ĐÁNH GIÁ mối LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GEN và KIỂU HÌNH BỆNH u NGUYÊN bào VÕNG mạc

1 BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN MẮT TRUNG ƯƠNG CHUYÊN ĐỀ ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GEN VÀ KIỂU HÌNH BỆNH U NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC I TỔNG QUAN Hiện xác định rõ đột biến gen RB1 gây nguy mắc bệnh ung thư cho thể suốt đời 15% bệnh nhân bị u nguyên bào võng mạc (UNBVM) có đột biến gen RB1 tế bào gốc 2/3 số bệnh nhân có đột biến gen tế bào gốc không mang alen di truyền từ cha/ mẹ Đột biến có di truyền 1.1 Kiểu hình So với loại kiểu hình đơn lẻ (như UNBVM mắt, khối u) gặp UNBVM khơng di truyền đột biến RB1 tế bào gốc Không phải tất bệnh nhân có yếu tố di truyền gây UNBVM có khối u hai mắt hay chí mắt Nhưng họ có xác suất 50% truyền gen bệnh cho Cần phải xác định xem đứa trẻ gia đình mắc bệnh Các gia đình cần theo dõi để phát ung thư mô mềm hay xương Việc phòng tránh nguy tia tử ngoại, hút thuốc cần thiết để phòng ung thư xuất 1.2 Kiểu gen Có nhiều kiểu biến đổi gen RB1 gây UNBVM loại ung thư khác 20% số trường hợp có đoạn lớn 1kb, 30% có đoạn nhỏ hay lặp đoạn khoảng 45% có đột biến điểm Đột biến thấy có 25/27 exon gen khởi động Cho đến năm 2005 phát 930 kiểu đột biến Nghiên cứu cho thấy protein RB thường bị bất hoạt có đột biến đoạn gây gen câm (non sense) Khác với bệnh di truyền thường đột biến giải mã nhầm (mis sense) 40% đột biến gen RB1 lặp lại 16 điểm, bao gồm 12 gen câm, nhầm tách RNA (splicing) Số đột biến lại rải rác dọc theo gen RB1 hay exon 9, 10, 14, 18, 20 23 Và thấy có ưu loại đột biến điạ phương xác định, chứng tỏ có liên quan chủng tộc 1.3 Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình Có mối liên quan chặt chẽ tuổi xuất bệnh muộn đột biến splicing loại kiểu hình xuất muộn Loại đột biến gây UNBVM có độ thâm nhập thấp mang tính gia đình có xu hướng xếp thành ba nhóm: đột biến gen khởi động gây protein RB bình thường có biểu thấp Đột biến nhóm khơng quan trọng gây bất hoạt protein phần Và đột biến tách RNA gây giảm lượng mRNA hay gây tách đoạn thay 1.4 Các biến thể lâm sàng đặc biệt 1.4.1 UNBVM giả bên Bệnh cảnh UNBVM hai mắt khơng đối xứng Một mắt bị nặng đến khám Sau tình cờ khám mê thấy có khối u nhở mắt bên Trẻ thường < tháng tuổi Cho nên có UNBVM mắt thể rải rác khơng thể nói trẻ khơng bị UNBVM di truyền 1.4.2 UNBVM hai mắt giả Vấn đề xảy bác sĩ chưa có kính nghiệm khám trẻ bị UNBVM mắt thấy có chấm trắng võng mạc chu biên mắt bên Khi bác sĩ di truyền bị nhầm với thể di truyền Cách tránh phải theo dõi tổn thương trắng 3-4 tuần để xem có phát triển khơng 1.4.3 UNBVM thâm nhập thấp giả Một số gia đình, đột biến gen RB1 gây bất hoạt phần protein RB Khi xuất u võng mạc lành tính Có thể trẻ đến từ hai gia đình có quan hệ xa có mang gen thâm nhập thấp xuất UNBVM 5 1.5 Xét nghiệm di truyền Do có nhiều kiểu hình với UNBVM di truyền nên bệnh nhân bị hay hai bên, tuổi, có hay khơng có tiền sử gia đình coi có hội chứng ung thư tồn thân Mỗi bệnh nhân có hội chứng ung thư có nguy bị UNBVM (95%) mắt lúc < tuổi có nguy bị ung thư khác cao gấp lần với người không bị đột biến tế bào gốc Lý tưởng tất bệnh nhân bị UNBVM xét nghiệm gen RB1 để xét nghiệm FISH tìm đoạn 13q14 Lý nhiều sở cho xét nghiệm đắt tiền Nhưng thực tế so với chi phí khám nên theo dõi bệnh nhân rẻ nhiều Xét nghiệm máu bệnh nhân UNBVM mắt thấy âm tính nguy bị đột biến tế bào mầm giảm từ 15-20% xuống khoảng 1% Và theo dõi cần siêu âm phòng khám khơng cần gây mê Nếu gia đình có tiền sử hay trẻ mắc bệnh hai mắt, có cần xét nghiệm máu Nếu trẻ bị UNBVM mắt khơng có tiền sử gia đình, số nơi khơng làm 1.6 Tỷ lệ xuất bệnh Các nghiên cứu cho thấy UNBVM mắt không di truyền xuất quần thể có điều kiện sống khó khăn Đây vấn đề mà 30 năm trước chưa đề cập đến 6 Nguy xuất khối u thứ hai bệnh nhân bị UNBVM mắt Hình Mơ hình minh họa chế hình thành K võng mạc đột biên gen RB1 (Nguồn Eye tumors) Bệnh nhân có alen RB1 khơng hoạt động tế bào gốc tất tế bào biệt hóa Cần đột biến (ít gặp) thứ hai để hai alen trạng thái đồng hợp tử hình thành K võng mạc Hai đột biến gặp tế bào biệt hóa Để K võng mạc xuất hiện, hai alen nguyên bào võng mạc phải bị bất hoạt yếu tố môi trường có vai trò với loại u võng mạc khơng di truyền Bảng Một số hội chứng có u ác tính người Khối u ác U ác tính khác tính kèm theo U ác tính K võng mạc hai Gen RB1 U nguyên U xương RB1 mắt bào võng U hắc tố ác tính K võng mạc di mạc Saccom xơ truyền Saccom sụn K võng mạc mang U trơn tính gia đình U bàng quang, phổi, thận U vân U Tụy U lưỡi Hội chứng U đại trực tràng ác Gen nhân Ung thư K sinh dục Lynch tính DNA (MSH2, đại trực K dày MLH1, tràng U não MSH6, U vú PMS2) U da U tuyến tiền liệt Ung thư Ung thư vú gia đình Gen ung thư Ung thư Ung thư buồng vú di Ung thư vú, buồng vú BRCA1, vú trứng truyền trứng di truyền BRCA2 Ung thư tử cung Hội chứng Gen p53 Ung thư Saccom phần LiTP53, xương mềm Fraumeni CHEK2 Ung thư vú U não Bạch cầu cấp Bảng Một số khái niệm di truyền dẫn đến K võng mạc Tên Các tên gọi khác Một hay hai mắt Hai mắt Gen bị bệnh Di truyền Từ cha hay mẹ Tiền sử gia đình âm tính Tiền sử gia đình + - Hội chứng ung thư RB1 + + Một mắt Từ cha hay mẹ Tiền sử gia đình âm tính Khơng di truyền Chú ý: 15-20% K võng mạc mắt có đột + + + biến RB1 tế bào gốc 80- 85% Bảng Các kiểu hình UNBVM khơng di truyền hội chứng u ác tính gen RB1 Kiếu gen Tiền sử gia đình K võng mạc khơng di truyền Hội chứng K liên quan RB1 + + -/+ Kiểu hình K võng Mất mạc/ U Nguy đoạn Một (1) mắt/2 mắt võng mạc K thứ phát 13q lành tính 1M U ổ + + 2M 1M 2M 1M 2M 1M Cha hay mẹ bị K VM Không u nội nhãn Cha hay mẹ bị K VM - Không u nội nhãn - Không u nội nhãn K VM K VM K VM K VM K VM K VM + + + + + + - Chỉ có u VM lành tính + - Chỉ có u VM lành tính + - Cha hay mẹ bị K VM - Khơng có u nội nhãn, K VM hay u VM lành tính + K VM thâm nhập thấp + (có thể thấp) 1.7 Khối u võng mạc lành tính Có nhiều nghiên cứu cho thấy UNBVM có biến thể khối u lành tính Biểu lâm sàng u giống UNBVM điều trị khỏi Các khối u gọi u võng mạc lành tính (retinoma) Hình ảnh giải phẫu bệnh khối u bao gồm tế bào võng mạc biệt hóa, lành tính, khơng có phân bào hay hoại tử Các đặt tên theo phân loại u tuyến tùng (lành tính, pineocytoma, ác tính pineoblastoma) Hiện khơng dùng thuật ngữ cũ UNBVM thoái triển, UNBVM tự ngưng phát triển UNBVM nhóm Thực tế y văn có báo cáo tự thối triển không rõ vào thời điểm 1.7.1 Nguyên nhân bệnh sinh U võng mạc lành tính biểu lành tính đột biến gen RB1 Có nhiều chế giải thích cho tượng