạt yêu cầu nghiên cứu thực nghiệm Thuốc HA02 có số tác dụng dƣợc lý động vật thực nghiệm, ứng dụng điều trị tăng HA: Bộ Y tế Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền Quyết định số 371/BYT-QĐ, ngày 12 - - 1996 - Dung dịch thuốc 0,05% làm giãn mạch tai thỏ cô lập hệ mạch ếch - Với liều g/kg cân nặng, thuốc có tác dụng: + Làm tăng nồng độ NO prostaglandin E2 chất giãn mạch có nguồn gốc nội sinh máu ngoại vi chuột tăng HA + Làm giảm triglycerid cholesterol máu ngoại vi chuột tăng HA + Làm giảm HA chuột tăng HA đạt hiệu 62,7% 28 Rathod SP, Shah N, Balaraman R Antihypertensive effect of dietary calcium and diltiazem, a calcium channel blocker on experimentally induced hypertensive rats Indian Journal of Pharmacology 1997, 29, pp.99-104 Seyle H, Bois P The hormonal production of nephrosclerosis and periarteritisnodosa in the primate British Medical Journal 1957, 1, pp.183-186 Teresa R Cousins, John M O’Donnell Arterial cannulation: A critical review AANA Journal August 2004 Vol 72, No Yamakawa T, Tanaka S, Tamura K, Isoda F, Ukawa K,Yamakura Y et al Wistar fatty rat is obese and spontaneously hypertensive Hypertension 1995, 25, pp.146-150  ... tăng HA, đồng thời vận dụng kết nghiên cứu y học đại tác dụng dƣợc lý vị thuốc xây dựng thuốc HA-02 gồm 15 vị thuốc đông dƣợc để điều trị bệnh tăng HA Bài thuốc có tác dụng bình can tiềm dƣơng,... nhắt trắng đạt yêu cầu nghiên cứu thực nghiệm Thuốc HA02 có số tác dụng dƣợc lý động vật thực nghiệm, ứng dụng điều trị tăng HA: Bộ Y tế Quy chế đánh giá tính an toàn hiệu lực thuốc cổ truyền Quyết... uống thuốc HA-02 * Tác dụng thuốc mơ hình chuột tăng HA thực nghiệm: đƣợc nghiên cứu theo phƣơng pháp mô tả cắt ngang có đối chứng 23 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2015 Thiết kế nghiên cứu: