Bài viết Mối liên quan giữa SNP72 gen P53 và SNP309 gen MDM2 với nguy cơ ung thư phổi trình bày đa hình thái nucleotid đơn (Single Nucleotide Polymorphism - SNP) tại vị trí codon 72 trên exon 4 gen p53 với sự biến đổi nucleotid G > C làm thay đổi acid amin Arg > Pro và SNP 309 T > G gen MDM2 đã được công bố có mối liên quan với ung thư phổi,... Mời các bạn cùng tham khảo.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC MỐI LIÊN QUAN GIỮA SNP72 GEN P53 VÀ SNP309 GEN MDM2 VỚI NGUY CƠ UNG THƯ PHỔI Trần Khánh Chi, Trần Huy Thịnh Trường Đại học Y Hà Nội Đa hình thái nucleotid đơn (Single Nucleotide Polymorphism - SNP) vị trí codon 72 exon gen p53 với biến đổi nucleotid G > C làm thay đổi acid amin Arg > Pro SNP 309 T > G gen MDM2 cơng bố có mối liên quan với ung thư phổi Tuy nhiên, kết nghiên cứu Thế giới chưa khẳng định quán quần thể nghiên cứu khác Đề tài thực nhằm xác định nguy mắc ung thư phổi liên quan đến SNP Arg72Pro gen p53 SNP 309 T ˃ G gen MDM2 208 bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư phổi nguyên phát Trung tâm Hô hấp, Trung tâm Y học Hạt nhân Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai 173 người không mắc ung thư phổi lựa chọn nghiên cứu; tiến hành phân tích số đặc điểm lâm sàng xác định SNP Arg72Pro gen p53, SNP 309 T ˃ G gen MDM2 liên quan đến nguy gây ung thư phổi Kết ghi nhận kiểu gen SNP309 GG gen MDM2 làm gia tăng nguy ung thư phổi 1,7 lần với OR = 1,7; 95%CI = 1,4 - 2,7 1,8 lần nam giới với OR = 1,8; 95%CI = 1,02 - 3,2 theo mơ hình gen lặn; khơng ghi nhận mối liên quan SNP Arg72Pro gen p53 với nguy mắc ung thư phổi (OR = 0,79; 95%CI = 0,45 - 1,36) Kiểu gen GG gen MDM2 làm tăng nguy ung thư theo mơ hình gen lặn Chưa thấy tương quan SNP Arg72Pro gen p53 với nguy mắc ung thư phổi Từ khóa: SNP Arg72Pro gen p53, gen MDM2, SNP 309 T ˃ G gen MDM2, ung thư phổi I ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Thế giới Việt Nam [1] Bên cạnh yếu tố nguy hút thuốc lá, nhà khoa học tập trung vào nghiên cứu vai trò kiểu gen việc xác định cá thể nhạy cảm với ung thư, có ung thư phổi Kiểu gen nhạy cảm với ung thư hình thành từ tính đa hình gen mã hoá tổng hợp nên phân tử protein tham gia vào q trình chuyển hố hợp chất gây ung thư, kiểm soát chu kỳ tế bào, sửa chữa tổn thương DNA chết theo chương trình tế bào [2] Gen p53 gen áp chế ung thư nằm vị trí p13.3 nhiễm sắc thể (NST) số 17, mã hóa protein p53 có trọng lượng phân tử 53kDa - protein nhóm điều hòa chu kỳ tế bào Con đường tín hiệu p53 có vai trò trung tâm q trình ngăn chặn phát sinh ung thư nhờ khả dừng chu kỳ tế bào gây chết theo chương trình tế bào (apoptosis) có tổn thương DNA khơng sửa chữa hay xuất hoạt hoá oncogen Đột biến gen p53 gặp phổ biến nhiều loại ung thư có ung thư phổi nhiều nghiên cứu giới Việt Nam đề cập đến [3] Gen MDM2 nằm nhánh dài nhiễm Địa liên hệ: Trần Khánh Chi, Bộ mơn Hóa sinh, Trường Đại học Y Hà Nội sắc thể số 12 vị trí vùng 14 băng đến Email: chibish@gmail.com vùng 15 MDM2 yếu tố điều