Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân thiếu máu do nhiễm parvovirus B19 (PVB19) sau ghép thận theo dõi tại khoa Thận - Lọc máu Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và nhận xét kết quả của các biện pháp điều trị thiếu máu do PVB19 cho các bệnh nhân nêu trên.
Trang 1ĐẶC ĐIỂM THIẾU MÁU DO PARVOVIRUS B19
Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
Hà Phan Hải An 1,2* ; Hoàng Thị Điểm 2 ; Nguyễn Thế Cường 2
1 Trường Đại học Y Hà Nội; 2 Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Parvovirus B19 (PVB19) nhằm vào tiền thân tế bào dòng hồng cầu và có thể bị kích hoạt sau ghép tạng Nghiên cứu nhằm mục đích mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị PVB19 ở bệnh nhân
sau ghép thận tại bệnh viện Việt Đức Nghiên cứu hồi cứu mô tả trên 663 bệnh nhân được theo dõi từ 2000
– 2018 Phát hiện PVB19 bằng phương pháp khuếch đại chuỗi ADN Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào Hemoglobin 9/663 bệnh nhân (1,4%) có thiếu máu do PVB19 8/9 bệnh nhân (88,9%) được chẩn đoán trong 3 tháng đầu sau ghép Hồng cầu có kích thước bình thường, tỉ lệ hồng cầu lưới 0,15 ± 0,04%, 4/9 bệnh nhân (44,5%) có rối loạn chức năng thận ghép Điều trị gồm điều chỉnh mức độ ức chế miễn dịch, truyền tĩnh mạch Immunoglobulin, truyền khối hồng cầu Đáp ứng điều trị tốt nhưng có 1 bệnh nhân (11,1%) tái phát sau dùng Immunoglobulin liều thấp Thiếu máu do PVB19 thường xuất hiện sớm sau ghép, kèm giảm rõ hồng cầu lưới Điều trị hiện tại cho đáp ứng tốt nhưng bệnh có khả năng tái phát
Từ khóa: Parvovirus B19, thiếu máu, ghép thận
Địa chỉ liên hệ: Hà Phan Hải An, Bộ môn Nội Tổng hợp
Trường Đại học Y Hà Nội
Email: haphanhaian@hmu.edu.vn
Ngày nhận: 14/6/2018
Ngày được chấp thuận: 15/8/2018
I ĐẶT VẤN ĐỀ
Hầu hết người trưởng thành trong cộng
đồng đều đã phơi nhiễm với PVB19, tỷ lệ này
là khoảng 5 - 10% ở trẻ em, tăng lên 50% ở
độ tuổi 15,60% ở độ tuổi 30 và 90% ở độ tuổi
từ 60 trở lên [1] Ở người khỏe mạnh, tình
trạng nhiễm PVB19 thường có diễn biến thuận
lợi và có tỷ lệ tử vong rất thấp [2] Bệnh nhân
suy giảm miễn dịch thường không phản ứng
được hiệu quả với PVB19, tạo điều kiện cho
virus tồn tại dai dẳng trong máu, gây thiếu
máu mạn tính, các bất thường về huyết học,
viêm cơ tim, viêm phổi [3]
Trường hợp đầu tiên nhiễm PVB19 được
báo cáo năm 1986, sau đó có rất nhiều trường
hợp nhiễm PVB19 sau ghép tạng và ghép tế
bào gốc tạo máu đã được báo cáo [4] Bệnh
nhân ghép thận có thể xuất hiện triệu chứng nhiễm PVB19 do nhiễm trùng tiên phát qua đường hô hấp thông thường hoặc qua thận ghép, hoặc do virus tiềm ẩn tái hoạt [5] Đáp ứng miễn dịch có hiệu quả giúp hạn chế tình trạng tăng virus trong khoảng 5 ngày Kháng thể đặc hiệu IgM có thể phát hiện được sau nhiễm trùng 2 tuần và tồn tại kéo dài đến 6 tháng Kháng thể đặc hiệu IgG tồn tại trong nhiều năm Trong thời gian virus tồn tại trong máu hồng cầu lưới có thể giảm, nhưng mức Hemoglobin (Hb) không giảm Ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, do không đủ đáp ứng thể dịch và tế bào, PVB19 vẫn tồn tại và
có thể gây thiếu máu mạn tính hoặc giảm sinh tủy [3] Về mặt hình thái, sinh thiết tủy xương cho thấy các tiền nguyên hồng cầu khổng lồ, các nguyên hồng cầu ưa acid lớn, và tế bào thoái hóa Thời gian xuất hiện bệnh do PVB19 thường xuất hiện sớm sau ghép, trung bình là
7 tuần Thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu lần lượt được ghi nhận ở 98,8%, 37,5% và 21,0% bệnh nhân Viêm gan, viêm
Trang 2cơ tim và viêm phổi cũng có liên quan đến
PVB19 Mất hoặc giảm chức năng tạng ghép
được ghi nhận vào thời điểm bệnh PVB19
trong 10% số trường hợp [3]
Chẩn đoán bệnh do PVB19 dựa vào phản
ứng huyết thanh học phát hiện kháng thể đặc
hiệu IgM hoặc IgG, hoặc PCR-DNA PVB19
trong máu hoặc mô [6]
Hiện tại chưa có thuốc đặc hiệu để điều trị
PVB19 Các giải pháp điều trị bao gồm: giảm
liều thuốc ức chế miễn dịch khi có triệu chứng
nhiễm PVB19, truyền Immunoglobulin tĩnh
mạch (IVIG), truyền máu trong trường hợp
thiếu máu nặng [7]
Đã có khá nhiều báo cáo của các tác giả
nước ngoài về nhiễm PVB19 và ảnh hưởng
của tình trạng này ở bệnh nhân sau ghép Tuy
nhiên ở Việt Nam thông tin về tình trạng bệnh
lý này ở nhóm bệnh nhân ghép thận còn rất ít
ỏi Vì vậy, nghiên cứu được thực hiện nhằm
mục tiêu:
1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của bệnh nhân thiếu máu do nhiễm parvovirus
B19 (PVB19) sau ghép thận theo dõi tại khoa
Thận - Lọc máu Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
2 Nhận xét kết quả của các biện pháp điều
trị thiếu máu do PVB19 cho các bệnh nhân
nêu trên
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
1 Đối tượng và phương pháp
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu hồi cứu
mô tả dựa vào hồ sơ bệnh án của tất cả các
bệnh nhân ghép thận được theo dõi định kỳ
ngoại trú tại khoa Thận - Lọc máu Bệnh viện
Hữu Nghị Việt Đức từ ngày 1/1/2000 đến
ngày 30/4/2018 và chọn ra các bệnh nhân được chẩn đoán xác định thiếu máu do PVB19 bằng kỹ thuật khuếch đại chuỗi ADN (PCR PVB19 – DNA) Các thông tin về đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng, thuốc ức chế miễn dịch, các biện pháp điều trị PVB19 và kết quả điều trị dựa vào biến động chỉ số Hemoglobin (Hb) được ghi nhận Những bệnh nhân chuyển đi cơ sở khác, không có đủ bằng chứng thiếu máu do PVB19 được loại ra khỏi nghiên cứu
2 Xử lý số liệu
Các số liệu được nhập và xử lý theo phần mềm SPSS 16.0 tính tỷ lệ phần trăm, chỉ số trung bình
3 Đạo đức nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, không can thiệp, không gây tác động nguy hại trực tiếp đến bệnh nhân; Các xét nghiệm tiến hành trong nghiên cứu là những xét nghiệm thường quy khi theo dõi và điều trị sau ghép, không gây thêm nguy cơ hay phí tổn nào thêm cho bệnh nhân; Các thông tin thu thập được chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu và được bảo mật;
