Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tính an toàn, kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm và lâm sàng

Luận án được nghiên cứu với mục tiêu nhằm xác định độc tính cấp và bán trường diễn của bài thuốc HSN. Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm. Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên lâm sàng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM ************ TRẦN THỊ HỒNG NGÃI NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM ************ TRẦN THỊ HỒNG NGÃI NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Duy Thuần PGS.TS Nguyễn Thế Thịnh Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc - Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam Phòng Đào tạo sau đại học, Viện nghiên cứu Y dược cổ truyền Tuệ Tĩnh, Bộ môn Nội Y học cổ truyền phòng ban Học viện tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành khóa học Tơi xin trân trọng cảm ơn tới ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Hà Đông, khoa Y học cổ truyền, khoa Khám bệnh, khoa Sinh hóa, khoa Huyết học, môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Duy Thuần, PGS.TS Nguyễn Thế Thịnh tận tình hướng dẫn tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn thầy, cô hội đồng chấm đề cương, hội đồng đạo đức, hội đồng chuyên đề, hội đồng chấm luận án nhà khoa học, đồng nghiệp đóng góp ý kiến, kinh nghiệm quý báu để luận án hoàn thiện Cuối tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình người thân yêu dành cho điều kiện tốt nhất, giúp yên tâm học tập hoàn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn! NCS Trần Thị Hồng Ngãi LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Thị Hồng Ngãi, nghiên cứu sinh khoá I – Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS.Nguyễn Duy Thuần PGS.TS.Nguyễn Thế Thịnh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết này! Hà Nội, ngày tháng năm Tác giả luận án Trần Thị Hồng Ngãi NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanine Amino Transferase Apo Apolipoprotein AST Aspartate Amino Transferase BMI Body mass index – số khối thể BN Bệnh nhân CE Cholesterol ester - Cholesterol ester hóa CM Chylomicrons ĐC Đối chứng EAS European Antherosis Society ESC European Society of Cardiology HDL-C High density lipoprotein cholesterol LDL-C Low density lipoprotein cholesterol LPL Lipoprotein lipase NCEP ATP III National Cholesterol Education Program The Adult Treatment Panel guidelines NC Nghiên cứu RLLPM Rối loạn lipid máu TC Cholesterol toàn phần TG Triglyceride THA Tăng huyết áp VXĐM Vữa xơ động mạch YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học đại WHO Tổ chức y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 KHÁI NIỆM VỀ LIPID MÁU VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU 1.1.1 Thành phần lipid: 1.1.2 Thành phần lipoprotein máu 1.1.3 Chuyển hóa lipoprotein 1.2 HỘI CHỨNG RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID 10 1.2.1 Khái niệm 10 1.2.2 Phân loại 11 1.2.3 Nguyên nhân 13 1.2.4 Triệu chứng rối loạn chuyển hóa lipid 15 1.2.4.1 Triệu chứng lâm sàng 15 1.2.4.2 Cận lâm sàng 16 1.2.5 Các yếu tố nguy 16 1.2.5.1 Thừa cân, béo phì 16 1.2.5.2 Đái tháo đƣờng 16 1.2.6 Chẩn đoán 17 1.2.7 Hậu rối loạn chuyển hóa lipid 18 1.2.8 Điều trị 20 1.2.8.1 Thay đổi lối sống 20 1.2.8.2 Điều trị thuốc 22 1.3 RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID THEO YHCT 24 1.3.1 Vận hóa tân dịch thể 24 1.3.2 Khái niệm, nguyên nhân biện chứng 25 1.3.3 Biểu phân loại 27 1.3.4 Nguyên tắc điều trị 29 1.3.5 Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid chứng đàm ẩm 31 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC YHCT ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 31 1.4.1 Các nghiên cứu nƣớc 31 1.4.2 Các nghiên cứu Trung Quốc 35 1.4.3 Các nghiên cứu đơn lẻ vị thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu 37 1.5 TÔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC HSN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 37 1.5.1 Nguồn gốc thuốc 38 1.5.2 Các vị thuốc thuốc HSN 39 1.5.3 Cấu tạo dạng bào chế cao lỏng HSN 46 Chƣơng 47 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.1 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH 47 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu 47 2.1.2 Đối tƣợng nghiên cứu 48 2.1.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 48 2.1.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp 48 2.1.3.2 Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn 49 2.2 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 50 2.2.1 Chất liệu nghiên cứu 50 2.2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 51 2.2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 51 2.2.3.1 Mơ hình rối loạn lipid máu nội sinh 51 2.2.3.2 Mơ hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh 52 2.3 NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 53 2.3.1 Chất liệu nghiên cứu 53 2.3.2 Đối tƣợng nghiên cứu 53 2.3.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 54 2.3.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 55 2.3.3.1 Thiết kế nghiên cứu 55 2.3.3.2 Các số nghiên cứu 56 2.3.3.3 Các tiêu đánh giá kết 58 2.3.4 Địa điểm nghiên cứu 58 2.3.5 Đạo đức nghiên cứu 59 2.3.6 Phƣơng pháp xử lý số liệu 59 Chƣơng 60 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH 60 3.1.1 Kết độc tính cấp 60 3.1.2 Kết độc tính bán trƣờng diễn 61 3.1.2.1 Tình trạng chung thay đổi thể trọng chuột 61 3.1.2.2 Đánh giá chức tạo máu: 62 3.1.2.3 Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan 63 3.1.2.4 Đánh giá thay đổi thành phần lipid máu: 64 3.1.2.5 Đánh giá chức thận: 65 3.1.2.6 Thay đổi mô bệnh học 65 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 68 3.2.1 Kết nghiên cứu mơ hình rối loạn lipid máu nội sinh 68 3.2.2 Kết nghiên cứu mơ hình rối loạn lipid máu ngoại sinh 70 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 73 3.3.1 Đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu 73 3.3.2 Một số yếu tố nguy bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu 76 3.3.3 Đặc điểm rối loạn lipid máu 77 3.3.4 Thay đổi triệu chứng theo YHCT 80 3.3.5 Thay đổi số triệu chứng thực thể 83 3.3.6 Biến đổi số lipid máu trƣớc sau điều trị 84 3.3.7 Đánh giá hiệu điều trị theo YHHĐ 87 3.3.8 Đánh giá hiệu điều trị theo YHCT 88 3.3.10 Đánh giá tác dụng không mong muốn thuốc 92 Chƣơng 94 BÀN LUẬN 94 4.1 SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC CAO LỎNG HSN TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 94 4.2 LỰA CHỌN THUỐC ĐỐI CHỨNG TRONG NGHIÊN CỨU 99 4.3 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH 101 4.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp 101 4.3.2 Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn 101 4.4 TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN TRÊN THỰC NGHIỆM 102 4.4.1.Tác dụng điều chỉnh lipid cao lỏng HSN mô hình gây rối loạn lipid máu nội sinh 102 4.4.2.Tác dụng điều chỉnh lipid máu cao lỏng HSN mơ hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh 105 4.5 TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN TRÊN LÂM SÀNG 107 4.5.1.Tuổi giới 107 4.5.1.1 Đặc điểm tuổi 107 4.5.1.2 Đặc điểm giới 109 4.5.2 Đặc điểm nghề nghiệp 109 4.5.3 Một số yếu tố nguy bệnh nhân rối loạn lipid máu 110 4.5.3.1 Thừa cân, béo phì 110 4.5.3.2 Mối liên quan thói quen sinh hoạt rối loạn chuyển hóa lipid 111 4.5.3.3 Mối liên quan thông số lipid huyết áp 112 4.5.4 Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHHĐ 113 4.5.5 Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHCT 113 4.5.6 Hiệu cao lỏng HSN điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu 115 4.5.6.1 Tác dụng cải thiện triệu chứng lâm sàng 115 4.5.6.2 Tác dụng cao lỏng HSN số cận lâm sàng 116 4.5.6.3 Hiệu điều trị rối loạn lipid máu cao lỏng HSN theo tiêu chuẩn YHHĐ YHCT 121 4.5.7 Tác dụng không mong muốn cao lỏng HSN 122 KẾT LUẬN 124 KIẾN NGHỊ 126 DANH MỤC BẢNG Bảng 1 Đặc điểm loại lipoprotein Bảng Phân loại quốc tế rối loạn lipid máu theo Fredrickson [83] 12 Bảng Phân loại EAS 1987 (European Antherosis Society) [86] 12 Bảng Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATPIII 13 Bảng Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid đàm ẩm 31 Bảng Thành phần vị thuốc thuốc HSN 46 Bảng Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII 55 Bảng 2 Chỉ số nhân trắc theo tiêu chuẩn áp dụng cho ngƣời châu Á 57 Bảng Phân loại mức độ cải thiện số lipid máu 58 Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến thể trọng chuột 61 Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến số lƣợng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu máu chuột 62 Bảng 3 Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến hoạt độ AST, ALT máu chuột 63 Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột 64 Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến nồng độ creatinin máu chuột 65 Bảng Mơ hình rối loạn lipid máu Poloxamer - 407 68 Bảng Tác dụng HSN lên nồng độ lipid máu mô hình nội sinh 68 Bảng Mơ hình RLLPM hỗn hợp dầu cholesterol 70 Bảng Sự thay đổi hoạt độ AST, ALT sau tuần uống thuốc 73 Bảng 10 Phân bố độ tuổi đối tƣợng nghiên cứu 74 Bảng 11 Chỉ số lipid máu bệnh nhân trƣớc điều trị 77 Bảng 12 Phân loại RLLPM theo De Gennes 78 Bảng 13 Phân loại RLLPM theo EAS 78 Bảng 14 Đặc điểm thể bệnh theo YHCT 79 Bảng 15 Sự liên quan thông số huyết áp 79 Bảng 16 Thay đổi triệu chứng nhóm Đàm trọc ứ trệ 80 Bảng 17 Thay đổi triệu chứng nhóm tỳ thận dƣơng hƣ 81 Bảng 18 Thay đổi triệu chứng nhóm Can thận âm hƣ 82 Bảng 19 Huyết áp động mạch bệnh nhân sau điều trị 84 Bảng 20 Sự thay đổi Cholesterol toàn phần triglycerid bệnh nhân sau điều trị 84 Bảng 21 Sự thay đổi HDL-C, LDL-C toàn phần bệnh nhân sau điều trị 85 Bảng 3.22 Tác dụng cao lỏng HSN số TC/HDL-C, LDL/HDL 86 Bảng 23 Mối liên quan tăng huyết áp hiệu điều trị rối loạn lipid máu 89 Bảng 24 Hiệu điều trị rối loạn lipid máu theo De Gennes 90 Bảng 25 Hiệu điều trị rối loạn lipid máu theo thể bệnh YHCT 91 Bảng 26 Thay đổi số số huyết học, sinh hóa sau điều trị 92 Bảng 27 Một số tác dụng không mong muốn 93 Bảng So sánh hiệu lực điều chỉnh RLLPM số thuốc YHCT 120 Bảng Một số so sánh với nghiên cứu tác giả nƣớc hiệu điều trị rối loạn lipid máu 121 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Mối liên quan tuyến tính liều lƣợng cao lỏng HSN tỷ lệ chuột chết ………………………………………………………… 60 Biểu đồ Sự thay đổi cân nặng chuột cống trắng sau tuần 70 Biểu đồ 3 Tác dụng cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu mơ hình ngoại sinh sau tuần 71 Biểu đồ Tác dụng cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu mơ hình ngoại sinh sau tuần 72 Biểu đồ Biểu đồ giới tính đối tƣợng nghiên cứu 74 Biểu đồ Nghề nghiệp đối tƣợng nghiên cứu 75 Biểu đồ Phân loại BMI bệnh nhân trƣớc nghiên cứu 76 Biểu đồ Một số thói quen sinh hoạt bệnh nhân RLLPM 76 Biểu đồ Sự thay đổi BMI sau điều trị 83 Biểu đồ 10 Kết điều trị rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn YHHĐ 87 Biểu đồ 11 Kết điều trị rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn YHCT 88 DANH MỤC HÌNH Hình 1 Cấu trúc lipoprotein Hình Mơ loại lipoprotein Hình Sơ đồ chuyển hóa Triglycerid ngoại sinh nội sinh Hình Vận hóa tân dịch 25 Hình Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400) Tế bào gan bình thƣờng …………………………………………………………………66 Hình Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400) Tế bào gan thối hóa nhẹ 66 Hình 3 Hình thái vi thể gan chuột lơ trị sau tuần uống thuốc thử Tế bào gan bình thƣờng 66 Hình Hình thái vi thể gan chuột lô trị sau tuần uống thuốc thử Tế bào gan thối hóa nhẹ 66 Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ chứng (HE x 400) Thận bình thƣờng 67 Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ chứng (HE x 400) Thận bình thƣờng 67 Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ trị sau tuần uống thuốc thử Thận bình thƣờng 67 Hình Hình thái vi thể thận chuột lô trị