hồ âm tính Ngày nhận: 23/12/2016 đường tín hiệu p53 gắn Ngày chấp thuận: 26/2/2017 trực tiếp với protein p53 ức chế hoạt tính TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC chúng Đồng thời MDM2 thúc đẩy tâm Y học hạt nhân Ung bướu - Bệnh viện trình giáng hố protein p53 tế bào thơng Bạch Mai chẩn đốn xác định mơ qua đường ubiquitin hố [4] bệnh học Đa hình Arg72Pro exon gen p53 - 173 mẫu máu nhóm chứng khơng nằm vùng giàu prolin, có vai trò quan mắc loại ung thư, tương ứng tuổi trọng chức apoptosis protein giới với nhóm bệnh p53 Sự thay nucleotid G > C codon 72 dẫn đến ba CGC mã hóa cho arginin bị Phương pháp thay đổi thành ba CCC mã hóa cho prolin - Tách chiết DNA tổng số từ mẫu máu [5] Biến thể Arg tăng cường trình apop- theo phương pháp sử dụng enzyme protease tosis ức chế biến đổi tế bào Ngược K phenol: chloroform: isoamyl alcohol lại, biến thể Pro tăng cường trình phiên - Xác định kiểu gen SNP Arg72Pro gen mã gen sửa chữa DNA Nhiều nghiên p53 cứu cho thấy, đa hình Arg72Pro có tương (Restriction Fragment Length Polymorphism - phương pháp RFLP - PCR quan với nguy mắc tiến triển số PCR) bệnh lý ung thư ung thư vú, đại tràng, + Khuếch đại vùng gen chứa SNP phổi, gan cổ tử cung Bên cạnh đó, nhiều Arg72Pro gen p53 phương pháp nghiên cứu tính đa hình thái gen PCR, sử dụng cặp mồi đặc hiệu: MDM2 ghi nhận SNP quan trọng nằm F: 5’ - CTG GTA AGG ACA AGG GTT GG - 3’ vị trí 309 - SNP309 (rs2279744), R: 5’ - ACT GAC CGT GCA AGT CAC AG - 3’ biến đổi từ nucleotid T thành nucleotid G chứng minh làm tăng lực hoạt hóa phiên mã Sp1 dẫn đến biểu mức độ cao mRNA protein MDM2 gây ức chế đường tín hiệu p53 [6 - 8] Đa hình thái liên quan đến nhiều loại ung thư có ung thư phổi Tuy nhiên, kết nghiên cứu giới chưa khẳng định quán quần thể nghiên cứu khác Đề tài tiến hành nhằm xác định nguy mắc ung thư phổi liên quan đến SNP Arg72Pro exon gen p53 SNP 309 T ˃ G gen MDM2 + Phân tích RFLP: đoạn gen nghiên cứu chứa trình tự nhận biết enzyme BstUI (CGCG) vị trí codon 72 Khi BstUI cắt đoạn gen tạo đoạn DNA có kích thước 165 bp 231 bp, tương ứng với kiểu allele Arg (wild type - GG) Khi base G bị thay base C làm trình tự nhận biết enzyme BstUI, đoạn gen khơng bị cắt, tương ứng với kiểu allele Pro (mutant type - CC) - Xác định kiểu gen SNP 309 gen MDM2 phương pháp RFLP - PCR: + Khuếch đại vùng gen SNP309 gen MDM2 phương pháp PCR, sử dụng cặp II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP mồi đặc hiệu: Đối tượng F: 5’ - CGCGGGAGTTCAGGGTAAAG - 3’ - 208 mẫu máu bệnh nhân ung thư R: 5’ - CTGAGTCAACCTGCCCACTG - 3’ phổi nguyên phát Trung tâm Hơ hấp, Trung + Phân tích RFLP: đoạn gen nghiên TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC cứu chứa trình tự nhận biết enzym CI, khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 MspA1i (CCG ↓ CTG) vị trí SNP309 Bình Đạo đức nghiên cứu thường vị trí SNP309 gen MDM2 T, khơng chứa vị trí nhận biết enzym Đề tài thông qua Hội đồng đạo MspA1i, đoạn gen khuếch đại không bị đức Trường Đại học Y Hà Nội theo cắt giữ nguyên kích thước 157bp, tương định số 118/HĐĐĐ-ĐHYHN ngày 31/11/2013 ứng với kiểu allele T (wild type - TT) Khi có Bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện tham gia vào đột biến thay base T base G xuất nghiên cứu Bệnh nhân có quyền rút lui khỏi trình tự nhận biết enzym MspA1i, nghiên cứu không đồng ý tiếp tục tham gia đoạn gen bị cắt tạo đoạn DNA có vào nghiên cứu Các thơng tin cá nhân kích thước 48 bp 109 bp, tương ứng với đảm bảo bí mật kiểu allele G (mutant type - GG) III KẾT QUẢ Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 16.0, tính tốn tỷ suất chênh OR, 95% Bảng Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Nhóm ung thư phổi Nhóm chứng Đặc điểm p n % n % Nam 158 76 110 63,6 Nữ 50 24 63 36,4 Giới Tuổi (năm) 60,27 ± 9,07 K biểu mô tuyến 158 75,9 K biểu mô vảy 14 6,7 K biểu mô tế bào nhỏ 20 9,6 K biểu mô loại khác 16 7,8 61,73 ± 11,99 0,18 Mô bệnh học + Tuổi trung bình nhóm bệnh 60,27 ± 9,07 khơng khác biệt với tuổi nhóm chứng 61,17 ± 11,99, tỷ lệ nam/nữ 3,16/1 + Ung thư biểu mô tuyến gặp nhiều chiếm 75,9% Kết phân tích RFLP - PCR SNP Arg72Pro gen p53 SNP309 T ˃ G gen MDM2 2.1 Kết phân tích RFLP-PCR SNP Arg72Pro gen p53 Sản phẩm cắt đoạn gen SNP Arg72Pro enzyme BstUI gồm đoạn DNA có kích thước khác nhau, phù hợp với tính tốn lý thuyết Mẫu mang kiểu gen Arg/Arg gồm băng DNA có kích thước 165 bp 231 bp (giếng 2, 3, 8) Mẫu mang kiểu gen Pro/Pro gồm băng DNA có kích thước 396 bp (giếng 1, 5, 6, 10) Mẫu mang kiểu gen dị hợp tử Arg/Pro gồm băng DNA có kích thước 165bp, 231bp 396bp (giếng 4, 7, 9, 11, 12) (hình 1) TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 10 11 12 MK 396bp 400bp 231bp 165bp 200bp Hình Hình ảnh điện di sản phẩm cắt đoạn gen p53 mang SNP Arg72Pro enzym BstUI M: Thang chuẩn 100bp; Giếng 2, 3, 8: kiểu gen đồng hợp tử Arg/Arg; Giếng 1, 5, 6,10: kiểu gen đồng hợp tử Pro/Pro; Giếng 4, 7, 9, 11, 12: kiểu gen dị hợp tử Arg/Pro 2.2 Kết phân tích RFLP - PCR SNP309 T ˃ G gen MDM2 M 10 11 200bp 157bp 109bp 100bp 48bp Hình Hình ảnh điện di sản phẩm cắt đoạn gen MDM2 mang SNP309 T ˃ G enzym MspA1i M: Thang chuẩn 100bp Giếng 1, 5, 8: kiểu gen đồng hợp tử TT; Giếng ,4 ,6, 7, 10, 11: kiểu gen đồng hợp tử GG; Giếng 3, 9: kiểu gen dị hợp tử TG Sản phẩm cắt gen MDM2 mang SNP309 enzym MspA1i gồm đoạn DNA có kích thước khác nhau, phù hợp với tính tốn lý thuyết Mẫu mang kiểu gen đồng hợp tử T/T gồm băng DNA có kích thước 157bp (giếng 1, 5, 8) Mẫu mang kiểu gen đồng hợp tử G/G gồm băng DNA có kích thước 109 bp 48 bp (giếng ,4 ,6, 7, 10, 11 ) Mẫu mang kiểu gen dị hợp tử T/G gồm băng DNA có kích thước 157bp, 109 bp 48 bp (giếng 3, 9) TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Tần số kiểu gen SNP Arg72Pro gen p53 SNP309 T ˃ G gen MDM2 nhóm ung thư phổi nhóm chứng Kiểu gen Ung thư phổi (n = 208) Nhóm chứng (n = 173) OR (95%CI) n % n % Arg/Arg (GG) 53 25,5 44 25,4 1,00 (Reference) Arg/Pro (GC) 102 49 73 42,2 1,16 (0,7 - 1,9) Pro/Pro (CC) 53 25,5 56 32,4 0,79 (0,45 - 1,36) TT 59 28,4 43 24,9 1,00 (Reference) TG 90 43,2 97 56,1 0,68 (0,42 - 1,1) GG 59 28,4 33 19 1,31 (0,73 - 2,33) TT + TG 149 71,6 140 80,9 1,00 (Reference) GG 59 28,4 33 19,1 1,7(1,04 - 2,73) SNP Arg72Pro SNP309 T ˃ G GG với TT + TG Kiểu gen dị hợp tử Arg/Pro codon 72 gen p53 SNP 309TG chiếm tỷ lệ cao nhóm bệnh nhóm chứng SNP 309GG làm tăng nguy mắc ung thư phổi 1,7 lần theo mơ hình gen lặn Chưa ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa SNP Arg72Pro gen p53 với nguy mắc ung thư phổi Bảng Tần số kiểu gen SNP Arg72Pro gen p53 SNP 309 T ˃ G gen MDM2 theo giới tính Giới Kiểu gen Ung thư phổi (n = 208) n % Nhóm chứng (n = 173) n OR (95% CI) % SNP Arg72Pro 158 Nam 110 Arg/Arg (GG) 40 25,3 30 27,2 1,00 (Reference) Arg/Pro (GC) 76 48,1 45 41 1,27 (0,7 - 2,3) Pro/Pro (CC) 42 25,6 35 31,8 0,9 (0,47 - 1,73) 50 63 Arg/Arg (GG) 13 14 1,00 (Reference) Arg/Pro (GC) 26 28 (0,44 - 6,66) Nữ TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Giới Kiểu gen Ung thư phổi (n = 208) n Nữ Pro/Pro (CC) % Nhóm chứng (n = 173) n 11 21 158 110 OR (95% CI) % (0,26 - 5,92) SNP 309 T ˃ G Nam TT 45 11,4 30 16,0 1,00 (Reference) TG 66 57,1 59 61,3 0,75 (0,42 - 1,33) GG 47 31,4 21 22,7 1,5 (0,75 - 3,0) TT + TG 111 70,3 89 81 1,00 (Reference) GG 47 29,7 21 19 1,8 (1,02 - 3,22) GG với TT+TG 50 Nữ 63 TT 14 28 13 20,6 1,00 (Reference) TG 24 48 38 60,3 0,6 (0,24 - 1,5) GG 12 24 12 19,1 0,9 (0,31 - 2,79) Kiểu gen đồng hợp tử SNP309 GG làm tăng nguy mắc ung thư phổi 1,8 lần theo mơ hình gen lặn, chưa phát mối liên hệ SNP309 T > G gen MDM2 với nguy mắc ung thư phổi nữ giới, chưa ghi nhận mối liên quan với nguy mắc ung thư phổi SNP Arg72Pro với nguy mắc ung thư phổi theo giới IV BÀN LUẬN nghiên cứu nhiều giới Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân ung Việt Nam Mặc dù mối liên quan thư phổi nghiên cứu không khác biệt với tính đa hình thái nucleotid đơn codon 72 tuổi nhóm chứng Kết phù hợp với ung thư phổi nghiên cứu nhiều với ghi nhận số nghiên cứu giới kết nghiên cứu nước Theo nghiên cứu năm 2012, tuổi chưa quán Kết nghiên cứu trung bình bệnh nhân ung thư phổi 58,9 tương tự nghiên cứu ± 8,6 [7] Kết nghiên cứu cho thấy tỉ lệ khơng tìm thấy mối liên quan như: nghiên nam/nữ 3,16/1 phù hợp với đặc điểm dịch cứu Chua cộng (2010) bệnh tễ học ung thư phổi, nam mắc nhiều nhân ung thư phổi người Singapore gốc Trung nữ [1] Quốc, nghiên cứu cộng gộp Xin Wang Đột biến gen p53 nhân tố di truyền cộng năm 2015 dân cư Trung Quốc [8; quan trọng với phát triển ung thư phổi 9] Một số nghiên cứu cơng bố tìm thấy mối TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC liên quan SNP Arg72Pro với ung thư nghiên cứu năm 2012 ghi nhận nguy phổi như: ghi nhận Mostaid MS cộng mắc ung thư phổi tăng nữ giới mang kiểu năm 2014 cho thấy kiểu gen Pro/Pro gen GG [15] Cơ chế để giải thích khác biệt Arg/Pro làm tăng nguy mắc ung thư phổi chưa rõ ràng, có khả [10]; Một nghiên cứu năm 2008 cho thấy, liên quan đến receptor estrogen kiểu gen đồng hợp tử Pro/Pro có tương quan ảnh hưởng đến điều hồ biểu gen cao với nguy mắc ung thư phổi, đặc biệt MDM2 Việc nghiên cứu sâu chế bệnh với người hút thuốc lâu năm [11] sinh ung thư phổi mối liên quan tương Theo nghiên cứu khác năm 2002, tác kiểu gen với yếu tố nguy phân bố kiểu gen SNP Arg72Pro khác khác đưa hiểu biết tồn diện, có ý nghĩa thống kê quần thể giúp dự phòng, tiên lượng người da trắng, Hoa Kỳ gốc Mexico Mỹ gốc cải thiện chất lượng điều trị cho Phi [12] Như vậy, tính chủng tộc cần bệnh nhân ung thư phổi nói riêng ung thư xem xét yếu tố quan trọng việc nói chung xác định ảnh hưởng kiểu gen khác đến nhạy cảm ung thư người V KẾT LUẬN Nghiên cứu ghi nhận kiểu Kết nghiên cứu ghi nhận kiểu gen gen đồng hợp tử SNP309 GG làm gia tăng đồng hợp tử SNP 309 GG gen MDM2 làm nguy mắc ung thư phổi 1,7 lần so với kiểu tăng nguy ung thư phổi 1,7 lần 1,8 lần gen kết hợp SNP 309 TT TG Kết nam giới theo mơ hình gen lặn Chưa thấy nghiên cứu phù hợp với kết nghiên tương quan SNP Arg72Pro với cứu người miền Bắc Trung Quốc năm 2014, nguy ung thư phổi người Việt Nam nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ mắc ung TÀI LIỆU THAM KHẢO thư phổi cao nhóm người mang kiểu gen SNP 309 GG so với TG + TT Đồng thời, nghiên cứu không ghi nhận mối liên quan tính đa hình SNP 309 gen MDM2 với nguy mắc ung thư phổi theo mơ hình gen trội nguy mắc ung thư phổi nói chung [13] Một số nghiên cứu khác nghiên cứu khác năm 2006 năm 2009 ghi nhận kiểu gen SNP309 GG gen MDM2 làm tăng nguy mắc ung thư phổi với [6] Phân tích xác định mối liên quan SNP 309 gen MDM2 theo giới nghiên cứu American cancer Cancer Facts & Figures society (2012) Shields PG, Harris CC (2000) Cancer risk and low-penetrance suscep- tibility genes in gene-environment interactions J Clin Oncol, 18(2), 309 - 315 Bai L, Zhu WG (2006) Structure, Function and Therapeutic Applications Journal of Cancer Molecules, 2(4), 141 - 153 Wu H, Leng RP (2011) UBE4B, a ubiquitin chain assembly factor, is required for MDM2-mediated p53 polyubiquitination and degradation Cell Cycle, 10, 1912 – 1915. nhận thấy gia tăng nguy Pietsch EC, Humbey O, Murphy ME mắc ung thư phổi có ý nghĩa nhóm nam giới (2006) Polymorphisms in the p53 pathway Oncogene, 25, 1602 - 1611 theo mơ hình gen lặn Kết ngược với TCNCYH 106 (1) - 2017 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Gui X.H., Qiu L.X., Zhang H.F (2009) MDM2 309 T/G polymorphism is associated with lung cancer risk among Asians, European phism in Bangladeshi population Tumour journal of cancer, 45, 2023 - 2026 Ngơ Q Châu, Lê Hồn, Nguyễn Biol., 35(10), 10309 -103017 11 Boldrini L (2008) Effect of the p53 codon 72 and intron polymorphisms on nonsmall cell lung cancer (NSCLC) prognosis Thanh Phương (2012) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư phổi Cancer Invest 26, 168 – 172 12 Wu X, Zhao H, Amos CI, Shete S, nguyên phát di sọ não Trung tâm Hô (2002) p53 genotypes and haplotypes