Đề cương nghiên cứu đã được thông qua hội đồng khoa học và đạo đức bệnh viện (QĐ 970/QĐ-VĐ ngày 31/5/2018)
III KẾT QUẢ
Từ 1/1/2000 đến 30/4/2018 có 663 bệnh nhân sau ghép thận được theo dõi tại khoa Thận - Lọc máu Bệnh viện Việt Đức, 9 (1,4%) bệnh nhân được chẩn đoán xác định thiếu máu do PVB19 Các đặc điểm về nhân khẩu học, nguyên nhân suy thận, nguồn thận hiến, hòa hợp HLA của nhóm bệnh nhân bị thiếu máu do PVB19 được trình bày ở bảng 1
Trang 3Bảng 1 Thông tin chung của các bệnh nhân thiếu máu do PVB19 sau ghép thận
Nơi cư trú
Hà Nội
Các tỉnh thành phía Bắc
4/9 (44,5%) 5/9 (55,5%) Nơi ghép
Bệnh viện Việt Đức
9/9 (100%) Nguồn hiến
Sống cùng huyết thống
Sống không cùng huyết thống
Chết não
1/9 (11,1%) 6/9 (66,7%) 2/9 (22,2%) HLA mismatch (MM)
6/6MM
4/6MM
3/6MM
1/9 (11,1%) 5/9 (55,6%) 3/9 (33,3%)
Đa số các bệnh nhân đều có thiếu máu nặng trước ghép (Hb < 100g/l ghi nhận ở 6/9 (66,7%) bệnh nhân) Tất cả các bệnh nhân đều có nước tiểu ngay sau nối mạch và các chỉ số chức năng thận hồi phục về giới hạn bình thường sau ghép thận 2 tuần Tại thời điểm ra viện (sau ghép 10 ngày) 7/9 bệnh nhân (77,8%) có chỉ số Hb cao hơn so với trước ghép
Thông tin về phác đồ thuốc ức chế miễn dịch ban đầu, tình trạng bệnh lý kèm theo và thời điểm chẩn đoán thiếu máu do PVB19 được trình bày ở bảng 2
Bảng 2 Thuốc ức chế miễn dịch ban đầu, tình trạng bệnh lý đi kèm
và thời điểm chẩn đoán thiếu máu do PVB19
Phác đồ thuốc ức chế miễn dịch ban đầu
Steroid + Tac + MMF
Steroid + Tac + MPA
Steroid + CsA + MMF
Steroid + CsA + MPA
Steroid + Tac + ƯC mTor
Steroid + CsA + ƯC mTor
8/9 (88,9%) 1/9 (11,1%)
0
0
0
0
Trang 4Đặc điểm Số bệnh nhân (%)
Đồng nhiễm
Viêm gan (B hoặc C)
Nhiễm Cytomegalovirus máu
Bệnh thận do BKV (dựa vào sinh thiết thận hoặc đếm tải
lượng BKV máu)
Lao
3/9 ( 33,3%) 1/9 (11,1%) 1/9 (11,1%) 1/9 (11,1%) Rối loạn chức năng thận ghép
Thải ghép (dựa vào sinh thiết thận)
Tăng creatinine máu khi phát hiện PVB19
Hội chứng thận hư sau ghép
3/6 (50,0%) 4/9 (44,4%) 1/9 (11,1%) Thời gian phát hiện thiếu máu do PVB19
≤ 3 tháng đầu sau ghép
8/9 (88,9%) 1/9 (11,1%)
* BN: bệnh nhân, ƯCMD: ức chế miễn dịch, Tac: Tacrolimus, MMF: mycophenolate mofetil,
MPA: mycophenolic acid, CsA: Cyclosporin A, ƯC mTOR: ức chế thụ thể đích của Rapamycin;
BKV: polyoma virus BK
a: xuất hiện sau ghép trên 5 năm, sau 1 đợt điều trị hội chứng thận hư bằng steroid liều cao
kéo dài
Bảng 3 Đặc điểm cận lâm sàng của các bệnh nhân thiếu máu do PVB19
Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi
Nồng độ Hb ngay trước thời điểm chẩn đoán PVB19
Nồng độ Hb thấp nhất
MCV bình thường
Bạch cầu tăng
Bạch cầu giảm
Tiểu cầu tăng
Tiểu cầu giảm
84,4 ± 13,2 g/l ( 57 - 99g/l) 64,3 ± 6,2 g/l (57 - 74g/l) 9/9 (100%) 6/9 (66,7%) 0/9 (0%) 1/9 (11,1%) 0/9 (0%) Huyết đồ
Bằng chứng nhân lên của PVB19
PCR PVB19 - DNA định tính
PCR PVB19 - DNA định lượng
2/9 ( 22,2%) 7/9 (78,8%) Tất cả các bệnh nhân đều có Hb tăng lên giới hạn bình thường, trung bình 15 ± 7 ngày sau khi
kết thúc truyền IVIG Các biện pháp điều trị được thực hiện và kết quả được trình bày ở bảng 4
Trang 5Bảng 4 Các biện pháp điều trị bệnh nhân thiếu máu do PVB19 và hiệu quả
Giảm liều Tac và MMF
Chuyển từ Tac + MMF sang CsA + ƯC mTOR
Chuyển từ Tac + MPA sang CsA + MPA
Truyền IVIG
2g/kg/5 ngày
1,2g/kg/5 ngày
Truyền khối hồng cầu
Erythropoietin
4/9 (44,5%) 4/9 (44,5%) 1/9 (11,1%) 8/9 (88,9%) 1/9 (11,1%) 8/9 (88,9%) 9/9 (100%)
Hb tăng về giới hạn bình thường
Hb ổn định trong vòng 6 tháng liên tục
Hb giảm lại
Tải lượng PVB19 tăng lại
9/9 (100%) 8/9 (88,9%) 1/9 (11,1%) 1/9 (11,1%)
BN: bệnh nhân, Tac: Tacrolimus, MMF: mycophenolate mofetil, MPA: mycophenolic acid, CsA: Cyclosporin A, ƯC mTOR: ức chế thụ thể đích của Rapamycin
IV BÀN LUẬN
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ
bệnh nhân thiếu máu do PVB19 sau ghép
thận thấp (1,4%), so với tỷ lệ thiếu máu chung
sau ghép thận (28 - 51%) [7 - 10] Đại đa số
bệnh nhân (8/9 tương ứng 88,9%) xuất hiện
thiếu máu sớm trong vòng 3 tháng đầu sau
ghép, thể hiện qua sự giảm nhanh Hb sau khi
chỉ số này đã tăng trong những tuần đầu tiên
sau ghép Đây là quãng thời gian bệnh nhân
phải ở trong tình trạng ức chế miễn dịch
mạnh nhất Chỉ có 1 bệnh nhân khởi phát
muộn sau ghép hơn 5 năm nhưng là sau một
đợt điều trị steroid liều cao do có hội chứng
thận hư sau ghép
Tất cả các bệnh nhân đều ở trong tình
trạng thiếu máu nặng, với nồng độ
Hemoglo-bin rất thấp, trung bình 64,3 ± 6,2 g/l nhưng
hồng cầu có kích thước bình thường Chúng tôi không gặp giảm bạch cầu hay giảm tiểu cầu trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tỷ lệ hồng cầu lưới giảm nặng, trung bình 0,15 ± 0,04% và là một trong những dấu hiệu gợi ý
có giá trị cho nguyên nhân thiếu máu do PVB19 ở quần thể bệnh nhân sau ghép tạng PVB19 sau khi tiếp cận với vật chủ sẽ nhắm vào các tế bào gốc tiền thân của dòng hồng cầu trong tủy xương bằng cách liên kết với glycosphingolipid globoside (Gb4), còn được gọi là kháng nguyên nhóm máu P Kháng nguyên P được biểu hiện dồi dào trên hồng cầu, tuy nhiên kháng nguyên này chưa đủ để giúp virus xâm nhập và nhân bản trong tế bào người Các nghiên cứu gần đây đề cập đến vai trò hỗ trợ của một đồng thụ thể tế bào, α5β1 integrin, mặc dù điều này vẫn còn gây
Trang 6tranh cãi Integrin được biểu hiện ở mức độ
cao trên các tế bào gốc dòng hồng cầu, trong
khi các tế bào khác có kháng nguyên nhưng
không biểu hiện đồng thụ thể này được thấy là
không thích hợp cho nhiễm trùng Một phân tử
thứ ba, Ku80, cũng đã được đề xuất như là