Theo giả thuyết, u võng mạc lành tính xảy lần đột biến thứ hai xảy muộn lúc tế bào trưởng thành, tế bào khả phân bào khó bị đột biến tác động U võng mạc lành tính coi thể UNBVM xâm nhập thấp Nhiều gia đình có UNBVM xâm nhập thấp, nhiều người mang gen không bị bệnh hay bị bệnh mắt đột biến gen RB1 có khả mã hóa phần protein RB chức Khi có protein RB phần chức năng, tế bào chưa biệt hóa bị chuyển thành bào u bị dừng lại sinh u võng mạc lành tính 1.7.2 Biểu lâm sàng 10 Hiện chưa rõ tỷ lệ mắc u võng mạc lành tính cộng đồng Nhưng tỷ lệ sơ người bị UNBVM 2-10% Có thể số điều tra phải người thân bệnh nhân bị u nguyên bào võng mạc Triệu chứng Đa số bệnh nhân có u võng mạc lành tính khơng có triệu chứng Chẩn đoán khám mắt định kỳ hay khám sàng lọc có người gia đình bị u nguyên bào võng mạc Ánh đồng tử trắng biểu thường gặp không gặp thể u Dấu hiệu U võng mạc lành tính có biểu soi đáy mắt giống u nguyên bào võng mạc Khối u (88%), can xi hóa (63%), biến đổi biểu mô sắc tố (54%) teo hắc võng mạc (54%) biểu lâm sàng mơ tả 80% có biểu 10% có biểu lâm sàng U võng mạc lành tính gặp bệnh nhân điều trị UNBVM hóa chất khơng giống khối u võng mạc lành tính gặp người lớn tuổi, khơng có teo hắc võng mạc quanh u Teo hắc võng mạc quanh khối u võng mạc ác tính biểu u đáp ứng với điều trị Theo dõi thấy u võng mạc lành tính có biểu teo hắc võng mạc tương tự Cơ chế u thoái triển khơng rõ, chết tế bào có lập trình hay thiếu máu hay hoại tử phản ứng miễn dịch Can xi hóa khơng khối u mà dịch kính Nang khối u xuất hiện, hình ảnh giống UNBVMthể biệt hóa cao 1.7.3 Nguy xuất khối u ác tính thứ hai Các theo dõi cho thấy bệnh nhân bị u võng mạc lành tính bị K thứ phát Có thể chế tự bảo vệ có tác dụng ngăn tế bào ngồi võng mạc chuyển thể ác tính 11 A B Hình Khối u võng mạc tự thoái triển A Khối u trong, can xi hóa, biến đổi biểu mơ sắc tố teo hắc võng mạc B Teo hắc võng mạc chưa có giai đoạn sớm (Nguồn Eye tumors) A 12 B C Hình Hình ảnh giải phẫu bệnh u võng mạc tự thoái triển A Đại thể thấy hình ảnh dạng nang B Vi thể thấy có nhiều tế bào lành tính C Có biệt hóa võng mạc (Nguồn Eye tumors) 13 1.7.4 Mối liên quan đến u nguyên bào võng mạc U võng mạc lành tính coi thể lành tính u nguyên bào võng mạc Đa số chẩn đoán khám cha mẹ trẻ bị mắc u nguyên bào võng mạc Việc khám cha mẹ hay anh em bệnh nhân UNBVM có ý nghĩa quan trọng, đặc biệt để tư vấn di truyền Không nên bỏ qua khối u võng mạc lành tính UNBVM u võng mạc lành tính xuất gia đình Có tác giả nhận thấy u võng mạc ác tính lành tính xuất mắt hay hai mắt khác bệnh nhân Tuy nhiên có trường hợp u võng mạc lành tính chuyển sang ác tính Hiện tượng chuyển đổi sang thể ác tính giải thích UNBVM xuất người lớn tuổi Có tình lâm sàng chẩn đốn u võng mạc lành tính điều trị thấy u võng mạc khơng giảm kích thước Nếu dừng điều trị thấy u khơng phát triển trở lại u võng mạc lành tính u ác tính khơng đáp ứng với hóa trị liệu Chẩn đốn Chẩn đốn u võng mạc lành tính chủ yếu soi đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang hay OCT Chụp mạch huỳnh quang Chụp mạch động mạch thấy có nhiều mạch máu nhỏ bề mặt, tĩnh mạch có khuếch tán huỳnh quang muộn khối u ngấm thuốc đồng tỏa lan Siêu âm Siêu âm B xác định thấy khối u can xi hóa Siêu âm A thấy bờ khối u rõ nét, đặc có tượng chắn