associated with lung cancer susceptibility and ethnicity Journal of the National Cancer Hấp- Bệnh viện Bạch Mai Tạp chí Y học Lâm sàng, 68, 30 - 34 cancer risk and survival among non-smoking Institute; 94(9), 681 - 690 13 Xu Wang, Lina Jin, Jiuwei Cui (2014) Mouse double minute-2 homolog (MDM2)rs2279744 polymorphism associated with lung Chinese women in Singapore BMC Cancer, cancer risk in a Northeastern Chinese popula- Hui Wan Chua, Daniel Ng, Serena Choo et al (2010) Effect of MDM2 SNP309 and p53 codon 72 polymorphisms on lung 10, 88 tion Thoracic Cancer, 91 – 96 14 Park S.H., Choi J.E., Kim E.J et al Xin Wang, Li-Ran Hao, Kai Yue (2014) The TP53 codon 72 Pro/Pro genotype may be associated with an increased lung cancer risk in North China: an updated meta-analysis Int J Clin Exp Med, 8(3), 3120 - 3126 10 Mostaid MS, Ahmed MU, Islam MS et al (2014) Lung cancer risk in relation to TP53 codon 47 and codon 72 polymor- (2006) MDM2 309T > G polymorphism and risk of lung cancer in a Korean population Lung cancer, 54, 19 - 24 15 Wenwu He, Jianxiong Long, Lei Xian et al (2012) MDM2 SNP309 polymorphism is associated with lung cancer risk in women: A meta-analysis using METAGEN Experimental and Therapeutic Medicine, 4, 569 - 576 Summary ASSOCIATION OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM p53 CODON 72 AND MDM2 SNP 309 WITH LUNG CANCER RISK Single nucleotide polymorphism (SNP) located in codon 72 exon p53 gene with changes of nucleotide G > C caused alteration of the amino acid Arg > Pro and SNP 309 T > G MDM2 gene have been shown to be associated with lung cancer However, published studies have yielded contradictory results This study was conducted to identify the correlation of the SNP Arg72Pro p53 gene and MDM2 SNP309 and lung cancer risk 208 patients diagnosed with lung cancer in the Respiratory Center, Nuclear Medicine and Oncology Center - BachMai hospital and 173 controls were selected to analyze the clinical features and the association of SNP Arg72Pro p53 gene, MDM2 - SNP309 with lung cancer risk The 309 GG genotype is associated with increasing lung cancer risk in recessive model (OR = 1.7, 95%CI = 1.4 - 2.73) We did not found the association between Arg72Pro polymorphism and lung cancer risk Key words: SNPArg72Pro gene p53, gene MDM2, SNP 309 T > G gene MDM2, lung cancer TCNCYH 106 (1) - 2017 ... mơ hình gen lặn, chưa phát mối liên hệ SNP309 T > G gen MDM2 với nguy mắc ung thư phổi nữ giới, chưa ghi nhận mối liên quan với nguy mắc ung thư phổi SNP Arg72Pro với nguy mắc ung thư phổi theo... ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa SNP Arg72Pro gen p53 với nguy mắc ung thư phổi Bảng Tần số kiểu gen SNP Arg72Pro gen p53 SNP 309 T ˃ G gen MDM2 theo giới tính Giới Kiểu gen Ung thư phổi (n =... cao với nguy mắc ung thư phổi, đặc biệt MDM2 Việc nghiên cứu sâu chế bệnh với người hút thuốc lâu năm [11] sinh ung thư phổi mối liên quan tương Theo nghiên cứu khác năm 2002, tác kiểu gen với