Sau tuần uống thuốc thử Thận bình thƣờng 67 ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với phát triển lĩnh vực đời sống xã hội, mơ hình bệnh tật thay đổi Theo tổ chức y tế giới (WHO), tỷ lệ số ngƣời mắc rối loạn lipid giới ngày tăng cao Năm 2008, tỉ lệ rối loạn lipid máu ngƣời trƣởng thành 39% Trong đó, châu Âu có tỉ lệ dân số rối loạn lipid máu cao với 54%, tiếp đến châu Mĩ với 48% Châu Phi Đơng Nam Á có tỉ lệ chuyển hóa lipid máu thấp với 22,6% 29% Tỷ lệ mắc rối loạn lipid máu tỷ lệ thuận với mức thu nhập bình quân đầu ngƣời nƣớc Các nƣớc có thu nhập cao tỉ lệ rối loạn chuyển hóa lipid cao Trong đó, nƣớc thu nhập thấp có tỉ lệ rối loạn chuyển hóa lipid khoảng 25%, nƣớc thu nhập trung bình có tỉ lệ khoảng 1/3 dân số, nƣớc có thu nhập cao có tỉ lệ rơi vào khoảng 50% dân số [71], [105] Theo dự đoán tổ chức EPicast, năm 2015 có khoảng 581 triệu ngƣời mắc rối loạn chuyển hóa lipid nƣớc Mĩ, Pháp, Đức, Italia, Tây Ban Nha, Anh, Nhật Trung Quốc Con số tăng lên đến 680 triệu ngƣời vào năm 2025, với tỉ lệ tăng hàng năm 1,71% [85] Rối loạn chuyển hóa lipid danh từ dùng để miêu tả bệnh mạn tính đƣợc đặc trƣng thay đổi số lipid máu Khi có rối loạn lipid máu đồng nghĩa với việc ngƣời bệnh phải gánh chịu nhiều yếu tố nguy mắc bệnh lý nguy hiểm nhƣ: Vữa xơ động mạch, nhồi máu tim [7], [74] Do vậy, rối loạn lipid mối quan tâm sức khỏe cộng đồng kỷ 21 [11], [39] Và ngày nay, y học đại có tiến vƣợt bậc, đƣa nhiều phƣơng pháp để phòng nhƣ can thiệp vào hội chứng 2 Cùng với phát triển y học đại, y học cổ truyền khẳng định đƣợc mình, đồng thời có đóng góp khơng nhỏ vào cơng tác chăm sóc sức khỏe cho cộng đồng Theo YHCT, biểu rối loạn lipid máu, xơ vữa động mạch, thừa cân…đƣợc miêu tả số chứng bệnh đàm thấp gây nên [2], [37], [50], [51] Các y văn y học cổ truyền nêu số phƣơng pháp điều trị chứng bệnh này, phƣơng pháp điều trị thƣờng đƣợc xây dựng dựa sở tảng lý luận từ cổ xƣa, kinh nghiệm điều trị quý báu cha ông để lại nhiều vị thuốc, thuốc có tác dụng tốt thực tế lâm sàng, nhƣng lại chƣa đƣợc nghiên cứu sâu chế tác dụng nhƣ độc tính thuốc Việc chứng minh, tìm hiểu sở khoa học, tìm hiểu tác dụng thuốc y học cổ truyền, tạo điều kiện cho việc đại hóa y học cổ truyền việc nên làm Đó hƣớng nghiên cứu thu hút đƣợc quan tâm rộng rãi nhiều nhà khoa học nƣớc ta giới Bài thuốc HSN thuốc đƣợc tạo thành phối ngũ vị thuốc Nam có tác dụng trừ thấp, hóa đàm Bài thuốc đƣợc thầy thuốc y học cổ truyền sử dụng trƣờng hợp tăng huyết áp, tăng lipid máu, béo bệu; bƣớc đầu đạt đƣợc nhiều tác dụng lâm sàng [54] Tuy nhiên, thuốc HSN chƣa đƣợc nghiên cứu đầy đủ chế tác dụng tác dụng không mong muốn thuốc Để hiểu rõ tác dụng thuốc HSN, tiến hành đề tài “Nghiên cứu tính an tồn, kết điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm lâm sàng” với mục tiêu: Xác định độc tính cấp bán trƣờng diễn thuốc HSN Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm Đánh giá kết điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN lâm sàng Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 KHÁI NIỆM VỀ LIPID MÁU VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU 1.1.1 Thành phần lipid: * Khái niệm: Theo Trauber, lipid thành phần không tan nƣớc, chiết rút đƣợc từ tổ chức dung môi ether, cloroform hay số dung môi hữu Theo định nghĩa hóa học, lipid este amid acid béo với alcol aminoalcol [47] Lipid máu thành phần lipid có huyết tƣơng, bao gồm: cholesterol, triglycerid, phospholipid acid béo tự Cholesterol lipid cấu tạo có nhân sterol Triglycerid (TG) este glycerol acid béo Phospholipid este acid phosphatidic Acid béo cấu trúc gồm mạch carbon gắn với gốc acid hữu đơn [13], [47] * Phân loại Lipid gồm nhiều loại xếp theo nhiều cách, nhiên ngƣời ta thƣờng phân thành loại lớn lipid lipid tạp Lipid este acid béo với alcol khác nhau, bao gồm glycerid, cerid sterid Lipid tạp gồm phospholipid sphingolipid, đƣợc cấu tạo từ acid béo, alcol có thêm nhóm hóa học khác [8], [13] Theo ý nghĩa bệnh học, lâm sàng thầy thuốc thƣờng quan tâm tới cách phân loại theo sinh lý bệnh chia lipid máu thành loại lớn, cholesterol triglycerid [47] * Nguồn gốc Lipid máu đƣợc tạo nên nguồn gốc nội sinh ngoại sinh Cholesterol đƣợc hấp thu ruột non từ thức ăn, gắn vào chylomicron vận chuyển tới gan Cholesterol đƣợc tổng hợp nội sinh từ hệ thống enzym HMG.CoA reductase (3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA reductase) gan TG nội sinh đƣợc tổng hợp gan mô mỡ qua đƣờng glycerolphosphat từ nguồn nguyên liệu sản phẩm chuyển hóa glucid, protid Tuy nhiên, 90% lƣợng TG máu có nguồn gốc từ ngoại sinh [47], [71] 1.1.2 Thành phần lipoprotein máu * Khái niệm Do phân tử lipid không tan nƣớc nên máu chúng đƣợc lƣu thông dƣới dạng kết hợp với protein đặc hiệu gọi apoprotein tạo thành lipoprotein Đây phân tử có trọng lƣợng riêng cao có khả tan nƣớc [12], [97], [102] Lipoprotein có dạng hình cầu, đƣờng kính dao động khoảng 1050 nm, có cấu trúc gồm: - Phần lõi kỵ nƣớc cấu tạo nhiều lipid nêu - Phần vỏ ƣa nƣớc cấu tạo phân tử phospholipid protein đặc hiệu với loại lipid có lõi Hình 1 Cấu trúc lipoprotein (Nguồn: https://www.dpag.ox.ac.uk/research/evans-group) * Nguồn gốc phân loại Dựa theo tỉ trọng siêu ly tâm phân tích lipoprotein đƣợc chia thành loại chính, nguồn gốc loại khác nhau, cụ thể nhƣ sau: - Chylomicron (CM) lipoprotein có kích thƣớc lớn nhất, thực chất hạt mỡ nhỏ li ti có thành phần chủ yếu TG chiếm tỷ lệ 98-99% CM có tỷ trọng < 0,96 g/ml có kích thƣớc 80 - 1000 nm, chúng mang apoprotein AI, AII, B C, E Các CM đƣợc tổng hợp tế bào niêm mạc ruột, lƣu hành thời gian ngắn huyết tƣơng sau bữa ăn giàu lipid làm cho huyết tƣơng có màu trắng đục Đây dạng vận chuyển TG ngoại sinh từ ruột tới gan Ở ngƣời bình thƣờng, CM biến vài sau kết thúc bữa ăn - Lipoprotein tỉ trọng thấp (very low density lipoprotein -VLDL) đƣợc tạo thành chủ yếu từ tế bào gan khoảng 90% phần nhỏ ruột 10%, Đây dạng vận chuyển TG nội sinh từ gan qua hệ tuần hồn tới mơ VLDL có nồng độ huyết thấp thể trạng thái đói Thành phần VLDL chứa 89 - 94% TG VLDL có tỉ trọng 0,96 - 1,006 g/ml, có kích thƣớc 30 – 80 nm, mang apoprotein B, C, E - Lipoprotein tỉ trọng trung gian (intermediate density lipoprotein - IDL) sản phẩm chuyển hóa VLDL tiền chất LDL, chúng có tỉ trọng 1,006 - 1,019 g/ml IDL đƣợc tạo thành vòng tuần hồn VLDL bị dần TG thủy phân enzym lipase, este hóa cholesterol apoprotein C - Lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL) sản phẩm chuyển hóa VLDL, thành phần chứa 75 - 80% lipid giầu cholesterol Các LDL có kích thƣớc khoảng 20 – 22 nm, tỉ trọng 1,019 - 1,063 g/ml, mang chủ yếu apoprotein B Chức LDL vận chuyển cholesterol từ gan tới mơ quan nhân tố tham gia vào phát triển mảng xơ vữa động mạch [24], [29] 6 - Lipoprotein tỉ trọng cao (high density lipoprotein- HDL) chất đƣợc tổng hợp từ gan ruột non, đƣợc hoàn thiện huyết tƣơng HDL có khích thƣớc khoảng – 9,5 nm, tỉ trọng 1,063 - 1,125 g/ml, mang apoprotein AI AII HDL có vai trò nhận phân tử cholesterol từ ngoại vi vận chuyển gan HDL chứa 50-55% lipid, yếu tố làm giảm q trình xơ vữa mạch Hình Mơ loại lipoprotein (Nguồn: http://people.csail.mit.edu/seneff/alzheimers_statins.html) Bảng 1 Đặc điểm loại lipoprotein Loại Kích thƣớc Tỉ trọng Chứa Chứa lipoprotein (nm) (g/ml) apoprotein lipid CM 80 - 1000 < 0,96 AI, AII,B TG Ruột VLDL 30 - 80 0,96-1,006 B,C,E TG Gan, ruột IDL 20 - 30 1,006 – 1,019 B, E TG, TC VLDL LDL 20 - 22 1,010 – 1,063 B TC VLDL HDL – 9,5 1,063 -1,125 AI, AII TC Gan, ruột * Apoprotein Nguồn gốc Sự phát apoprotein giúp cho hiểu biết rõ chuyển hóa lipoprotein chế bệnh sinh hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid Các apoprotein có vai trò quan trọng chuyển hóa, ví dụ nhƣ: - ApoAI: thành phần bề mặt HDL, có vai trò q trình hoạt hoạt hóa enzym lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol ApoAI liên kết với thụ thể HDL màng tế bào, tạo điều kiện cho việc hấp thu cholesterol từ tế bào vào máu Đây đƣợc coi yếu tố bảo vệ thành mạch - ApoAII có cấu trúc HDL2 có khả hoạt hóa enzym lipase gan, ức chế enzym LCAT ApoAII cản trở khả vận chuyển cholesterol gan Đây yếu tố góp phần gây xơ vữa động mạch - ApoB100 có cấu trúc VLDL, IDL, LDL Trong q trình chuyển hóa, ApoB100 có nhiệm vụ nhận biết gắn với thụ thể LDL màng tế bào - ApoB48 thành phần cấu trúc CM, có chức tham gia chuyển hóa lipoprotein có apoB - ApoC có thành phần VLDL, IDL, HDL ApoCI có nhiệm vụ hoạt hóa enzym LCAT ApoCII có nhiệm vụ hoạt hóa enzym lipoprotein lipase để thủy phân TG CM VLDL ApoCIII lại có nhiệm vụ ức chế lipoprotein lipase - ApoE thành phần cấu trúc CM, VLDL, IDL, HDL1 Trong trình chuyển hóa lipid, ApoE có nhiệm vụ gắn với thụ thể LDL màng tế bào, tạo điều kiện cho tế bào hấp thu lipoprotein [13], [61] 1.1.3 Chuyển hóa lipoprotein Phụ thuộc vào nguồn gốc, lipid lipoprotein có đƣờng chuyển hóa khác nhau: * Chuyển hóa đƣờng ngoại sinh: Các phân tử lipid thức ăn vào thể đƣợc chuyển hóa theo đƣờng ngoại sinh TG, TC phosphatid từ thức ăn sau đƣợc hấp thu qua niêm mạc ruột đƣợc chuyển đến để cấu tạo thành CM hệ thống mao mạch CM đƣợc dòng máu vận chuyển tới mô mỡ mô Tại đây, dƣới tác dụng enzym lipoprotein lipase, phân tử TG bị thủy phân thành glycerol acid béo, đồng thời phân tử apoprotein C bị tách dần khỏi CM Quá trình xảy liên tục làm cho CM bị dần TG tạo thành CM tàn dƣ có tỉ lệ cholesterol ngày tăng Các phân tử acid béo đƣợc mô quan giữ lại để xây dựng tổ chức, dự trữ tạo lƣợng cung cấp cho hoạt động tế bào; CM tàn dƣ đƣợc vận chuyển tới gan Tại tế bào gan, phần cholesterol CM tàn dƣ đƣợc chuyển hóa thành acid mật, muối mật để tạo nên dịch mật; phần lại TG tham gia q trình tạo VLDL VLDL rời tế bào gan vào vòng tuần hồn, bắt đầu đƣờng chuyển hóa lipid nội sinh [73] * Chuyển hóa đƣờng nội sinh: Đây đƣờng chuyển hóa dành cho lipoprotein, lipid có nguồn gốc từ gan Sau VLDL đƣợc tế bào gan ruột tổng hợp, chúng theo dòng máu tới tổ chức ngoại vi Trong trình vận chuyển tổ chức, phần TG bị thủy phân dần enzym lipoprotein lipase; apoprotein C bị tách dần để tạo HDL làm cho kích thƣớc VLDL ngày giảm Đồng thời với trình này, dƣới tác dụng enzym khác (LCAT) phân tử cholesterol tự VLDL đƣợc este hóa tạo thành cholesterol este Nhƣ vậy, VLDL bị phần lớn TG, este hóa cholesterol apoprotein C để chuyển thành IDL [6], [7] Các IDL đƣợc chuyển hóa nhanh, phần chúng bị giữ lại gan, phần lại bị tách apoprotein E vòng tuần hồn để tạo thành LDL (có thành phần chủ yếu cholesterol este, phần cholesterol tự apoprotein B100) LDL chất vận chuyển cholesterol máu, chủ yếu dƣới dạng CE LDL gắn với thụ thể LDL nhận biết apo B100 màng tế bào gan (70%) màng tế bào khác thể (30%) Các LDL đƣợc chuyển vào tế bào chịu thối hóa lysosom, giải phóng cholesterol tự Cholesterol tự có tác dụng là: + Ức chế hoạt động HMG CoA Redutase (βhydroxy - βmethyl glutaryl coenzym A redutase), làm giảm tổng hợp cholesterol tế bào + Hoạt hóa enzym ACAT chuyển cholesterol tự thành cholesterol este Hình Sơ đồ chuyển hóa Triglycerid ngoại sinh nội sinh (Nguồn: Đỗ Trung Quân: “Chẩn đoán điều trị bệnh đái tháo đƣờng”) HDL đƣợc tổng hợp gan (HDL sinh) từ thối hóa VLDL CM máu Trong chu trình tuần hồn, HDL sinh nhận thêm apo A apo C từ LP khác cholesterol tự từ màng bề mặt 10 tế bào mô Cholestrol tự đƣợc este hóa LCAT có HDL sinh, làm tăng tỷ trọng HDL chuyển HDL thành HDL CE đƣợc chuyển từ HDL sang CM tàn dƣ IDL CE LP tàn dƣ đƣợc bắt giữ gan đƣợc tiết mật nguyên dạng sau chuyển hóa thành acid mật [52] Tóm lại, HDL có hai vai trò quan trọng là: + Thanh lọc LP giàu TG (CM VLDL) cung cấp cho chúng apo CII cần thiết cho hoạt hóa LDL + Vận chuyển trung gian cholesterol tự từ mô ngoại vi trở gan giúp cho thối hóa tiết cholesterol qua mật Vì vậy, HDL yếu tố bảo vệ chống VXĐM Ở ngƣời bình thƣờng, q trình tổng hợp giáng hóa lipid lipoprotein diễn cân theo nhu cầu thể Do vậy, hàm lƣợng tỉ lệ thành phần loại lipoprotein, lipid máu đƣợc ổn định Khi cân hai trình này, rối loạn chuyển hóa lipid xảy 1.2 HỘI CHỨNG RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID 1.2.1 Khái niệm Khi nhắc tới rối loạn chuyển hoá lipid ngƣời ta thƣờng trọng tới số lipid - lipoprotein máu Mặc dù, rối loạn chuyển hố lipid khơng biểu đơn thay đổi thành phần lipid lipoprotein huyết thanh, nhƣng coi rối loạn lipid máu vấn đề chính, đồng thời cốt lõi rối loạn chuyển hóa lipid Rối loạn lipid máu tình trạng thay đổi và/hoặc tăng nồng độ thành phần lipid huyết [14] Nhƣ vậy, ngày ngƣời ta coi nhƣ có rối loạn lipid máu từ tỉ lệ thành phần lipid máu 11 có thay đổi, giá trị tuyệt đối nồng độ thành phần lipid máu chƣa tăng 1.2.2 Phân loại Có nhiều cách phân loại rối loạn lipid máu, giới thiệu phân loại thƣờng dùng: * Phân loại De Gennes (1971) Có type rối loạn lipid máu, dựa vào cholesterol triglycerid: - Hội chứng tăng cholesterol máu đơn thuần: + Cholesterol máu tăng cao + Triglycerid bình thƣờng + Tỷ lệ Cholesterol/Triglycerid > 2,5 + LDL tăng - Hội chứng tăng Triglycerid máu đơn thuần: + Triglycerid máu tăng cao + Cholesterol máu bình thƣờng tăng nhẹ + Tỷ lệ Triglycerid/Cholesterol > 2,5 - Hội chứng tăng lipid máu hỗn hợp: + Cholesterol máu tăng vừa phải, triglycerid tăng cao + Tỷ lệ cholesterol/ triglycerid < 2,5 LDL tăng tăng VLDL IDL Cách phân loại tiện dụng lâm sàng [23], [101], [83] * Phân loại Fredrickson Năm 1965, Fredrickson dựa vào kỹ thuật điện di siêu ly tâm phân loại rối loạn lipid máu thành type, chủ yếu dựa vào thành phần lipoprotein Năm 1970, nhóm tác giả tách type II thành IIa IIb, từ trở thành bảng phân loại quốc tế [26], [83], [101] 12 Bảng Phân loại quốc tế rối loạn lipid máu theo Fredrickson [83] Type I IIa IIb III IV V Cholesterol ↑ ↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑ Triglycerid ↑↑ ↑ ↑ ↑↑ ↑↑ Chylomicron ↑↑ Phân loại Tăng lipid máu ↑ ↑ VLDL Tăng lipoprotein LDL ↓ ↑ ↑: Tăng nhẹ ↑ ↑ IDL : bình thƣờng ↑↑ ↑↑: Tăng vừa ↑↑↑: Tăng nhiều Bảng Phân loại EAS 1987 (European Antherosis Society) [86] Phân loại TC (mmol/l) TG (mmol/l) ≤ 5,2 ≤ 2,2 Type A 5,2 – 6,5 ≤ 2,2 Type B 6,5 – 7,8 ≤ 2,2 Type C ≤ 5,2 2,2 – 5,5 Type D 5,2 – 7,8 2,2 – 5,5 Type E > 7,8 > 5,5 Bình thƣờng ↑ 13 * Phân loại theo NCEP ATP III [103] Bảng Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATPIII Chỉ số LDL-C TC mmol/l < 100 < 2,6 100 - 129 2,6 – 3,35 Bình thƣờng 130 - 159 3,35 – 4,1 Cao giới hạn 160 - 189 4,1 – 4,15 Cao ≥ 190 > 4,15 Rất cao < 200 < 5,2 Bình thƣờng 200 - 239 5,2 – 6,24 Cao giới hạn ≥ 240 > 6,24 Cao < 40 < 0,9 Thấp ≥ 60 > 1,35 Cao < 150 < 1,7 Bình thƣờng 150 - 199 1,7 – 2,3 Cao giới hạn 200 - 499 2,3 – 5,5 Cao ≥ 500 > 5,5 HDL-C TG Đánh giá mg/dl Tối ƣu Rất cao 1.2.3 Nguyên nhân Khi đề cập tới nguyên nhân gây tình trạng rối loạn lipid máu, ngƣời ta thƣờng nói tới kết hợp nhiều yếu tố nhƣ: Sự lão hóa thể theo độ tuổi, chế độ ăn giầu lipid, khiếm khuyết hệ thống gen… * Nguyên nhân tiên phát: Các nguyên nhân tiên phát đột biến đơn đa gen, hậu làm tăng sản xuất giảm thải TG LDL-C, giảm sản xuất tăng giáng hóa HDL-C Chúng ta nghi ngờ rối loạn lipid máu tiên phát bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid kèm theo biểu xơ vữa 14 động mạch sớm trƣớc tuổi 30 tiền sử gia đình bị xơ vữa động mạch Rối loạn lipid máu tiên phát gặp chủ yếu trẻ em, ngƣời lớn chiếm tỉ lệ nhỏ [6] * Nguyên nhân thứ phát: Các nguyên nhân thứ phát ngun nhân gây tình trạng bệnh lý rối loạn lipid máu ngƣời trƣởng thành Trong nguyên nhân quan trọng bậc lối sống tĩnh kết hợp với chế độ ăn nhiều thức ăn chứa acid béo no cholesterol Tiếp phải kể đến lão hóa thể theo độ tuổi dẫn đến suy giảm chức chuyển hóa quan, có hệ thống enzyme chuyển hóa lipid Các nguyên nhân khác bao gồm; bệnh lý rối loạn chuyển hóa carbonhydrat mà điển hình đái tháo đƣờng type 2, uống nhiều rƣợu, xơ gan mật tiên phát, dùng nhiều thuốc lợi tiểu thiazid, lạm dụng corticoid, estrogen…Các nguyên nhân gây tăng TG, LDL-C làm giảm HDL-C Mỗi nguyên nhân gây ảnh hƣởng tới thành phần lipid máu [58] Có thể kể tới nhƣ sau: - Nguyên nhân gây tăng cholesterol máu: + Ăn nhiều mỡ động vật + Ăn nhiều thức ăn có chứa nhiều cholesterol (phủ tạng động vật, mỡ động vật, trứng, bơ, sữa toàn phần ) + Chế độ ăn dƣ thừa lƣợng (thừa cân) + Tăng cholesterol gia đình (thiếu hụt thụ thể với LDL-C) + Rối loạn lipid máu kiểu hỗn hợp có tính chất gia đình + Tăng cholesterol máu rối loạn hỗn hợp gen + Hội chứng thận hƣ + Suy giáp + Đái tháo đƣờng + Bệnh lý gan tắc nghẽn + Các bệnh gây rối loạn protein máu, đa u tuỷ xƣơng, 15 macroglobulinemia - Nguyên nhân gây tăng TG máu: + Thiếu hụt gen lipase tiêu huỷ lipoprotein apoprotein CII + Tăng TG có tính chất gia đình + Béo phì + Uống nhiều rƣợu + Đái tháo đƣờng + Dùng thuốc chẹn bêta giao cảm kéo dài - Nguyên nhân gây giảm HDL-C: + Hút thuốc + Béo phì + Lƣời vận động thể lực + Đái tháo đƣờng type + Tăng TG máu + Dùng thuốc chẹn beta giao cảm kéo dài + Rối loạn gen chuyển hoá HDL-C 1.2.4 Triệu chứng rối loạn chuyển hóa lipid 1.2.4.1 Triệu chứng lâm sàng Nhìn chung, biểu lâm sàng rối loạn chuyển hóa lipid nghèo nàn Rất tìm đƣợc triệu chứng đặc thù rối loạn chuyển hố lipid Nếu khơng phải trƣờng hợp có thừa cân thơng thƣờng bệnh nhân đƣợc phát qua đợt khám bệnh định kỳ qua biến chứng Tuy nhiên, trƣờng hợp có rối loạn chuyển hóa lipid, thƣờng tiên phát, tìm thấy số biểu sau [8]: - U vàng da thƣờng xuất rối loạn chuyển hóa lipid có tính chất gia đình, u vàng thƣờng xuất gân achill, khuỷu tay hay đầu gối 16 U vàng phát ban xuất có tăng CM kéo dài, thƣờng gặp vùng bụng mặt chi - Viêm tụy cấp tái phát nhiều lần tăng TG kéo dài ≥ 11,3 mmol/l hay 1000mg/dl, nguyên nhân có lẽ men lipase phóng thích q nhiều vào hệ mao mạch tụy gây tình trạng phá hủy nhu mô tụy - Các động tĩnh mạch võng mạc có màu kem trắng soi đáy mắt TG tăng ≥ 2000mg/dl - Đau bụng mạn tính gan nhiễm mỡ tình trạng kéo căng bao gan 1.2.4.2 Cận lâm sàng Các xét nghiệm cận lâm sàng đƣợc quan tâm tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định rối loạn chuyển hóa lipid máu [15], [37] - Tăng TG, LDL-C, TC huyết - Giảm HDL-C - Hình ảnh xơ vữa động mạch máy siêu âm doppler mạch 1.2.5 Các yếu tố nguy 1.2.5.1 Thừa cân, béo phì Những ngƣời thừa cân, béo phì đặc biệt ngƣời béo bụng có tỉ lệ rối loạn lipid máu cao thƣờng đƣợc biểu tăng TG, tăng LDL-C, giảm HDL-C Kết nghiên cứu tác giả Inoun (Nhật Bản) nguy tăng TG, LDL-C giảm HDL-C máu nhóm đối tƣợng có BMI > 25 cao gấp lần so với nhóm có BMI = 22 1.2.5.2 Đái tháo đƣờng Ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng có tỉ lệ mắc rối loạn chuyển hoá lipid cao gấp 2-3 lần ngƣời khơng mắc đái tháo đƣờng Thậm chí, có nhiều ý kiến cho ngƣời có rối loạn dung nạp glucose suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói có rối loạn chuyển hoá lipid mức độ tƣơng tự 17 Điều nguy hiểm cho đối tƣợng chỗ họ khơng biết mắc bệnh để đề phòng mức độ nguy với bệnh lý tim mạch lớn Nghiên cứu UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) Anh quốc cho thấy, ngƣời bệnh đái tháo đƣờng thƣờng có tăng LDL-C, tăng TG giảm HDL-C huyết Đối với đái tháo đƣờng type 1, tăng TG, thƣờng tăng LDL-C hạt nhỏ biểu thƣờng thấy giai đoạn đầu bệnh giảm hoạt tính enzym lipoprotein lipase mơ mỡ Cũng thấy mức HDL-C thấp đối tƣợng kiểm soát glucose máu Tuy nhiên, tất bất thƣờng đƣợc cải thiện song hành với mức độ kiểm soát glucose máu Đối với ngƣời bệnh đái tháo đƣờng type chƣa đƣợc điều trị thƣờng có tăng TG máu kết hợp với giảm HDL-C Tuy nhiên thực tế, tăng TG giảm HDL-C tồn ngƣời bệnh đái tháo đƣờng type đƣợc điều trị đơi khơng phụ thuộc vào mức độ kiểm sốt glucose máu Những bất thƣờng lại ngƣời ta gọi rối loạn lipid máu bệnh đái tháo đƣờng [58] 1.2.6 Chẩn đoán Theo hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh Nội tiết - Chuyển hóa Bộ Y tế năm 2014 [57] - Định lƣợng bilan lipid: Các thông số lipid tăng lên sau ăn, nên để chẩn đốn xác RLLPM cần phải lấy máu vào buổi sáng chƣa ăn (khi đói) Các thơng số thƣờng đƣợc khảo sát: Cholesterol (TC) máu, triglycerid (TG), LDL-Cholesterol (LDL-c), HDL-Cholesterol (HDL-C) - Chẩn đoán RLLPM đƣợc gợi ý có số dấu chứng RLLPM lâm sàng nhƣ thể trạng béo phì, ban vàng, biến chứng số 18 quan nhƣ TBMMN, bệnh mạch vành Chẩn đoán xác định xét nghiệm thơng số lipid có nhiều rối loạn nhƣ sau: + Cholesterol máu > 5,2 mmol/L (200mg/dL) + Triglycerid > 1,7 mmol/L (150mg/dL) + LDL-cholesterol > 2,58 mmol/L (100mg/dL) + HDL-cholesterol < 1,03 mmol/L (40mg/dL) 1.2.7 Hậu rối loạn chuyển hóa lipid * Xơ vữa động mạch Theo Tổ chức Y tế Thế giới: “Vữa xơ động mạch phối hợp biến đổi lớp nội mạc động mạch bao gồm tích tụ chỗ lipid, phức hợp glucid, máu sản phẩm máu, tổ chức calci kèm theo biến đổi lớp trung mạc” [105] Vữa xơ động mạch bệnh lý động mạch lớn vừa, đƣợc thể loại tổn thƣơng mảng xơ vữa giầu cholesterol xơ hóa tổ chức xảy lớp nội mạc phần lớp trung mạc Nó làm hẹp dần lòng động mạch cản trở dòng máu đến nuôi dƣỡng tổ chức Rối loạn chuyển hoá lipid thƣờng gắn liền với bệnh lý mạch máu, đặc biệt bệnh mạch vành Tăng lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL-C), giảm lipoprotein tỉ trọng cao (HDL-C) tăng TG yếu tố nguy độc lập bệnh động mạch vành Mức LDL-C tăng cao nguy mắc bệnh mạch vành lớn Nhiều nghiên cứu chứng minh tỉ lệ nhồi máu tim, đau thắt ngực tăng song hành với mức độ tăng nồng độ cholesterol máu Tiên lƣợng bệnh nhân bị bệnh mạch vành đƣợc cải thiện đáng kể rối loạn đƣợc điều chỉnh [46], [55] Tác động rối loạn chuyển hoá lipid làm tăng nguy mắc bệnh lý tim mạch thông qua chế làm xơ vữa mạch máu Rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, béo phì yếu tố nguy làm tăng tỉ lệ mắc xơ vữa mạch 19 Tuy nhiên, yếu tố đóng vai trò quan trọng thúc đẩy hình thành mảng xơ vữa rối loạn lipid máu Các tế bào nội mơ có vai trò quan trọng việc trì chức mạch máu, chúng có khả tiết chất để điều hòa trƣơng lực thành mạch tốc độ dòng chảy máu, nhƣ khả phân hủy fibrin Trong rối loạn chuyển hố lipid, nhiều tình trạng đề kháng với hoạt động insulin có xuất bất thƣờng hoạt động mơ mỡ, quan đích quan trọng insulin Cùng với hoạt hóa tế bào nội mơ mạch máu, chí tình trạng viêm nhiễm lớp tế bào nội mạch tăng mức nồng độ loại lipid máu, làm suy giảm chức tế bào dẫn đến tình trạng tăng co mạch Bên cạnh tình trạng phản ứng mức tiểu cầu, monocyst tạo điều kiện cho rối loạn đông máu phát triển [73] Q trình chuyển hóa lipoprotein xảy gan đƣợc kiểm soát chủ yếu insulin Ở ngƣời có rối loạn chuyển hóa, kháng insulin xảy kết hợp chặt chẽ với tình trạng rối loạn chuyển hóa lipid Khi nồng độ lipid, đặc biệt mẩu LDL-C nhỏ, tăng cao máu kết hợp với tổn thƣơng tế bào nội mô điều kiện thuận lợi cho việc tích tụ lipoprotein bề mặt lớp nội mạc mạch máu (do đại thực bào biến thành tế bào bọt để lại) Đó điều kiện cần đủ để hình thành mảng xơ vữa * Tăng huyết áp: Theo thống kê khoa Sinh hóa bệnh viện Bạch Mai năm 2000, có tới 79% ngƣời tăng huyết áp có rối loạn lipid máu Xơ vữa động mạch làm hẹp động mạch thận, nguyên nhân gây tăng huyết áp làm nặng thêm trƣờng hợp có tăng huyết áp từ trƣớc [58], [69] 20 * Viêm tụy cấp: Theo khuyến cáo hội tim mạch học Việt Nam 2015 ra: Một nguy cao lâm sàng TG tăng cao gây viêm tụy cấp TG cao chiếm tới 10% nguyên nhân gây viêm tụy, đặc biệt TG tăng cao 10 mmol/l (880mg/dl) Nhiều trƣờng hợp xảy viêm tụy TG - 10 mmol/l (440-880mg/dl) [38] 1.2.8 Điều trị Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng minh, việc điều chỉnh rối loạn lipid máu làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong tàn phế liên quan đến bệnh mạch vành Mục đích việc điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid đƣa số lipid máu gần với giá trị bình thƣờng trị số tuyệt đối cân tỉ lệ thành phần, nhƣ kiểm soát đƣợc cân nặng ngƣời bệnh nhằm hạn chế đến mức thấp xuất biến chứng Cho tới nay, khơng phủ nhận vai trò quan trọng việc điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid, nhƣng việc lựa chọn phƣơng pháp điều trị thích hợp nhƣ lựa chọn nhóm thuốc, liều lƣợng thuốc vấn đề nhiều tranh luận Các phƣơng pháp can thiệp vào rối loạn chuyển hóa lipid bao gồm [60], [61] 