một đồng thụ thể có thể cần thiết cho nhiễm
PVB19 Sau khi các tế bào gốc hồng cầu bị
nhiễm PVB19, tế bào sẽ chết do ly giải hoặc
theo chương trình qua trung gian protein NS1
[11; 12]
Chẩn đoán xác định thiếu máu do PVB19
ở các bệnh nhân đều được thực hiện bằng kỹ
thuật PCR PVB19 – DNA, định tính ở 2/9
bệnh nhân đầu tiên, và định lượng ở 7/9 bệnh
nhân sau đó Để chẩn đoán sớm, cần theo dõi
sát công thức máu và nhận ra thời điểm Hb
bắt đầu tụt giảm
Hiện nay chưa có thuốc đặc hiệu diệt
PVB19 Các biện pháp điều trị hỗ trợ bao gồm
điều chỉnh giảm mức độ ức chế miễn dịch
nhưng luôn phải cân nhắc nguy cơ thải ghép,
do bệnh nhân thường ở giai đoạn sớm sau
ghép Chúng tôi nhận thấy IVIG có hiệu quả
trong điều trị bệnh nhân nhiễm PVB19, mặc
dù liều dùng IVIG trong y văn chưa hoàn toàn
thống nhất, với nhiều khuyến cáo liều từ 1,2g
đến 2g/kg/5 ngày [7; 13] Nếu thiếu máu nặng,
có triệu chứng lâm sàng có thể cân nhắc
truyền khối hồng cầu Mặc dù các bệnh nhân
nghiên cứu đều đáp ứng tốt với điều trị,
trường hợp bệnh nhân dùng IVIG liều thấp
ban đầu đã xuất hiện tái phát sau khi ngừng
điều trị 5 tháng và phải lặp lại một đợt điều trị
IVIG nữa Vì vậy, chúng tôi cho rằng nên điều
trị liều đủ ngay từ đầu, mặc dù chi phí điều trị
khá cao, nhưng điều này giúp hạn chế tái
phát Điều chỉnh mức độ ức chế miễn dịch để
đảm bảo cân đối giữa lợi ích và nguy cơ luôn
là điều khó khăn Thông thường, các bệnh nhân được chuyển sang dùng CsA thay cho Tac, giảm liều MMF và một số trường hợp chuyển sang dùng ức chế mTOR thay cho MMF
Mặc dù có một số khuyến cáo hạn chế sử dụng Erythropoietin, các bệnh nhân của chúng tôi đều được dùng 1 liều ở giai đoạn sau IVIG khi chờ đợi đáp ứng và chúng tôi chưa thấy
có bệnh nhân không đáp ứng điều trị trong nhóm nghiên cứu
V KẾT LUẬN
Tỷ lệ thiếu máu do PVB19 ở bệnh nhân ghép thận theo dõi tại khoa Thận - Lọc máu bệnh viện Việt Đức khá thấp, chỉ là 1.4%
Giảm nặng hồng cầu lưới với kích thước hồng cầu bình thường trong máu ngoại vi là dấu hiệu gợi ý chẩn đoán có giá trị Đếm tải lượng PVB19 bằng kỹ thuật PCR PVB19-DNA giúp xác định chẩn đoán và theo dõi điều trị Bên cạnh các biện pháp hỗ trợ và điều chỉnh mức
độ ức chế miễn dịch, IVIG tỏ ra có hiệu quả trong điều trị thiếu máu do PVB19 ở bệnh nhân sau ghép thận
Lời cám ơn
Trân trọng cảm ơn tập thể nhân viên khoa Thận - Lọc máu và các bệnh nhân đã đóng góp cho nghiên cứu này
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Cohen BJ, Buckley MM (1988) The
prevalence of antibody to human parvovirus
B19 in England and Wales J Med Microbiol;
25, 151 - 153
2 Young NS, Brown KE (2004)
Parvovi-rus B19 NEJM, 350(6), 586 - 597
3 Eid AJ, Brown RA, Patel R, Razonable
Trang 7RR (2006) Parvovirus B19 infection after
transplantation: a review of 98 cases Clin
In-fect Dis, 43(1), 40 - 48
4 Neild G, Anderson M, Hawes S,