âm biểu bóng đen tổ chức mềm hốc mắt Chụp cắt lớp võng mạc (OCT) Khối u chiếm toàn lớp võng mạc can xi hóa cản tia lade Có tượng teo hắc võng mạc Chẩn đốn phân biệt 14 Có nhiều bệnh lý võng mạc giống với u võng mạc lành tính u nguyên bào võng mạc, u tế bào hình sao, tồn lưu sợi myelin - U nguyên bào võng mạc Về lâm sàng cần phân biệt u võng mạc lành tính với u nguyên bào võng mạc UNBVM thường chẩn đoán trước tuổi u võng mạc lành tính chẩn đốn lứa tuổi lớn Cả hai loại khối u có can xi hóa Teo hắc võng mạc kèm theo biến đổi biểu mô sắc tố không hay gặp UNBVM điều trị Mạch máu giãn ngoằn ngoèo thường gặp UNBVM u võng mạc lành tính Tuy nhiên vân khó phân biệt khối u võng mạc nhỏ với u võng mạc lành tính UNBVM thường phát triển 4-6 tuần, u võng mạc lành tính khơng thay đổi Khi nghi ngờ, điều trị thử UNBVM chờ đợi u phát triển đặc biệt điều trị không gây đe dọa thị lực - Khối u tế bào U tế bào khối lành tính, giống u võng mạc lành tính có can xi hóa Nhưng can xi hóa u võng mạc lành tính thường có màu trắng phấn óng ánh Can xi hóa u tế bào có màu vàng Xung quanh u võng mạc lành tính thường có biến đổi biểu mơ sắc tố khơng có u tế bào khối u nằm bề mặt võng mạc Nếu có xuất tiết cứng u tế bào hình u võng mạc lành tính - Tồn lưu sợi myelin võng mạc Tồn lưu sợi myelin thường cạnh đĩa thị, dẹt khơng có can xi Điều trị Đa số u võng mạc lành tính khơng có biểu triệu chứng chủ quan, không tiến triển không cần điều trị Khám mắt định kỳ để phát khối u chuyển thể sang U nguyên bào võng mạc Cần tư vấn di truyền để xác định nguy UNBVM hệ sau Cần xét nghiệm di truyền để xác định đột biến gen RB1 TÀI LIỆU THAM KHẢO Den RB, Ciment S, Sharma A, Mellert H, Mc-Mahon S, Dicker A, Knudsen KE Relationship between the loss of the retinoblastoma tumor suppressor and radiosensitivity J Clin Oncol 2011 Mar;29(7_suppl):34 Maggi EC, Trillo-Tinoco J, Struckhoff AP, Vijayaraghavan J, Del Valle L, Crabtree JS Retinoblastoma-binding protein (RBP2) is frequently expressed in neuroendocrine tumors and promotes the neoplastic phenotype Oncogenesis 2016 Aug 22;5(8): Frenkel S, Zloto O, Sagi M, Fraenkel A, Pe'er J Genotypephenotype correlation in the presentation of retinoblastoma among 149 patients Exp Eye Res 2016 May;146:313-7 Sharifzadeh M, Ghassemi F, Amoli FA, Rahmanikhah E, Tabatabaie SZ Retinoblastoma in adults: a case report and literature review J Ophthalmic Vis Res 2014 Jul-Sep;9(3):388-91 Eagle RC Jr The pathology of ocular cancer Eye (Lond) 2013 Feb;27(2):128-36 Chung J, Turaka K, Shields CL Retinocytoma shows lack of response to chemoreduction J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2010 Dec 22;47 Online:e1-3  ... định, chứng tỏ có liên quan chủng tộc 1.3 Mối liên quan ki u gen -ki u hình Có mối liên quan chặt chẽ tuổi xuất bệnh muộn đột biến splicing loại ki u hình xuất muộn Loại đột biến gây UNBVM có độ thâm... thấy có nhi u tế bào lành tính C Có biệt hóa võng mạc (Nguồn Eye tumors) 13 1.7.4 Mối liên quan đến u nguyên bào võng mạc U võng mạc lành tính coi thể lành tính u nguyên bào võng mạc Đa số chẩn... võng mạc, u tế bào hình sao, tồn l u sợi myelin - U nguyên bào võng mạc Về lâm sàng cần phân biệt u võng mạc lành tính với u nguyên bào võng mạc UNBVM thường chẩn đốn trước tuổi u võng mạc lành