1.2.8.1 Thay đổi lối sống Theo khuyến cáo nhiều chuyên gia, thay đổi chế độ ăn, tập luyện kiểm soát cân nặng tảng điều trị rối loạn lipid máu Các can thiệp đạt đƣợc hiệu mức độ khác 90% số bệnh nhân [49] Các phƣơng pháp thay đổi lối sống bao gồm: - Điều chỉnh chế độ ăn Chế độ dinh dƣỡng tảng phƣơng pháp điều trị nhằm thay đổi lipid máu Nên bắt đầu điều trị chế độ ăn cho bệnh 21 nhân có tăng LDL-C > 4,1mmol/l, bệnh nhân có tăng giới hạn LDL-C thêm yếu tố nguy bênh mạch vành Mục tiêu chế độ ăn phòng ngừa tiên phát đƣa mức LDL-C xuống < 4,1mmol/l ngƣời bệnh có yếu tố nguy < 3,35 mmol/l xuất yếu tố nguy bệnh mạch vành Nếu bệnh nhân xuất bệnh mạch vành, cần điều chỉnh chế độ ăn LDL-C > 2,6 mmol/l [36] Các thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu hạ lipid máu chế độ ăn đạt đƣợc kết cao có rối loạn đồng thời TC, TG LDL-C Một chế độ ăn kiêng chất béo, gọi “chế độ ăn thoái triển” đƣợc thiết kế nhằm mục đích thay đổi tình trạng rối loạn lipid máu Chế độ ăn hạn chế tổng số chất béo ăn vào, chiếm khoảng 10% tổng lƣợng calo lƣợng cholesterol < 5mg/24 giờ, nên ăn nhiều rau protein thực vật Các bệnh nhân thực chế độ ăn cách nghiêm túc, có hƣớng dẫn chun gia dinh dƣỡng cải thiện rõ rệt tình trạng rối loạn lipid máu số TC LDL-C [28] - Hoạt động thể lực giảm cân Điều chỉnh cân nặng trì mức BMI < 22 có khả cải thiện tình trạng rối loạn tất lipoprotein huyết tƣơng Hoạt động thể lực đặn có khả làm giảm trì cân nặng, làm giảm TG, tăng HDL-C nhƣng lại ảnh hƣởng tới LDL-C Tập luyện hàng ngày làm tăng thải lipoprotein giàu TG có tác dụng trƣờng hợp rối loạn lipid máu kiểu tăng TG hay hỗn hợp Tập luyện mức độ vừa phải, thời gian tần xuất tăng dần dƣờng nhƣ có tác dụng tốt tập luyện với cƣờng độ nặng Đa số bệnh nhân có cải thiện số lipid máu sau tuần thực tập có tham gia nhóm lớn đƣợc thực 30 phút ngày [29] 22 - Giảm uống rượu Rƣợu làm tăng tình trạng rối loạn lipid máu, làm tăng TG HDL-C, nhiên rƣợu lại ảnh hƣởng tới LDL-C [29] 1.2.8.2 Điều trị thuốc Chế độ ăn luyện tập làm giảm đƣợc > 10% LDL-C nên theo NCEP (National Cholesterol Education Program) Mỹ khuyến cáo cần cân nhắc điều trị thuốc điều chỉnh lipid máu cho trƣờng hợp can thiệp chế độ ăn luyện tập sau tháng chƣa đạt đƣợc mục tiêu điều trị nồng độ TG > 2,3 mmol/l, TC > 6,5mmol/l Trong số trƣờng hợp cụ thể, thời gian bắt đầu dùng thuốc sớm Tuy nhiên cần phải nói rằng, điều trị thuốc không thay đƣợc chế độ ăn luyện tập [92], [95], [96] * Theo khuyến cáo ESC/EAS 2016: LDL-C mục tiêu [86] Bƣớc 1: Điều trị LDL-C - LDL-C đƣợc khuyến cáo mục tiêu điều trị - Cholesterol tồn phần đƣợc xem xét mục tiêu điều trị thơng số khác khơng có sẵn Bƣớc 2: Non-HDL-C - Non-HDL-C đƣợc xem xét mục tiêu điều trị phụ - ApoB nên đƣợc xem xét mục tiêu điều trị phụ có sẵn Bƣớc 3: HDL-C - HDL-C không đƣợc khuyến cáo mục tiêu điều trị - Tỷ số apoB/apoA1 non-HDL-C/HDL-C không đƣợc khuyến cáo mục tiêu điều trị * Theo khuyến cáo AACE 2017 (American Association of Clinical Endocrinologists): Kiểm soát LDL-C sớm tốt; giảm tỉ lệ biến cố tim mạch [38] 23 * Một số nhóm thuốc đƣợc định [87], [91], [102], [104] - Chất ức chế thụ thể reductase: Hydroxyl methyl glutaryl coenzym (nhóm Statin) Đây nhóm thuốc đƣợc xem nhƣ liệu pháp đầu tay chế độ ăn uống luyện tập khơng đạt đƣợc mục tiêu điều trị Nhóm thuốc gồm có nhiều hoạt chất: Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin…Các Statin có tác dụng ngăn cản tổng hợp cholesterol nội sinh tế bào gan ức chế enzym HMG-CoA reductase, có khả làm giảm LDL-C từ 20-60%, giảm 7-30% TG, tăng nhẹ HDL-C 510% Đặc biệt, sử dụng liều cao thuốc làm giảm nồng độ VLDLC máu Nói cách khác, nhóm Statin làm giảm cholesterol không HDL Liều dùng thƣờng bắt đầu với liều 10 mg/ 24 giờ, uống thuốc sau bữa ăn tối trƣớc ngủ để phát huy tối đa khả làm giảm LDL-C Hạn chế nhóm thuốc độc với gan (khoảng 1% có tăng men gan), đau đầu, buồn nơn, đau - Dẫn xuất acid fibric (nhóm Fibrat) bao gồm: Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat Tác dụng Fibrat làm tăng thải VLDL-C cách tăng thủy phân lipid, giảm tổng hợp cholesterol gan làm giảm lƣợng TG khoảng 30-52% làm tăng HDL-C khoảng 7-23% làm giảm LDL-C khoảng 5-15% Liều dùng 600mg gemfibrozil/24 giờ, chia lần uống sáng tối trƣớc bữa ăn 30 phút; với fenofibrat 200mg viên/ ngày Tác dụng khơng mong muốn nhóm thuốc gây bệnh lý vân tăng trình hình thành sỏi mật, tăng tốc độ suy thận, tăng men gan, buồn nôn - Nhựa gắn acid mật (Bile acid sepeestrants - resin): Trong thành phần nhóm thuốc có chứa cholestyramin colestipol Đây chất có khả gắn với acid mật có chứa cholesterol ruột tạo phức hợp khơng tan, thải theo phân làm giảm khả tái hấp thu cholesterol ruột non Sử dụng acid mật làm giảm tới 28% lƣợng LDL-C, tăng 24 nhẹ HDL-C làm tăng nhẹ TG Đây thuốc đƣợc lựa chọn cho bệnh nhân có bệnh lý gan mật khơng thể dùng nhóm thuốc khác, lựa chọn an toàn cho bệnh nhân cho bú Tuy nhiên, nhóm thuốc gây nhiều tác dụng phụ đƣờng tiêu hóa, hay gặp táo bón, đầy chƣớng bụng Liều dùng với gói questran gam, ngày uống 2-3 gói trƣớc bữa ăn - Nicotinic acid (nhóm Niacin): Niacin có tác dụng làm giảm tổng hợp VLDL-C gan, tăng tổng hợp HDL-C, ức chế phân giải lipid mô mỡ Thuốc làm thay đổi tất thành phần lipoprotein nhƣ làm giảm LDLC, VLDL-C, TG; đồng thời làm tăng HDL-C Tác dụng không mong muốn thuốc gây dị ứng, rối loạn chức gan, tăng acid uric máu tăng nồng độ glucose máu - Thuốc ức chế hấp thu cholesterol (nhóm Ezetimib) Cơ chế tác dụng Ezetimib ngăn cản hấp thu cholesterol cách chọn lọc riềm bàn chải ruột non, từ làm giảm lƣợng cholesterol có nguồn gốc ngoại sinh Kết nồng độ cholesterol huyết giảm khoảng 18%, giảm nhẹ TG tăng nhẹ HDL-C Nhóm Ezetimib phối hợp tốt với nhóm Statin việc làm giảm nồng độ LDL-C máu đơn trị liệu không đạt đƣợc mục tiêu Ƣu điểm ezetimib không cần giảm liều bệnh nhân có suy giảm chức gan thận Liều dùng nhóm thuốc thƣờng 10mg/24 [60], [61] 1.3 RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID THEO YHCT 1.3.1 Vận hóa tân dịch thể Theo YHCT, tỳ phế thận tạng có chức vận hóa tân dịch Tân dịch tất chất dịch bình thƣờng thể, tân chất trong, dịch chất đục Tân dịch sở vật chất cho sống, dinh dƣỡng đồ ăn 25 hóa thành, nhờ khí hóa tam tiêu khắp thể, nuôi dƣỡng phủ tạng, nhục, kinh mạch bì phu [48] Ngũ tạng Lục phủ Cân kinh mạch Thức ăn Thanh Vị Phế Vận hóa Tỳ Thận Trọc Trọc Đại tràng Bàng quang Phân Nƣớc tiểu Hình Vận hóa tân dịch 1.3.2 Khái niệm, nguyên nhân biện chứng Y văn y học cổ truyền (YHCT) không thấy có danh từ rối loạn chuyển hóa lipid Tuy nhiên, theo quan điểm nhà chuyên mơn rối loạn chuyển hóa lipid đƣợc xếp vào nhóm bệnh gây yếu tố đàm ẩm Đàm chất đặc, ẩm chất loãng Đây nguyên nhân gây bệnh thƣờng gặp, theo phân loại YHCT, đàm ẩm thuộc nhóm bất nội ngoại nhân [65], [66] 26 Theo Hải Thƣợng Lãn Ông: “Đàm biến chất tân dịch” “ Đàm sinh hóa tỳ, nguồn gốc đàm thận Hễ có chứng đàm, khơng tạng tạng Đàm vốn tân dịch nhân thể, tùy theo vị trí tà cảm vào mà thành tên bệnh Vì khí bị hƣ, khơng có cai quản, tà thừa hƣ vào, khích động sinh đàm, khơng phải đàm mà sinh bệnh, thực bệnh mà sinh đàm” [50], [51] Theo Hoàng Bảo Châu: “Đàm loại bệnh mà nguyên nhân gây bệnh thủy đọng lƣu lại vị trí thể, khơng vận hóa theo quy luật bình thƣờng Nội kinh gọi tích ẩm Kim quỹ gọi đàm ẩm” [2] Theo Trần Thúy: “Đàm ẩm sản vật bệnh lý, đàm chất đặc, ẩm chất loãng Đàm ẩm sau sinh gây bệnh mới, đặc biệt phạm vi gây bệnh đàm ẩm rộng rãi, khơng phải có ho khạc đờm” “Đàm tỳ hƣ khơng vận hóa đƣợc thủy thấp, thận dƣơng hƣ không ôn dƣỡng tỳ dƣơng nên khơng vận hóa đƣợc thủy cốc khơng khí hóa đƣợc thủy dịch, phế khí hƣ khơng túc giáng thông điều thủy đạo, lâm sàng thấy đờm nhiều, ngực sƣờn đầy tức v.v.” [68] Cơ chế bệnh sinh [68]: - Tỳ nguồn sinh đàm: Tỳ khí hƣ yếu khơng thực đƣợc cơng vận hóa thủy cốc khiến chất khơng thăng lên, chất trọc khó giáng xuống, chất tinh vi thủy cốc vận hóa lƣu chuyển bình thƣờng, tụ lại hóa thành đàm trọc gây bệnh Mặt khác tỳ thổ suy yếu không chế đƣợc thủy thấp ngƣng đọng thành đàm - Thận gốc đàm: Thận dƣơng hƣ suy, hỏa không làm ấm đƣợc thổ, thủy thấp tân dịch khơng hóa khí đƣợc tràn lên thành đàm Thận âm hƣ tổn, hƣ hỏa hạ tiêu chƣng bốc hun nấu tân dịch thành đàm - Phế khí hư suy: Mất khả túc giáng thông điều thủy đạo, thủy dịch ngƣng lại thành đàm phế âm bất túc, âm hƣ hỏa vƣợng, hƣ hỏa hun nấu tân dịch tạo thành đàm 27 Theo lý luận YHCT, nguyên nhân sinh đàm ẩm - Do tiên thiên bất túc: Bẩm tố tiên thiên thận dƣơng hƣ, khơng ơn dƣỡng đƣợc tỳ dƣơng thiên q suy, tỳ khí hƣ nhƣợc, cơng vận hóa suy giảm, tỳ hƣ khơng thể vận hóa, thận dƣơng khơng khai thơng làm thấp trệ mà hóa đàm - Do ẩm thực: Do ăn uống nhiều đồ cao lƣơng làm công tỳ vị bị tổn thƣơng, chức vận hóa thất điều, đàm thấp nội sinh mà dẫn đến bệnh tật - Do thất tình: Lo nghĩ nhiều hại tỳ, giận khiến can khí uất khắc tỳ thổ, tỳ vị hƣ yếu công vận hóa suy giảm, đàm trọc ứ trệ mà sinh bệnh - Do ngũ tổn: Thói quen sinh hoạt vận động, nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại nhục Khí nhục đƣợc ni dƣỡng tạng tỳ, khiến cơng vận hóa tỳ thổ bị ảnh hƣởng mà sinh bệnh - Tóm lại, đàm ẩm sản phẩm bệnh lý, nguồn gốc sinh đàm ẩm tân dịch, công tạng phủ phế, tỳ, thận thể bị rối loạn, tân dịch không phân bố, không vận hành đƣợc ngƣng tụ tạo thành thấp, thấp hóa thành đàm ẩm Đàm ẩm sau hình thành theo khí nơi, đến cân xƣơng, đến tạng phủ làm ảnh hƣởng đến vận hành khí huyết thăng giáng khí gây chứng bệnh phận thể [41] 1.3.3 Biểu phân loại Nhìn chung, ngƣời có bệnh chứng đàm ẩm thƣờng có biểu thể trạng béo bệu, ngƣời cảm giác nặng nề Tuy nhiên theo nguyên nhân sinh đàm ẩm chứng bệnh đàm ẩm gây mà có thêm biểu khác [19], [113], [114]: - Phong đàm : Hoa mắt chóng mặt, quỵ ngã, khò khè, miệng mắt méo lệch, lƣỡi cứng khó nói 28 - Nhiệt đàm : Ngƣời phiền, táo bón, đau đầu, đau họng - Hàn đàm : Đau nhức dội, tay chân khó cử động, ho đờm loãng - Thấp đàm : Thể trạng béo, cảm giác nặng nề, mệt mỏi - Huyền ẩm : Đau tức mạng sƣờn, ho khó thở - Yêm ẩm : Đau nhức khắp ngƣời, tay chân nặng nề, phù, khó thở Các thể bệnh hay gặp lâm sàng * Thể đàm trọc ứ trệ Cơ thể nặng nề, đau đầu nặng, chân tay tê nặng, ăn kém, chất lƣỡi bệu, rêu trơn nhớt, mạch huyền hoạt * Thể tỳ thận dương hư Thân thể mỏi mệt, lƣng mỏi gối mềm, bụng trƣớng ăn kém, tai ù, mắt hoa, kinh nguyệt khơng đều, tiểu phù thũng, rêu lƣỡi trắng mỏng, mạch trầm tế [4] * Thể can thận âm hư Chóng mặt, ù tai, ngũ tâm phiền nhiệt, miệng khơ khát, đại tiện táo, lƣỡi đỏ, rêu, mạch huyền tế * Thể đàm nhiệt phủ thực Hình thể béo, chi thể nặng nề, đại tiện bí kết, ngực bụng vùng trƣớc tim trƣớng, đầu căng tức, thƣờng cảm thấy căng giật, tính tình cáu gắt, miệng đắng, tâm phiền, mặt hồng, mắt đỏ, rêu lƣỡi vàng nhờn, chất lƣỡi hồng, mạch huyền hoạt có lực * Thể đàm ứ giao trở Đau vùng ngực trƣớc tim, hình thể béo, chi thể nặng nề, tê mỏi, chất lƣỡi xám tía có điểm ứ, ban ứ, rêu nhờn, mạch huyền hoạt mạch sáp * Thể can uất tỳ hư 29 Đau mạng sƣờn, đau không cố định, mệt mỏi ăn kém, tinh thần bất định, đại tiện lỏng nát, kinh nguyệt không đều, quanh vú chƣớng đau, rêu lƣỡi mỏng nhờn, mạch huyền [16] 1.3.4 Nguyên tắc điều trị Các chứng bệnh gây nên đàm ẩm thƣờng có đặc điểm hƣ tiêu thực, nên điều trị phải ý tiêu bản, tức chứng đàm ẩm không chữa đàm ẩm mà phải chữa vào gốc bệnh [25] Ví dụ, nhƣ nội đàm sinh từ tỳ hƣ ích tỳ, thấp hóa đàm tự tiêu, thận hƣ thủy trôi sinh đàm nên ơn thận, thủy đƣợc trị, đàm tiêu Bản hƣ đa phần thuộc tỳ thận hƣ tổn Tiêu thực đa phần đàm trọc huyết ứ Trị chủ yếu dùng pháp ích thận bổ tỳ Trị tiêu chủ yếu dùng hoá đàm trừ thấp, lý thơng hạ, hoạt huyết hóa ứ [27] Theo Hải Thƣợng Lãn Ơng: “Trị đàm tiên trị khí, khí thuận đàm tự tiêu” “nhất thiết khơng nên vét đàm đàm vốn có sẵn từ lúc sơ sinh vật để nuôi sống nữa, loại bỏ phần đàm dƣ thừa mà thôi”, “bệnh đàm có hƣ có thực…thực thời cơng, hƣ thời bổ nhƣng cơng phải có thứ tự, bổ phải lần tìm cội nguồn…chữa đàm khơng nên dùng phép cơng, cần khéo vỗ mà thôi” [50] Tùy theo mức độ bệnh