Colvin BT (1986) Parvovirus infection after
renal transplant Lancet, 2, 1226 - 1227
5 Waldman M, Kopp JB (2007)
Parvovi-rus B19-associated complications in renal
transplant recipients Nat Clin Pract Nephrol; 3
(10), 540 - 550
6 Brown KE (2015) Parvovirus B19 In:
Bennet JE, Dolin R, Blaser M, Mandell,
Doug-las and Bennet’s Principals and Practice of
Churchill Livingstone Elsevier; 2, 1840 - 1847
7 Krisnan P, Ramadas P, Rajendran PP,
et al (2015) Effects of Parvovirus B19
infec-tion in renal transplant recipients: a
retrospec-tive review of three cases Int J Angiol; 24(2),
87 - 92
8 Shah N, Al-Khoury S, Afzali B et al (2006) Posttransplantation anemia in adult
renal allograft recipients: prevalence and
pre-dictors Transplantation, 81(8), 1112 - 1118
9 Emad Abdallah, Emam Waked, Malak Nabil (2010) Anemia after kidney
transplanta-tion African Journal of Nephrology, 14, 40 - 45
10 Yves Vanrenterghem (2003)
Preva-lence and Management of Anemia in Renal
Transplant Recipients: A European Survey
AJT; 3, 835 – 845
11 Anat Gafter-Gvili (2007)
Posttrans-plantation anemia in kidney transplant
recipi-ents Medicine, 96, 32
12 Meryl Waldman, Jeffrey B.Kopp
(2007) Parvovirus B19 and the kidney Clin J
Am Soc Nephrol; 2, 47 - 56
13 Jordan SC, Toyoda M, Kahwaji J, Vo
AA (2011) Clinical aspects of intravenous
immunoglobulin use in solid organ transplant
recipients AJT, 11, 196 - 202
Summary PARVOVIRUS B19 - ASSOCIATED ANEMIA
IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS
Parvovirus B19 (PVB19) has incorporated into red blood cell progenitors, and can be reacti-vated after organ transplantation The purpose of this study is to describe clinical manifestations, laboratory findings, treatment and its effectiveness in kidney recipients at Viet Duc hospital A retrospective descriptive study was performed on 663 kidney recipients who had regular follow-ups from 2000 - 2018 PVB19 was detected by PCR PVB19-DNA and the effectiveness of therapy was assessed by Hemoglobin level 9/663 kidney recipients (1.4%) were been diagnosed with PVB19-associated anemia Eight of these 9 recipients (88.9%) were diagnosed within the first 3 months following transplantation All patients had normoscopic anemia with an average of
reticu-locyte percentage of 0.15 ± 0.04% Graft dysfunction was registered in 4/9 (44.5%) patients
Treatment included adjustment of immunosuppression, intravenous Immunoglobulin (IVIG) and blood transfusion All patients responded well to treatment except one (11.1%) who experienced relapse after using low dose of IVIG PVB19-associated anemia usually occurred early after trans-plantation, and was associated with very low reticulocyte percentage Actual treatment was effec-tive, but the risk of relapse was present
Key words: Parvovirus B19, anemia, kidney transplantation