mà y học cổ truyền chia thành phƣơng pháp điều trị đàm, hóa đàm, tiêu đàm, điều đàm : - Pháp hóa đàm dùng cho trƣờng hợp bệnh nhẹ chủ yếu chữa ngun nhân sinh đàm, hóa đàm thƣờng kết hợp với pháp điều trị nhƣ kiện tỳ hòa vị, tỳ vận hóa thấp - Pháp tiêu đàm dùng cho trƣờng hợp bệnh mức độ trung bình - Pháp điều đàm dùng cho trƣờng hợp bệnh nặng Pháp điều trị có tính công phạt mạnh, dùng lâu ngày làm tổn thƣơng nguyên khí Điều trị thể bệnh hay gặp lâm sàng : 30 * Đàm trọc ứ trệ - Pháp điều trị: Kiện tỳ hóa đàm trừ thấp - Thƣờng dùng “Nhị trần thang” gia vị - Châm cứu: Nội quan, phong long, trung quản, giải khê * Thể tỳ thận dương hư - Pháp điều trị: Ôn tỳ bổ thận - Thƣờng dùng “Phụ tử lý trung thang” gia giảm - Châm: Tỳ du, trung quản, chƣơng môn, thần khuyết, túc tam lý, mệnh môn, quan nguyên * Thể can thận âm hư - Pháp điều trị: Tƣ dƣỡng can thận - Phƣơng thuốc: Kỷ cúc địa hoàng hoàn” gia vị - Châm cứu: Can du, thận du, huyền chung, dƣơng lăng tuyền *Thể âm hư dương khang - Pháp điều trị: Thanh nhiệt, hóa đàm , thơng phủ - Thuốc: Kết hợp phƣơng “Tiểu hãm thang” “Tăng dịch thừa khí thang” gia vị - Châm cứu: Phế du, xích trạch, phong long, đại trƣờng du, hợp cốc, khúc trì * Thể khí trệ huyết ứ - Pháp điều trị: Kiện tỳ hóa đàm - hoạt huyết khứ ứ - Phƣơng thuốc: “Qua lâu giới bạch bán hạ thang” hợp phƣơng “Đào hồng tứ vật thang” gia vị - Châm cứu: Trung quản, phong long, huyết hải, hành gian - Ngoài điều trị mỡ máu tăng có nhiều phƣơng pháp thuốc phụ phƣơng, đơn phƣơng thực trị học, khí cơng Nhƣ thấy, chứng đàm ẩm dù gây bệnh tạng phủ thuộc thể hóa đàm phƣơng pháp điều trị 31 trình điều trị cần phối hợp với nhiều nhóm thuốc khác để nâng cao hiệu [26], [37], [112] 1.3.5 Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid chứng đàm ẩm Dựa nhiều nghiên cứu lâm sàng cận lâm sàng, ngƣời ta thấy rối loạn chuyển hóa lipid y học đại chứng đàm thấp y học cổ truyền có nhiều điểm tƣơng đồng [21] Bảng Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid đàm ẩm Đặc điểm Nguyên nhân Biểu Hƣớng điều trị Rối loạn chuyển hóa lipid Chứng đàm ẩm Yếu tố gen Tiên thiên bất túc Ăn nhiều đồ béo làm tăng cân, béo phì, rối loạn lipid máu Ẩm thực không điều độ khiến tỳ hƣ, thấp trệ hóa đàm Lối sống tĩnh làm tăng cân, kháng insulin Cửu ngọa thƣơng khí, cửu tọa thƣơng nhục Tuổi cao làm suy giảm chức chuyển hóa Thiên q suy, cơng tạng phủ suy giảm Tinh thần căng thẳng Tình chí tổn hại tạng phủ Tăng lipid máu, thừa cân, tăng huyết áp, bệnh lý tim mạch… Thể trạng đàm thấp, nặng nề, huyễn vựng, tâm quý… Chế độ ăn, luyện tập, thuốc hỗ trợ chuyển hóa Chế độ ăn, sinh hoạt, thuốc trừ đàm, kiện vận tạng phủ 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC YHCT ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU 1.4.1 Các nghiên cứu nƣớc - Đoàn Thi Nhu Nguyễn Thị Hoàn, 1988: “Nghiên cứu tác dụng Ngƣu tất điều trị tăng huyết áp làm giảm lipid máu” Kết cho thấy Ngƣu tất có tác dụng hạ áp hạ TC máu từ từ kéo dài [45] 32 - Trần Thị Hiền, 1996: Nghiên cứu tác dụng thuốc Nhị trần thang cho thấy thuốc có tác dụng làm giảm 13,0% TC, 37,0% TG, 19,0% LDLC làm tăng 20,0% HDL-C [20] - Nguyễn Thế Thịnh cộng sự, 1996: “Bƣớc đầu đánh giá tác dụng thuốc HSN điều trị bệnh tăng lipid máu” cho kết nhƣ sau: Tổng số 35 bệnh nhân (Tốt 65,05%, 19,15%, trung bình 8,64% 6,16%) [54] - Hoàng Khánh Toàn, Chu Quốc Trƣờng, 1999: “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thể phong đàm thuốc Bán hạ bạch truật thiên ma thang” Kết nghiên cứu cho thấy thuốc làm giảm 16% TC, 31,5% TG, 20,2% LDL-C làm tăng 19,8% HDL-C [67] - Phí Thị Ngọc, 2001: “Nghiên cứu tác dụng thuốc HHKV số số lipid máu thỏ chuột” Kết nghiên cứu cho thấy dịch chiết HHKV có tác dụng cải thiện tình trạng rối loạn lipid máu mơ hình thực nghiệm theo hai chế nội sinh ngoại sinh [40] - Đoàn Quốc Dũng, 2001: “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu thuốc Nhị trần thang gia giảm” cho thấy giảm 16,43% TC, 24,2% TG, 12,1% LDL-C tăng 13,3% HDL-C [5] - Bùi Thị Mẫn , 2004: “Nghiên cứu tác dụng điều trị rối loạn lipid máu viên BKC” cho thấy giảm 18,34% TC, 27,7% TG, 18,3% LDL-C tăng 18,6% HDL-C [36] - Lê Thị Lan, 2004: “Đánh giá tác dụng hạ lipid máu tăng lực viên Curpenin số tiêu lâm sàng cận lâm sàng”, cho kết hạ TC 70,95% LDL-C 57,85% [31] - Phạm Vũ Khánh, 2004: “Nghiên cứu tác dụng thuốc TTII bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu” cho kết giảm 22,5% TC TG 36,0% 33 - Nguyễn Trần Giáng Hƣơng, Nguyễn Tiến Chung, 2005: “Nghiên cứu tác dụng củ Tam Thất thực nghiệm” Kết cho thấy, Tam Thất làm giảm TG, TC, LDL-C làm tăng HDL-C sau tháng dùng thuốc [44] - Lê Thị En, 2010: Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc TMP1 có tác dụng 43,3% CT, 33,3% TG, 16,7% LDL-C, 10% HDLC tăng [10] - Phạm Tuyết Mai, 2011: Hiệu lâm sàng thuốc đông y Giáng thang tự xây dựng kết hợp với liều thấp Simvastatin điều trị gan nhiễm mỡ Kết quả: Tỷ lệ có hiệu nhóm điều trị 80,6%; nhóm đối chứng 52,1%, khác biệt hai nhóm có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Bài thuốc Giáng thang tự xây dựng có tác dụng cải thiện vi tuần hồn gan, kháng xơ hóa, kết hợp liều thấp simvastatin lâm sàng có hiệu điều trị tƣơng đối tốt - Dƣơng Thị Mộng Ngọc, Hà Thị Hồng Linh cộng (2012), "Đánh giá hiệu điều trị viên nang cứng Ruvintat bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid" cho kết hạ TC 12,62%, LDL-C 18,31%, TG 18,8%, tăng HDL-C 15,38% [9] - Vũ Thị Thuận, 2012: “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu giảm xơ vữa mạch máu thuốc BBT thực nghiệm” cho thấy với liều 3g/kg/ngày có tác dụng giảm 10,06% TC, giảm 36,47% LDL-C thỏ với liều 6g/kg/ngày có tác dụng giảm hình thành mảng bám VXĐM động mạch chủ thỏ [62] - Lý Thị Lan Hƣơng , 2013: “Đánh giá tác dụng thuốc Trừ đàm tiêu thấp thang bệnh nhân rối loạn lipid máu nguyên phát”, thuốc có tác dụng: giảm 15,7% cholesterol, 6,3% triglycerid, 24,5% LDL-C làm tăng 7,8% HDL-C có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 34 - Phạm Thanh Tùng, 2013: “Đánh giá hiệu điều trị hội chứng rối loạn lipid máu viên giảo cổ lam” cho thấy giảm 20,2% TC, 22,8% TG, 19,3% LDL-C tăng 12,6% HDL-C [72] - Trƣơng Quốc Chính, 2014: Đánh giá tác dụng thuốc “Hạ mỡ NK” bệnh nhân rối loạn lipid máu nguyên phát, cholesterol giảm 16,55% (p < 0,001), triglycerid giảm 32,17% (p < 0,001), số HDL-C tăng 9,09% (p < 0,001), số LDL-C giảm 15,26% (p < 0,001) [3] - Vũ Việt Hằng, 2014: “ Nghiên cứu tác dụng chế phẩm Giáng tiêu khát linh điều trị rối loạn lipid máu động vật đái tháo đƣờng type II thực nghiệm”, GCTKL điều trị liều 840mg/kg/ngày 1260mg/kg/ngày sau 30 & 60 ngày có tác dụng giảm số lipid máu 33,1% & 40,1% TG, 52,1% & 50,1% TC, 22,9% & 16,3% LDL-C, tăng 162,9% & 182,9% HDL-C [18] - Nguyễn Trung Xin, 2015: “Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị thuốc Trạch tả thang bệnh nhân rối loạn lipid máu”, đạt hiệu tốt 20,59%, đạt hiêu tốt 52,94%, đạt hiệu chƣa tốt 26,47% [76] - Trịnh Vũ Lâm, 2015: “Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc Bán hạ bạch truật thiên ma thang kết hợp Laser nội mạch”, tỷ lệ hiệu tốt 43,33%, tỷ lệ hiệu trung bình 40,0%, không hiệu 16,67% [30] - Nguyễn Vĩnh Thanh, 2016: “Đánh giá tác dụng thuốc Tiêu thực hành khí trừ thấp thang điều trị Rối loạn chuyển hóa lipid máu lâm sàng”, cholesterol giảm 18,42 %, triglycerid giảm 55,87%, có ý nghĩa thống kê với (p < 0,001), LDL-C giảm 16,86%, HDL-C tăng 5,26%, có ý nghĩa thống kê với (p < 0,05) [59] - Tạ Thu Thủy, 2016: “Đánh giá tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu cao lỏng Đại An” TC giảm 17,7%, TG giảm 20,0%, LDL-C giảm 14,1% ( p < 0,001), HDL–C tăng 8,4% ( p > 0,05) Cao lỏng Đại An có 35 tác dụng điều chỉnh RLLPM chống xơ vữa mạch mơ hình động vật thực nghiệm, có tác dụng tƣơng đƣơng với Axore 10mg (Atorvastatin) [64] - Nguyễn Văn Khiêm, 2016: “Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid cao lỏng HSN lâm sàng”, thu đƣợc kết TC giảm 24,12%, TG giảm 31,09% , LDL-C giảm 5,41%, HDL-C tăng 4,07% [22] Nhìn chung, đề tài đa phần mang tính tổng quát, quan sát lâm sàng, chƣa sâu nghiên cứu chế tác dụng, xây dựng tiêu chí đánh giá, chẩn đốn, điều trị cụ thể, chƣa đƣa đƣợc sản phẩm có giá trị sử dụng, ứng dụng điều trị, số liệu nghiên cứu ít, kết luận đánh giá chƣa có tính đại diện 1.4.2 Các nghiên cứu Trung Quốc - Vƣơng Kiện Tân (2009), Thực nghiệm nghiên cứu tác dụng tác dụng giáng đƣờng giáng mỡ Hồng tinh Viễn trình giáo dục đại Trung y dƣợc Trung Quốc, tác dụng hạ lipid máu, đối tƣợng nghiên cứu chuột bị mỡ máu cao, dùng nƣớc sắc Hoàng tinh đƣa qua sonde dày 30 ngày đánh giá số triglyceride huyết (TG) cholesterol TP (TC) Kết quả: Hồng tinh làm giảm đáng kể nồng độ đƣờng máu TC, TG huyết Kết luận Hồng tinh có tác dụng hạ glucose máu mỡ máu tốt, lâm sàng dùng để điều trị bệnh nhƣ tiểu đƣờng cholesterol cao [106] - Lƣu Hải Quân (2012), Đánh giá hiệu lâm sàng Giáng thang điều trị tăng lipid máu Phƣơng pháp: lựa chọn 62 trƣờng hợp bệnh nhân tăng lipid máu đƣợc điều trị Giáng thang gia giảm Kết quả: Tổng tỷ lệ có hiệu 91,9% Kết luận: Giáng thang điều trị chứng lipid máu cao có hiệu tốt [107] - Vƣơng Triều Hà, Triệu Tĩnh, La Hoa Bân (2012) Tính hiệu điều chỉnh lipid máu Giáng thang bệnh nhân tăng lipid máu nguyên phát 36 Phƣơng pháp: 32 bệnh nhân tăng lipid máu dùng phƣơng pháp mù đôi ngẫu nhiên thành hai nhóm Dùng Giáng thang uống ba tháng, định lƣợng cholesterol TP, triglycerid, LDL-C HDL-C, so sánh trƣớc sau điều trị Kết quả: Ở nhóm uống Giáng thang TC, TG, LDL-C thấp so với trƣớc điều trị rõ rệt (p < 0,01); HDL-C tăng lên, nhƣng khác biệt so với trƣớc điều trị khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Kết luận: Giáng thang thuốc có tác dụng điều tiết lipid máu, an tồn hiệu cao [109] - Phạm Tuyết Mai (2011) Trên 88 bệnh nhân tăng lipid máu đƣợc chia ngẫu nhiên thành hai nhóm, nhóm điều trị 48 bệnh nhân đƣợc uống Giáng thang, nhóm đối chứng đƣợc cho uống simvastatin, quan sát hiệu hai nhóm sau tháng điều trị Kết quả: Nhóm điều trị tổng hiệu 85,4%, nhóm chứng 65% Nhóm điều trị, tỷ lệ hiệu cao so với nhóm đối chứng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Ở hai nhóm, khác biệt trƣớc sau điều trị có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Kết luận: Giáng thang có tác dụng tốt điều trị tăng lipid máu nguyên phát [110] - Quảng Vĩ Văn, Cao Nghệ Thanh (2010), hiệu Thông mạch giáng thang với mảng xơ vữa động mạch cảnh Kết quả: Sau ba tháng điều trị, điều trị độ dày lớp nội mạc động mạch cảnh intima-media (IMT), khối lƣợng mảng bám giảm, lipid máu, protein C-reactive (CRP) thấp so với trƣớc điều trị, tốt so với nhóm chứng, khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05) Kết luận Thông mạch giáng thang khơng phải điều chỉnh vai trò chất béo, mà có vai trò mảng bám chống xơ vữa động mạch [111] - Mai Tiến Nguyệt (2011): “Đánh giá tác dụng thuốc Giáng thang” (Đan sâm, Tam thất, Xuyên khung, Trạch tả, Nhân sâm, Đƣơng quy, Hà thủ ơ, Hồng tinh), 251 bệnh nhân có rối loạn lipid máu 45 ngày thấy tác dụng tốt 72% [108] 37 1.4.3 Các nghiên cứu đơn lẻ vị thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu * Sơn tra - Tên khoa học: Fructus crataegi - Nghiên cứu: Ngƣời: Dịch chiết nƣớc 3,6g/kg, uống tháng Chuột: Dịch chiết ethanol 30mg, 100mg/kg/ngày, uống tuần , TCTG non-HDL-C flavonoids, triterpenic acids * Lá sen - Tên khoa học: Folium nelumbinis - Nghiên cứu: Chuột nhắt: Chiết xuất aqueous 400mg/kg/day, uống tuần Chuột: Flavonoids 50mg, 200mg/kg/ngày, uống 28 ngày TC↓, nonHDL-C↓, TG↓ flavonoids, alkaloid * Giảo cổ lam - Tên khoa học: Gynostemma pentaphylla - Nghiên cứu: Chuột nhắt: Dịch sắc dƣợc liệu 250mg/kg, uống, ngày Chuột nhắt: Dịch chiết xuất: 50mg, 200mg/kg/ngày, uống tuần , TCTG non-HDL-C gypenoside * Xa tiền tử - Tên khoa học: Plantain seed - Nghiên cứu: Ngƣời: Polysaccharides 14g/ngày, uống, tuần Chuột: Dƣợc liệu 15g/kg/ngày, uống 12 tuần 1.5 TÔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC HSN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU (HSN tên riêng tác giả tự đặt) 38 1.5.1 Nguồn gốc thuốc Cộng đồng dân tộc K’Ho huyện Đạt Tẻ, tỉnh Lâm Đồng sử dụng nhiều vị thuốc Nam để điều trị bệnh béo phì, tăng huyết áp, bệnh gan, bệnh thận Từ năm 1991 đến tháng 2005, thực chƣơng trình nghiên cứu kế thừa thuốc, thuốc dân tộc điều trị, Bệnh viện Y học cổ truyền Phạm Ngọc Thạch tỉnh Lâm Đồng kế thừa nghiên cứu áp dụng vào điều trị hàng chục thuốc hay đồng bào dân tộc, có thuốc hạ mỡ máu HSN gồm vị thuốc Nam có sẵn địa phƣơng Đây thuốc kế thừa từ kết nghiên cứu có nhóm nghiên cứu Bác sĩ Nguyễn Thế Thịnh thực đề tài sở năm 1996 “Bƣớc đầu đánh giá tác dụng thuốc HSN điều trị bệnh tăng lipid máu” sở kế thừa tri thức y học địa cộng đồng K’Ho Đánh giá sơ lâm sàng nghiên cứu cho kết nhƣ sau: Tổng số 35 bệnh nhân (tốt 65,05%, 19,15%, trung bình 8,64% 6,16%) [54] Đến năm 2016, tác giả nhóm nghiên cứu thực nghiên cứu với dạng thuốc sắc truyền thồng nghiên cứu “Đánh giá tác dụng hạ Lipid máu thuốc HSN lâm sàng” cho thấy thuốc có số tác dụng làm giảm số số lipid máu cải thiện đáng kể triệu chứng lâm sàng nhƣ đau đầu, chóng mặt [22] Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu sâu thêm Chính vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu tính an tồn, kết điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm lâm sàng” nhằm mục đích nghiên cứu cách khoa học nhằm chứng minh tính an tồn tác dụng thuốc HSN Thành phần thuốc: Củ móp (Ráy gai) 20g, Lá sen (Hà diệp) 20g, Táo mèo (Sơn tra) 10 g, Vỏ quýt (Trần bì) 10g, Ngũ vị tử (sống) 20g, Cam thảo đất 20g Tác dụng: Hạ mỡ máu, hạ men gan 39 1.5.2 Các vị thuốc thuốc HSN * Củ móp (Ráy gai), Rhizoma Lasiae - Là rễ củ phơi khô ráy gai tên khoa học: Lasia spinosa (L.) Thwaites, họ Ráy (Araceae) - Tính vị quy kinh: vị cay, tính ấm, qui kinh can - Thành phần hóa học: ráy gai chứa flavonoid, hợp chất phenol, acid hữu cơ, acid amin, đƣờng Sơ thấy thân rễ chứa chất cho thấy vết tƣơng tự với nhiều loại acid amin sắc ký lớp mỏng Toàn có saponin triterpen Thân rễ chứa tinh bột - Tác dụng dƣợc lý: tiêu đờm, trừ xuyễn, nhiệt tiêu độc… - Công dụng chủ trị: phù thũng, tê thấp, suy gan, chữa ho, đau họng di chứng sốt rét Bộ đội miền đông Nam Bộ dùng rộng rãi để chữa bệnh viêm gan, vàng da, thể suy nhƣợc sau bị sốt rét có kết tốt - Liều dùng: khơ - 16 gam/ 24 - Bài thuốc có củ móp: Chữa tê thấp, bàn chân tê buốt (củ móp, cẩu tích, huyết đằng, kim cang, ngƣu tất, vị 12g sắc nƣớc ngâm rƣợu uống) Chữa thiên trụy (ráy gai 12g, hạt vải 10g, trâu cổ 10g, tất thái nhỏ, phơi khơ, sắc 50ml, uống ngày) * Lá sen (Hà diệp), Folium Nelumbilis Nucifera - Là tƣơi phơi khô Sen, tên khoa học: Nelumbo nucifera Gaertn, họ Sen (Nelumbonaceae) - Tính vị quy kinh: sen có vị chát đắng, mùi thơm, tính mát, khơng độc, quy kinh can tỳ thận - Thành phần hóa học: sen chứa 0,2 – 0,3% tanin, 0,77 – 0,84% alcaloid, có nuciferin chủ yếu, nor - nuciferin, roemerin, pro nuciferin, vitamin C, acid citric, tartric, succinic Ngồi ra, có quercetin, isoquercitrin, nelumbosid, leucocyanidin, leuco - delphinidin 40 - Tác dụng dƣợc lý: sen đƣợc nghiên cứu có tác dụng an thần, chống co thắt trơn, chống shock phản vệ, ức chế loạn nhịp tim Tác dụng an thần sen mạnh tâm sen Nuciferin chiết từ sen có tác dụng kéo dài giấc ngủ, thuốc không gây tác dụng phụ Dịch chiết từ thân sen có tác dụng kháng khuẩn số vi khuẩn gram (+) gram (-) - Công năng: nhiệt, lợi thấp, tán ứ, an thần - Chủ trị: cảm phong nhiệt, ngủ, sốt xuất huyết, rối loạn lipid máu, chảy máu - Liều dùng: khô 10 gam, tƣơi 30 gam/ 24 - Bài thuốc có sen: sen chữa chảy máu nhƣ đại tiện máu, chảy máu chân răng, xuất huyết dƣới da (lá sen 15 - 20g ngày sắc uống) Chữa máu hôi không hết sau đẻ (lá sen thơm, tán nhỏ uống với nƣớc đồng tiện, sen sắc uống ngày 20 - 30g) Thuốc an thần, gây ngủ (viên nén sen; cao mềm sen 0,03g, bột mịn sen 0,09g, thêm tá dƣợc làm thành viên Uống - viên trƣớc ngủ) * Táo mèo (Sơn tra nam), Fructus Docyniae[63] - Là chín phơi khô táo mèo Việt Nam, tên khoa học: Docynia indica (Wall.), họ Hoa hồng (Rosaceae) - Tính vị quy kinh: vị chua, ngọt, tính ơn quy kinh tỳ, vị can - Thành phần hóa học: Sơn tra Việt Nam chứa 2,76% tanin, 16,4% chất đƣờng, 2,7% acid hữu (tartric, citric tính theo H2SO4) Mới ngƣời ta thấy acid hữu thuộc loại tritecpen nhƣ acid oleanic, ursonic crataegic acid chlorogenic Trong số này, acid chlorogenic acid ursolic thành phần hóa học 41 HO COOH COOH O O HO OH OH HO OH axit chlorogenic axit ursolic - Tác dụng dƣợc lý: làm tăng co bóp tim, tăng tuần hoàn mạch máu tim mạch máu não, điều hòa tuần hồn, giảm kích thích thần kinh - Cơng năng: phá khí, hóa ứ, giải độc - Chủ trị: ăn uống không tiêu, bụng đầy trƣớng, ợ chua, kiết lỵ, cam tích trẻ em, trị tích huyết khối, giảm đau - Liều dùng: khô - 10 gam/ 24 - Bài thuốc có táo mèo: dùng làm thuốc bổ tỳ, kích thích tiêu hóa, làm ăn ngon, dễ tiêu, chữa đầy bụng, ợ chua (cao lỏng táo mèo, ngày hai lần lần thìa canh phối hợp với vị thuốc khác theo công thức; táo mèo 25g, củ sả 25g, xác 25g, vỏ vối 25g, vỏ quýt 25g, củ gấu 40g, gừng tƣơi 20g, phèn phi 10g, tất tán bột, uống thìa cà phê, ngày 2-3 lần) * Vỏ quýt (Trần bì), Pericarpium Citri Reticulatae Perenne - Là vỏ chín phơi khơ qt, tên khoa học: Citrus reticulata Blanco, họ Cam (Rutaceae) - Tính vị quy kinh: vị cay đắng, tính ơn, quy kinh phế tỳ - Thành phần hóa học: trần bì có chứa tinh dầu, carotenoid, limonoid, coumarin, alkaloid flavonoid Trong flavonoid nhóm flavanon thành phần hóa học đem lại nhiều tác dụng sinh học đáng quan tâm Trong số flavonoid hesperidin hợp chất trần bì, có hàm lƣợng 3,1 – 6,2% (kl/kl) Hợp chất đƣợc Dƣợc điển Trung Quốc 2010 42 Dƣợc điển Việt Nam IV qui định dùng làm chất đánh dấu kiểm nghiệm dƣợc liệu trần bì H3C HO HO O OH O HO HO OCH3 O O O OH OH OH O Hesperidin - Tác dụng dƣợc lý: kích thích tiêu hóa - Cơng năng: hành khí, kiện tỳ, táo thấp, hóa đàm - Chủ trị: đầy bụng, chậm tiêu, ăn kém, ho khạc nhiều đờm, đầy tức ngực - Liều dùng: - 12 gam/ 24 - Bài thuốc có vỏ quýt: Chữa đau bụng, nơn mửa, ợ hơi, tiêu hóa (trần bì 8g, hoắc hƣơng 8g, gừng sống lát, sắc uống 50ml ngày) Chữa ho, đờm nhiều, đờm đặc, tức ngực (trần bì, bán hạ chế vị 6g, phục linh 12g, cam thảo 3g, sắc lấy nƣớc uống) Chữa ho, tiếng (trần bì 12g sắc lấy 50ml nƣớc cho đƣờng đủ uống dần ngày) [23] * Ngũ vị tử, Fructus Schizandrae - Là chín phơi hay sấy khô Bắc Ngũ vị tử, tên khoa học Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., Ngũ vị tử Nam (Schisandra sphenanthera Reh Et Wils., thuộc họ Ngũ vị (Schisandraceae) - Tính vị quy kinh: vị ngọt, chua, cay, đắng mặn, tính ơn, khơng độc, vào hai kinh phế thận - Thành phần hóa học: thịt chứa acid hữu gồm acid citric (11%), acid malic (7 – 8,5%), acid tactric (0,8%), đƣờng (~1,5%), vitamin C, lignan, tanin, chất màu Hạt ngũ vị tử chứa khoảng 34% chất béo gồm glycerit acid oleic linoleic Trong số này, hoạt chất đáng ý lignan, nhóm chất có nhiều tác dụng sinh học Trong Dƣợc điển TQ 2010 43 qui định sử dụng chất schisandrin (C12H32O7) làm chất đánh dấu cho kiểm nghiệm vị thuốc ngũ vị tử Còn Dƣợc điển Hồng Kơng có qui định sử dụng schisandrin schisandrin B làm chất đánh dấu kiểm nghiệm dƣợc liệu ngũ vị tử Đây hai thành phần lồi ngũ vị tử Bắc S sinensis O H3CO O H3CO CH3 H3CO H3CO OH CH3 H3CO H3CO Schisandrin CH3 H H H3CO H3CO CH3 H3CO H3CO Schisandrin B - Tác dụng dƣợc lý: làm điều hòa huyết áp tăng biên độ co bóp tim, tăng nhịp tim, kích thích hơ hấp, kích thích hệ thần kinh trung ƣơng, giảm mệt mỏi tinh thần thể lực, tăng hoạt động phản xạ có điều kiện với liều thấp, bảo vệ chống độc hại gan thực nghiệm - Cơng năng: có tác dụng liễm phế, cố thận, cố tinh, mồ hôi, cƣờng âm, bổ ngũ tạng, thêm tinh, trừ nhiệt, ích thận, sinh tân dịch - Chủ trị: liệt dƣơng, thận hƣ, tiểu tiện trắng đục, đau buốt hai bên sƣờn lƣng, chữa viêm phổi ho lâu có đờm - Liều dùng: - 20gam/24 - Bài thuốc có ngũ vị tử: Chữa suy nhƣợc thể phế khí hƣ (ngũ vị tử 10g, thục địa, tử uyển, tang bạch bì vị 12g, đảng sâm, hồng kỳ vị 10g, sắc uống ngày thang) Chữa chóng mặt, ù tai, ngủ, hay quên (ngũ vị tử, toan táo nhân, long nhãn, vị 12g, đƣơng quy 8g, sắc uống ngày thang) * Cam thảo đất (Cam thảo nam), Herba et Radix Scopariae - Là toàn tƣơi, phơi khô sấy khô cam thảo nam, tên khoa học Scoparia dulcis (L.), thuộc họ mõm chó (Scrophulariaceae) 44 - Tính vị quy kinh: vị ngọt, đắng, tính mát - Thành phần hóa học: tồn cam thảo đất chứa diterpen, flavonoid acid hữu Các chất diterpen bao gồm scoparinol, dulanol, scopadulin, acid scoparic A, B, C, acid scopadulcic A,B Các flavonoid hymenoxin, apigenin, luteolin, scutelarein, scutelarin methyl ester, linarin, vitexin, isovitexin, vicenin-II Các acid hữu bao gồm acid betulinic, acid dulcisic, acid ifflaionic Ngồi có friedelin, glutinol, dulciol, amellin, tanin, alcaloid Tuy đến biết đƣợc nhiều thành phần hóa học cam thảo nam hoạt chất chúng, nhƣng Dƣợc điển VN chƣa sử dụng chất đánh dấu kiểm nghiệm định tính, định lƣợng dƣợc liệu cam thảo nam OH O O H HO H O O scopadulciol OH H HOOC H O O scopadulcic acid B HOOC H O O scopadulcic acid A HOOC H OH scoparic acid D - Tác dụng dƣợc lý: giải độc thể với nhiều loại độc tố khác nhƣ Cloralhydrat, physostigmin, acetylcholin, pilocarpin, barbituric, histamin Chống co thắt trơn đƣờng tiêu hóa, chống loét đƣờng tiêu hóa theo chế ức chế tiết acid dịch vị, ức chế histamin, làm cho vết loét nhanh lành.Có tác dụng an thần, làm giảm hoạt động tự nhiên chuột Các nghiên cứu gần cho biết cam thảo đất có tác dụng phòng chống bệnh chuyển hóa nhƣ tiểu đƣờng, mỡ máu cao ngăn cản tiêu hao mô dẫn tới sợ tiêu thụ tốt protein chế độ ăn, làm giảm mỡ mô mỡ - Công năng: Chữa sốt, chữa ho, giải độc thể, loét dày, nhiệt, giảm ngứa, cầm tiêu chảy - Chủ trị: Nƣớc sắc cam thảo nam dùng chữa ho, sốt, say sắn độc Thụt nƣớc ép cam thảo nam chữa ỉa chảy Ở đảo Angti, ngƣời ta dùng rễ cam thảo 45 nam làm thuốc thu sáp chữa kinh nguyệt nhiều Trị cảm sốt, ho hen Điều trị dị ứng, mày đay, rôm sảy, eczema, lở ngứa - Liều dùng: 20 - 40g/24 - Bài thuốc có cam thảo đất: chữa ho, viêm họng, ban sởi, kinh nguyệt nhiều (ngày dùng - 12g khô, 20 - 40g tƣơi sắc uống Dùng riêng phối hợp với vị thuốc khác nhƣ rau má, cỏ tranh, sài hồ nam, mạn kinh, kim ngân, kinh giới) Nƣớc hãm nóng làm thuốc lợi tiểu nƣớc sắc nguội đƣợc dùng điều trị sỏi thận bệnh thận Củ móp có tác dụng hóa đàm, làm chủ vị Lá sen có tác dụng trừ thấp, Vỏ quýt có tác dụng kiện tỳ, trừ thấp, hóa đàm hỗ trợ cho thuốc tăng tác dụng trừ thấp hóa đàm Ngũ vị tử liễm phế, ích thận , bổ ngũ tạng, Cam thảo đất kiện tỳ, nhuận phế, Táo mèo có tác dụng kiện tỳ, làm tăng chức vận hóa tân dịch thể bổ tạng phế, tỳ, thận Vì tạng phế có chức túc giáng thơng điều thủy đạo Tạng tỳ nguồn sinh đàm, tỳ vận hóa thủy cốc để thăng giáng trọc điều hòa Tạng thận gốc đàm Thận dƣơng làm ấm tỳ thổ, khí hóa tân dịch Ngồi Lá sen, Ngũ vị tử có tác dụng an thần, Cam thảo đất lợi tiểu, Củ móp giải độc làm giảm triệu chứng mệt mỏi, nặng nề bệnh nhân đàm thấp Bài thuốc HSN bao gồm vị có tác dụng trừ thấp, kiện tỳ, hóa đàm chính, nhƣng hỗ trợ nâng cao khí thể, bổ sung chức cho tạng phế, tỳ thận Tác dụng thuốc phù hợp với pháp điều trị đàm thấp thể đàm trọc ứ trệ Các nguyên liệu thuốc HSN đƣợc dùng dƣới dạng ngun liệu khơ: Lá sen, Trần bì, Ngũ vị tử, Cam thảo đất đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Việt Nam IV đƣợc mua sở kinh doanh dƣợc liệu đạt tiêu chuẩn; Ráy gai thu mua Công ty dƣợc phẩm Lâm Viên Lâm Đồng đạt tiêu chuẩn sở, táo mèo thu mua công ty dƣợc phẩm Sơn La Lào Cai đạt tiêu chuẩn sở Các vị thuốc lại mua công ty Dƣợc phầm Trung 46 ƣơng II đạt tiêu chuẩn dƣợc điển IV Tuy nhiên, xem xét việc nâng cấp Tiêu chuẩn cho vị thuốc để phù hợp với hiệu điều trị bệnh rối loạn lipid để ổn định đƣợc qui trình chiết xuất hoạt chất từ dƣợc liệu[23], [32], [34] 1.5.3 Cấu tạo dạng bào chế cao lỏng HSN - Cao lỏng HSN 100ml đƣợc bào chế nhƣ sau: + Cân thuốc theo tỷ lệ, đƣa vào máy sắc - chiết xuất thuốc Đông Y ( Model: KTP - EP - 25) + Điều chỉnh máy để có dung dịch cao lỏng tỷ lệ : + Đƣa dung dịch cao lỏng vào máy đóng túi SAMYAN, cho sản phẩm cao lỏng HSN 100ml/túi Bảng Thành phần vị thuốc thuốc HSN STT Tên vị thuốc Tên khoa học Liều lƣợng Củ móp Rhizoma Lasiae 20 gam Lá sen Folium Nelumbilis Nucifera 20 gam Táo mèo Fructus Docyniae 10 gam Vỏ quýt Ngũ vị tử Fructus Schizandrae 20 gam Cam thảo đất Herba et Radix Scopariae 20 gam Pericarpium Citri Reticulatae Perenne 10 gam 47 Chƣơng CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu * Thuốc sử dụng nghiên cứu - Độc tính cấp: Cao lỏng HSN 100ml đƣợc lại máy cất quay, cô chân không dƣới áp suất giảm đƣợc dịch chiết tỷ lệ 5:1, nghĩa 20ml/1 thang thuốc tƣơng đƣơng 100g dƣợc liệu - Độc tính bán trƣờng diễn: Cao lỏng HSN 100ml liều dùng cho nghiên cứu đƣợc tính theo liều dùng ngƣời nhân với hệ số tƣơng ứng với chuột cống * Máy móc hóa chất phục vụ nghiên cứu - Cân điện tử Nhật, độ xác 0,001 gam - Kim đầu tù cho chuột uống - Cốc chia vạch, bơm kim tiêm 1ml - Kit định lƣợng enzym chất chuyển hoá máu : ALT (alanin aminotransferase), AST (aspartat aminotransferase), bilirubin toàn phần, albumin, cholesterol toàn phần, creatinin hãng Hospitex Diagnostics (Italy) hãng DIALAB GmbH (Áo), định lƣợng máy Screen master hãng Hospitex Diagnostics (Italy) - Dung dịch xét nghiệm máu ABX Minidil LMG hãng ABX Diagnostics, định lƣợng máy Vet abcTM Animal Blood Counter - Các hoá chất xét nghiệm làm tiêu mô bệnh học 48 2.1.2 Đối tƣợng nghiên cứu - Nghiên cứu độc tính cấp: 100 chuột nhắt trắng chủng Swiss, giống, khoẻ mạnh, trọng lƣợng 18 – 22g - Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn: 30 chuột cống chủng Wistar, hai giống, khoẻ mạnh, lông trắng, cân nặng 200 ± 20g Tất động vật đƣợc nuôi - ngày trƣớc nghiên cứu suốt thời gian nghiên cứu thức ăn chuẩn riêng (do Viện Vệ sinh dịch tễ Trung Ƣơng cung cấp) phòng thí nghiệm Bộ môn Dƣợc lý – Trƣờng Đại học Y Hà Nội 2.1.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.1.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp Sử dụng phƣơng pháp nghiên cứu Litchfield – Wilcoxon Nghiên cứu độc tính cấp xác định LD50 thuốc thử cao lỏng HSN chuột nhắt trắng theo đƣờng uống [42], [75], [100] Trƣớc tiến hành thí nghiệm, cho chuột nhịn ăn qua đêm Chuột đƣợc chia thành lô khác nhau, lô 10 Cho chuột uống thuốc thử cao lỏng HSN với liều tăng dần thể tích để xác định liều thấp gây chết 100% chuột liều cao không gây chết chuột (gây chết 0% chuột) Theo dõi tình trạng chung chuột, trình diễn biến bắt đầu có dấu hiệu nhiễm độc (nhƣ nơn, co giật, kích động, tiết…) số lƣợng chuột chết vòng 72 sau uống thuốc Tất chuột chết đƣợc mổ để đánh giá tổn thƣơng đại thể Từ xây dựng đồ thị tuyến tính để xác định LD50 thuốc thử Sau tiếp tục theo dõi tình trạng chuột đến hết ngày thứ sau uống cao lỏng HSN 49 2.1.3.2 Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn Tiến hành theo Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền theo định 371/BYT năm 1996 [56] Chuột đƣợc chia làm lô, lô 10 - Lô chứng (n=10): Uống nƣớc cất 1ml/100g/ngày - Lô trị (n=10): Uống cao lỏng HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày (liều có tác dụng tƣơng đƣơng ngƣời, tính theo hệ số 6) - Lơ trị (n=10): Uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày (gấp lần lô trị 1) Chuột đƣợc uống nƣớc thuốc thử tuần liền, ngày lần vào buổi sáng Các tiêu theo dõi trước trình nghiên cứu: - Tình trạng chung, thể trọng chuột - Đánh giá chức phận tạo máu thơng qua số lƣợng hồng cầu, thể tích trung bình hồng cầu, hàm lƣợng hemoglobin, hematocrit, số lƣợng bạch cầu, công thức bạch cầu số lƣợng tiểu cầu - Đánh giá chức gan thông qua định lƣợng số chất chuyển hố máu: Bilirubin tồn phần, albumin cholesterol toàn phần - Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan thông qua định lƣợng hoạt độ enzym: ALT, AST máu - Đánh giá chức thận thông qua định lƣợng nồng độ creatinin máu Các thông số theo dõi đƣợc kiểm tra vào trƣớc lúc uống thuốc, sau tuần uống thuốc, sau tuần uống thuốc - Mô bệnh học: Sau tuần uống thuốc, chuột đƣợc mổ để quan sát đại thể toàn quan Kiểm tra ngẫu nhiên cấu trúc vi thể gan, thận 30% số chuột lô Các xét nghiệm vi thể đƣợc thực Trung tâm Nghiên cứu phát 50 sớm Ung thƣ (do PGS.TS Lê Đình Roanh đọc kết vi thể) 2.2 NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 2.2.1 Chất liệu nghiên cứu * Thuốc sử dụng thực nghiệm - Dùng cao lỏng HSN 100ml Liều dùng uống thang/ngày/ngƣời tƣơng đƣơng 100g dƣợc liệu uống thuốc thể tích 1ml/100g chuột tất lô - Thuốc đối chứng: Viên nén Atorvastatin 10mg (STADA–Việt Nam) Trong đó, mơ hình nội sinh sử dụng liều Atorvastatin 100mg/kg mơ hình ngoại sinh dùng liều Atorvastatin 10mg/kg/ngày * Máy móc phục vụ nghiên cứu - Cân điện tử Nhật, độ xác 0,001 gam - Kim đầu tù cho chuột uống - Cốc chia vạch, bơm kim tiêm 1ml - Máy xét nghiệm sinh hóa bán tự động XC–55 chemyistry analyzer (Trung Quốc) - Máy li tâm HETECH *Hoá chất: - Cholesterol tinh khiết (Merck – Đức) - Dầu lạc (Công ty Trƣờng An – Việt Nam) - Propylthiouracil viên nén 50mg (Biệt dƣợc Rieserstat®–Rudolf Lomapharm Lohmann GmbH KG –Đức) - Acid cholic (Sigma – Singapore) - Atorvastatin viên nén 10mg (STADA–Việt Nam) - Kít định lƣợng enzym chất chuyển hóa máu: TC, TG, HDL-C, ALT (alanin aminotransferase), AST (aspartat aminotransferase) hãng Hospitex Diagnostics (Italy) hãng DIALAB GmbH (Áo), định lƣợng 51 máy Screen master hãng Hospitex Diagnostics (Italy) 2.2.2 Đối tƣợng nghiên cứu - Mơ hình gây rối loạn lipid máu nội sinh: 50 chuột nhắt trắng, chủng Swiss, hai giống, khỏe mạnh, trọng lƣợng 25 ± 2g - Mô hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh: 50 chuột cống trắng chủng Wistar, lông trắng, cân nặng 200 ± 20g * Tất động vật đƣợc nuôi - ngày trƣớc nghiên cứu suốt thời gian nghiên cứu thức ăn chuẩn riêng (do Viện Vệ sinh dịch tễ Trung Ƣơng cung cấp) phòng thí nghiệm Bộ mơn Dƣợc lý – Trƣờng Đại học Y Hà Nội 2.2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.3.1 Mơ hình rối loạn lipid máu nội sinh Mơ hình gây rối loạn chuyển hóa lipid máu nội sinh: Sử dụng Poloxamer-407 Millar cộng Chuẩn bị dung dịch P-407 2% cách pha 0,4g P-407 nƣớc muối sinh lý 0,9% vừa đủ 20 ml, để tủ lạnh qua đêm để làm tăng độ tan P-407 Kim xylanh dùng để tiêm chuột đƣợc ngâm nƣớc đá trƣớc sử dụng [88] Chuột nhắt trắng đƣợc chia làm lô, lô 10 Các lô đƣợc tiêm uống thuốc nhƣ sau: - Lô (chứng sinh học): Tiêm màng bụng nƣớc muối sinh lý 0,9% với thể tích 0,1ml/10g thể trọng chuộtvà uống nƣớc cất - Lơ (mơ hình): Tiêm màng bụng dung dịch P-407 2% liều 200 mg/kg (0,1ml/10g) uống nƣớc cất - Lô (uống atorvastatin): Tiêm màng bụng dung dịch P-407 2% liều 200 mg/kg (0,1ml/10g) uống atorvastatin liều 100 mg/kg 52 - Lô (lô trị 1): Tiêm màng bụng dung dịch P-407 5% liều 200 mg/kg (0,1 ml/10g), uống HSN liều 24g dƣợc liệu/kg/ngày (tƣơng đƣơng liều lâm sàng) - Lô (lô trị 2): Tiêm màng bụng dung dịch P-407 5% liều 200 mg/kg (0,1 ml/10g), uống HSN 72g dƣợc liệu/kg/ngày (gấp lần liều lâm sàng) Chuột đƣợc uống nƣớc cất thuốc thử ngày liên tục trƣớc tiêm màng bụng dung dịch P-407 Sau đƣợc tiêm P-407, chuột đƣợc cho nhịn đói hồn tồn nhƣng đƣợc uống nƣớc tự Sau 24 kể từ đƣợc tiêm P-407, tất chuột đƣợc lấy máu động mạch cảnh làm xét nghiệm định lƣợng TG, TC, HDL-C Non - HDL-C đƣợc tính theo cơng thức: Non-HDL-C = TC – HDL-C (mmol/L) 2.2.3.2 Mơ hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh Mơ hình gây rối loạn chuyển hóa lipid máu ngoại sinh: Áp dụng mơ hình Nassiri cộng có điều chỉnh hàm lƣợng acid cholic PTU Chuẩn bị hỗn hợp dầu cholesterol: Mỗi lần cân 50g cholesterol Đun nóng cách thuỷ 200ml dầu lạc, cho cholesterol vào, khuấy cho tan hết, để nguội, cho thêm 5g acid cholic 2,5g propylthiouracil, cuối cho thêm dầu lạc vừa đủ 500ml Trong 1ml hỗn hợp dầu cholesterol chứa: 0,1g cholesterol; 0,01g acid cholic 0,005g propylthiouracil [78], [79], [88], [93] Chuột cống đƣợc chia thành lô, lô 10 con, lô đƣợc uống thuốc tuần nhƣ sau: - Lô (lô chứng sinh học): Hàng ngày chuột uống nƣớc cất với thể tích nhóm uống thuốc - Lơ (lơ mơ hình): Hàng ngày chuột đƣợc uống hỗn hợp dầu cholesterol 1ml/100g chuột, sau cho uống nƣớc cất 1ml/100g chuột - Lô (lô uống atorvastatin): Hàng ngày chuột đƣợc uống hỗn hợp dầu cholesterol 1ml/100g chuột, sau uống atorvastatin liều 10 mg/kg 53 - Lô (lô uống cao lỏng HSN liều thấp): Hàng ngày chuột đƣợc uống hỗn hợp dầu cholesterol 1ml/100g chuột, sau uống thuốc thử liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày (liều có tác dụng tƣơng đƣơng liều dùng ngƣời, tính theo hệ số 6) - Lô (lô uống cao lỏng HSN liều cao gấp lần): Hàng ngày chuột đƣợc uống hỗn hợp dầu cholesterol 1ml/100g chuột, sau uống thuốc thử liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày Tiến hành cân kiểm tra trọng lƣợng chuột tất lô thời điểm trƣớc hàng tuần thí nghiệm Vào ngày đầu tiên, ngày thứ 15 (sau tuần) ngày thứ 29 (sau tuần) thí nghiệm, chuột lô cho nhịn ăn qua đêm Lấy máu đuôi chuột tiến hành định lƣợng TC, TG, HDL-C, LDLC đƣợc tính theo cơng thức Friedewald: LDL-C = TC – (HDL-C) – (TG/2,2) (mmol/l) hoạt độ enzyme AST, ALT [80], [81], [82], [94] 2.3 NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 2.3.1 Chất liệu nghiên cứu - Cao lỏng HSN 100ml - Thuốc đối chứng để so sánh với thuốc thử nghiệm điều trị fenosup lidose 160mg (fenofibrat), SMB Technology S.A – Bỉ sản xuất, số đăng ký: VN-6691-08 Là thuốc điều trị RLLPM kinh điển thuộc nhóm fibrat, tên chung quốc tế fenofibrate [53], [61] 2.3.2 Đối tƣợng nghiên cứu - Nghiên cứu gồm 150 bệnh nhân, BN đƣợc làm bệnh án, khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng toàn diện thực xét nghiệm chia làm nhóm: Nhóm : Dùng HSN 100ml/ ngày dùng lần, sau ăn, 30 ngày Nhóm 2: Dùng Fenofibrat 200mg, dùng lần, sau ăn, 30 ngày 54 Nhóm 3: Nhóm phối hợp: Dùng Fenofibrat 200mg, viên / ngày kết hợp với HSN 100ml/ ngày, 30 ngày Tất bệnh nhân (BN) đến khám điều trị nội trú ngoại trú khoa YHCT bệnh viện Đa khoa Hà Đông tự nguyện tham gia nghiên cứu, đồng ý làm xét nghiệm đầy đủ, tuân thủ phác đồ liệu trình điều trị 2.3.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Tuổi: từ 20 tuổi - Giới: nam nữ - Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo YHHĐ: Đã đƣợc chẩn đốn có RLLPM theo tiêu chuẩn sau: Xét nghiệm máu đói có số lipid mức nguy cao, đƣợc khuyến cáo phải điều trị liệu pháp dùng thuốc [103] + Cholesterol toàn phần > 6,2mmol/l + Triglycerid > 2,26mmol/l + LDL-C > 4,1mmol/l + HDL-C < 1,03mmol/l - Chƣa dùng thuốc điều trị RLLPM lần ngừng dùng thuốc từ tháng trở lên Các bệnh nhân đƣợc hƣớng dẫn thực chế độ ăn kiêng trƣớc nghiên cứu tháng Tiếp tục ăn kiêng thời gian 30 ngày điều trị - Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo YHCT: Dựa vào tứ chẩn, bệnh nhân có triệu chứng chứng đàm thấp Trong đó, thể đàm thấp trệ (cơ thể nặng nề, đau đầu nặng, chân tay tê nặng, ăn kém, chất lƣỡi bệu, rêu trơn nhớt, mạch huyền hoạt); thể can thận âm hƣ (chóng mặt, ù tai, ngũ tâm phiền nhiệt, miệng khô khát, đại tiện táo, lƣỡi đỏ, rêu, mạch huyền tế), thể tỳ thận dƣơng hƣ (mệt mỏi vơ lực, chóng mặt, chân tay lạnh, bụng đầy chƣớng, đại tiện phân nát, lƣỡi nhợt, rêu lƣỡi trắng dầy, mạch trầm tế) * Tiêu chuẩn loại trừ: 55 - Rối loạn lipid máu sau bệnh nhƣ: Tiểu đƣờng, suy giáp trạng, bệnh thận mạn tính, bệnh gan mật, bệnh gout - Bệnh nhân tai biến mạch não giai đoạn cấp, nhiễm trùng cấp, suy gan thận, tăng huyết áp từ độ II trở lên bệnh nội khoa nặng cấp mạn tính khác, phụ nữ có thai cho bú - Bệnh nhân trình điều trị sử dụng thuốc ảnh hƣởng tới lipid máu: Corticoid, oestrogen, progesterol, thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn giao cảm - Những bệnh nhân không hợp tác, bỏ dừng thuốc từ ngày trở lên, khơng tn thủ qui trình thăm khám điều trị - Chế độ ăn uống luyện tập: Cả hai nhóm kể từ lúc bắt đầu điều trị suốt trình tham gia nghiên cứu đƣợc hƣớng dẫn thực nghiêm túc chế độ ăn, luyện tập cho ngƣời RLLP máu THA (trong trƣờng hợp có kèm THA độ I) Bảng Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII Phân loại HA tâm thu HA tâm trƣơng (mmHg) (mmHg) Bình thƣờng < 120 < 80 Tiền tăng huyết áp 120 – 139 và/hoặc 80 – 89 Tăng huyết áp độ I 140 – 159 và/hoặc 90 – 99 Tăng huyết áp độ II > 160 và/hoặc > 100 2.3.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.3.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu đƣợc thiết kế theo mơ hình thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (so sánh trƣớc sau điều trị, so sánh ba nhóm nghiên cứu) 56 * Cỡ mẫu: Chọn cỡ mẫu theo chủ đích Tổng số bệnh nhân nghiên cứu 150, BN đảm bảo tiêu chuẩn nghiên cứu đƣợc chia ngẫu nhiên thành nhóm, nhóm 50 BN, chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đốn rối loạn chuyển hóa lipid máu Tuy nhiên, thực tế, phải lấy số lƣợng bệnh nhân cao để đề phòng phải loại trừ bệnh nhân bỏ không tuân thủ quy trình nghiên cứu Cách lấy bệnh nhân ngẫu nhiên nhƣ sau: Trong số bệnh nhân đến khám bệnh hàng ngày, có triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng đủ để chẩn đoán RLLPM Lấy tất bệnh nhân cho phần mềm Excel chọn ngẫu nhiên 50% Một lần cho phần mềm Excel chọn ngẫu nhiên vào nhóm, nhóm 50 bệnh nhân 2.3.3.2 Các số nghiên cứu Các thông tin nghiên cứu đƣợc ghi chép đầy đủ vào bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống - Các đặc điểm chung bệnh nhân NC: Tên , tuổi, giới, nghề nghiệp - Các tiêu lâm sàng: tiến hành khám thời điểm trƣớc điều trị (D0), sau điều trị 30 ngày (D30) - Cân nặng: cân vào buổi sáng lúc đói, cân đồng hồ - Chỉ số khối thể (BMI - Body Mass Index): đƣợc tính theo công thức: BMI = - Phân loại thừa cân - béo phì theo Khuyến nghị quan khu vực Tây Thái Bình Dƣơng thuộc Tổ chức Y tế Thế giới (WPRO) Hội nghiên cứu béo phì quốc tế phối hợp với Viện nghiên cứu bệnh đái tháo đƣờng quốc tế (IDI) đề tiêu chuẩn phân loại thừa cân - béo phì dành cho ngƣời trƣởng thành châu Á 57 Bảng 2 Chỉ số nhân trắc theo tiêu chuẩn áp dụng cho ngƣời châu Á Phân loại Nhẹ cân Bình thƣờng Thừa cân BMI ngƣời Châu Á (IDI and WPRO, 2000) ≤18,5 18,5- 22,9 ≥23,0 Có nguy 23,0 -24,9 Béo phì độ 25,0-29,9 Béo phì độ ≥ 30 - Huyết áp (HA): Đo HA thƣờng qui, sử dụng máy đo nhãn hiệu ALR Nhật Bản sản xuất, đƣợc hiệu chỉnh huyết áp kế thủy ngân Nghỉ ngơi 15 phút trƣớc đo tránh tác động vận động căng thẳng thần kinh - Các số cận lâm sàng: Bệnh nhân đƣợc lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng chƣa ăn cách bữa ăn hôm trƣớc 12 Trong đó: + Các số huyết học: Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin + Các số sinh hóa: Ure, creatinin, AST, ALT, glucose, Cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-C từ tính TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C - Các tiêu theo YHCT: Bệnh nhân có triệu chứng chứng đàm thấp, thể đàm thấp trệ (cơ thể nặng nề, đau đầu nặng, chân tay tê nặng, ăn kém, chất lƣỡi bệu, rêu trơn nhớt, mạch huyền hoạt); thể can thận âm hƣ (chóng mặt, ù tai, ngũ tâm phiền nhiệt, miệng khô khát, đại tiện táo, lƣỡi đỏ, rêu, mạch huyền tế), thể tỳ thận dƣơng hƣ (mệt mỏi vơ lực, chóng mặt, chân tay lạnh, bụng đầy chƣớng, đại tiện phân nát, lƣỡi nhợt, rêu lƣỡi trắng dầy, mạch trầm tế) 58 - Các tác dụng không mong muốn lâm sàng: Mệt mỏi, đau cơ, mẩn ngứa, khó tiêu, tiêu chảy 2.3.3.3 Các tiêu đánh giá kết * Các tiêu cận lâm sàng Bảng Phân loại mức độ cải thiện số lipid máu Chỉ số lipid CT giảm TG giảm HDL-C tăng LDL-C giảm Hiệu tốt > 20,0% > 40,0% > 20,0% > 20,0% Hiệu 10% - 20,0% 20,0% - 40,0% 10% - 20,0% 10% - 20,0% < 10% < 20,0% < 10% < 10% Hiệu Không hiệu - Các thơng số sinh hóa khác: Ure, Creatinin, AST, ALT đƣợc so sánh giá trị trung bình trƣớc sau điều trị, nhóm NC nhóm ĐC * Các tiêu lâm sàng: Mức độ cải thiện biểu lâm sàng theo mức độ: - Hiệu tốt: Hết hẳn biểu lâm sàng - Hiệu khá: Giảm rõ rệt biểu lâm sàng - Không hiệu quả: Các biểu lâm sàng không thay đổi thay đổi không đáng kể [57], [115] * Tác dụng không mong muốn điều trị - Thông qua hỏi khám lâm sàng để phát biểu nhƣ: Mệt mỏi, đau cơ, mẩn ngứa, khó tiêu, tiêu chảy tính tỉ lệ % - Thơng qua biến đổi giá trị trung bình kết bất thƣờng số Ure, Creatinin, AST, ALT đƣợc so sánh giá trị trung bình trƣớc sau điều trị, nhóm NC nhóm ĐC 2.3.4 Địa điểm nghiên cứu Đƣợc thực khoa YHCT Bệnh viện Đa khoa Hà Đông 59 2.3.5 Đạo đức nghiên cứu - Nghiên cứu đƣợc chấp thuận tự nguyện đối tƣợng nghiên cứu - Mọi thông tin cá nhân đối tƣợng tham gia nghiên cứu đƣợc giữ bí mật - Trong q trình nghiên cứu, bệnh nhân tham gia nghiên cứu có diễn biến bất thƣờng đƣợc đƣa khỏi nghiên cứu để điều trị thích hợp - Mọi thơng tin nghiên cứu nhằm mục đích đánh giá tác dụng thuốc, góp phần vào cơng tác điều trị bệnh, khơng nhằm mục đích khác - Nghiên cứu đƣợc tiến hành sau đề cƣơng nghiên cứu đƣợc thông qua Hội đồng khoa học (ngày 31/01/2015), thông qua Hội đồng đạo đức (ngày 03/03/2017) đồng ý đơn vị sở tiến hành đề tài nhƣ: Viện nghiên cứu Y Dƣợc cổ truyềnTuệ Tĩnh, Bộ môn Dƣợc lý - trƣờng Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Đa khoa Hà Đông 2.3.6 Phƣơng pháp xử lý số liệu Số liệu đƣợc xử lý theo thuật toán thống kê y sinh học với hỗ trợ chƣơng trình phần mềm Microsoft office excel, SPSS 20.0 Tổ chức Y tế giới Số liệu đƣợc biểu diễn dƣới dạng  SD Kiểm định giá trị t-test Student test trƣớc-sau (Avant – Après) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p ≤ 0,05 Chú thích: Sự khác biệt với lơ chứng sinh học với p ≤ 0,05, p ≤ 0,01, p ≤ 0,001 lần lƣợt đƣợc ký hiệu *, **, *** Và khác biệt so với lô mô hình với p ≤ 0,05, p ≤ 0,01, p ≤ 0,001 lần lƣợt đƣợc ký hiệu +, ++, +++ 60 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH 3.1.1 Kết độc tính cấp Chuột nhắt trắng đƣợc uống thuốc thử cao lỏng HSN từ liều thấp đến liều cao Lô chuột uống từ liều 45ml cao lỏng/kg thể trọng tƣơng ứng với 225g dƣợc liệu/kg thể trọng xuất chuột bị tiêu chảy, khó thở, giảm vận động xuất chuột chết Chuột chết lô, số lƣợng chuột chết tỷ lệ thuận với liều dùng đƣợc trình bày biểu đồ 3.1 Biểu đồ Mối liên quan tuyến tính liều lượng cao lỏng HSN tỷ lệ chuột chết Từ tính đƣợc LD50 cao lỏng HSN số điều trị dự kiến: - LD50 (Lethal Dose)= 59,58 (63,11 – 55,76)ml/kg = 297,9 g dƣợc liệu/kg - TI (Therapeutic Index) = (297,9/2) : 12 = 12,41 61 3.1.2 Kết độc tính bán trƣờng diễn 3.1.2.1 Tình trạng chung thay đổi thể trọng chuột * Tình trạng chung: Trong thời gian thí nghiệm, chuột lơ hoạt động bình thƣờng, nhanh nhẹn, mắt sáng, phân khơ Chuột lô uống thuốc đặc biệt lô uống liều cao ăn uống hơn, lông không mƣợt so với lô chứng * Sự thay đổi thể trọng chuột: Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến thể trọng chuột Lô chứng Thời gian Trọng lƣợng (g) % thay đổi Lô trị Trọng lƣợng (g) % thay đổi Lô trị Trọng lƣợng (g) Trƣớc uống 180,00± 183,00± 181,00± thuốc 17,16 22,63 18,53 Sau tuần 195,00± uống thuốc 17,32 P trƣớc – sau < 0,05 Sau tuần 213,00 uống thuốc ± 24,18 P trƣớc – sau < 0,05 ↑ 8,51 196,00± 22,34 ↑ 7,42 < 0,05 ↑ 18,37 222,00 ± 28,98 < 0,05 193,50± 19,73 % thay p đổi > 0,05 ↑6,95 > 0,05 ↑15,79 > 0,05 < 0,05 ↑ 13,41 210,00 ± 33,00 < 0,05 Nhận xét: Từ kết bảng 3.1 cho thấy sau tuần tuần uống thuốc thử, trọng lƣợng chuột lô chứng sinh học tăng so với trƣớc nghiên cứu, có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Ở lô trị, trọng lƣợng chuột tăng thời điểm sau tuần uống thuốc tiếp tục sau tuần uống thuốc nhƣng mức tăng thấp so với lô chứng sinh học Trọng lƣợng chuột lô trị thời điểm sau tuần khơng có khác biệt so với trọng lƣợng chuột lô chứng sinh học (với p > 0,05) 62 3.1.2.2 Đánh giá chức tạo máu: Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến số lƣợng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu máu chuột Trƣớc uống Sau uống thuốc thuốc tuần Lô chứng 6,72 ± 0,73 6,98 ± 0,31 > 0,05 7,06 ± 0,52 > 0,05 Lô trị 7,07 ± 0,39 6,99 ± 0,60 > 0,05 7,06 ± 0,86 > 0,05 Lô trị 7,03 ± 0,36 6,91 ± 0,48 > 0,05 6,74 ± 0,44 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 Lô chứng 4,60 ± 0,83 5,13 ± 0,82 > 0,05 4,81 ± 1,41 > 0,05 Lô trị 4,91 ± 0,80 5,02 ± 1,09 > 0,05 5,12 ± 0,67 > 0,05 Lô trị 5,09 ± 0,76 5,31 ± 1,32 > 0,05 5,50 ± 0,47 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 Lô chứng 544.50 ± 152,27 525,70 ± 92,53 > 0,05 459,30 ± 97,52 > 0,05 Lô trị 575,80 ± 58,23 549,56 ± 91,53 > 0,05 599,22 ± 93,75 > 0,05 Lô trị 546,40 ± 100,89 502,50 ± 92,42 > 0,05 580,38 ± 115,62 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 Thời gian Hồng pt-s Sau uống thuốc tuần pt-s cầu (T/L) Bạch > 0,05 cầu (G/L) Tiểu > 0,05 cầu (G/L) > 0,05 Nhận xét: Từ bảng 3.2 cho thấy sau tuần tuần uống cao lỏng HSN, xét nghiệm đánh giá chức tạo máu (số lƣợng hồng cầu, số lƣợng bạch cầu số lƣợng tiểu cầu) lô trị (uống HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày) lô trị (uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày) khơng có khác biệt có ý nghĩa so với lơ chứng so sánh thời điểm trƣớc sau uống thuốc thử (p > 0,05) 63 3.1.2.3 Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan Bảng 3 Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến hoạt độ AST, ALT máu chuột Trƣớc uống Sau uống thuốc thuốc tuần Lô chứng 133,00 ± 13,04 128,40 ± 29,34 > 0,05 126,10 ± 18,93 > 0,05 Lô trị 141,20 ± 12,54 130,89 ± 22,88 > 0,05 127,78 ± 17,58 > 0,05 Lô trị 140,30 ± 8,91 130,30 ± 13,91 > 0,05 129,13 ± 9,01 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 Lô chứng 58,60 ± 6,98 55,20 ± 9,03 > 0,05 61,60 ± 6,00 > 0,05 Lô trị 61,60 ± 6,88 58,00 ± 7,86 > 0,05 62,11 ± 8,37 > 0,05 Lô trị 60,70 ± 13,58 56,00 ± 7,13 > 0,05 61,50 ± 5,15 > 0,05 p > 0,05 > 0,05 Thời gian AST (U/L) ALT (U/L) pt-s Sau uống thuốc tuần pt-s > 0,05 > 0,05 Nhận xét: Từ bảng 3.3 cho thấy sau tuần tuần uống cao lỏng HSN, xét nghiệm đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan (hoạt độ AST, ALT máu chuột) lô trị (uống cao lỏng HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày) lô trị (uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày) khơng có khác biệt có ý nghĩa so với lô chứng so sánh hai thời điểm trƣớc sau uống thuốc thử (p > 0,05) 64 3.1.2.4 Đánh giá thay đổi thành phần lipid máu: Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột Thời gian Cholesterol (mmol/l) p Lô chứng Lô trị Lô trị Trƣớc uống thuốc 1,69 ± 0,23 1,63 ± 0,12 1,73 ± 0,11 > 0,05 Sau tuần uống thuốc 1,62 ± 0,20 1,70 ± 0,16 1,71 ± 0,21 > 0,05 pt - s > 0,05 > 0,05 > 0,05 Sau tuần uống thuốc 1,67 ± 0,15 1,69 ± 0,25 1,75 ± 0,21 pt - s > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Nhận xét: Kết bảng 3.4 cho thấy: sau tuần tuần uống cao lỏng HSN, xét nghiệm đánh giá cholesterol toàn phần máu chuột lô trị (uống cao lỏng HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày) lô trị (uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày) khơng có khác biệt có ý nghĩa so với lô chứng so sánh hai thời điểm trƣớc sau uống thuốc thử (p > 0,05) 65 3.1.2.5 Đánh giá chức thận: Bảng Ảnh hƣởng cao lỏng HSN đến nồng độ creatinin máu chuột Creatinin (mg/dl) Thời gian Trƣớc uống thuốc Sau tuần uống thuốc pt - s Sau tuần uống thuốc pt - s p Lô chứng Lô trị Lô trị 1,05± 0,05 1,06± 0,05 1,04± 0,04 > 0,05 1,06± 0,05 1,04± 0,05 1,05± 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 1,04± 0,05 1,07± 0,05 1,04± 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Nhận xét: Kết bảng 3.5 cho thấy: sau tuần tuần uống cao lỏng HSN, lô trị (uống cao lỏng HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày) lô trị (uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày), nồng độ creatinin máu chuột khơng có thay đổi khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lơ chứng so sánh hai thời điểm trƣớc sau uống thuốc thử (p > 0,05) 3.1.2.6 Thay đổi mô bệnh học Sau tuần uống thuốc * Đại thể: Trên tất chuột thực nghiệm (cả lô chứng lô trị), không quan sát thấy có thay đổi bệnh lý mặt đại thể quan tim, phổi, gan, lách, tuỵ, thận hệ thống tiêu hoá chuột 66 * Vi thể: - Hình thái vi thể gan: + Lơ chứng: + Lô trị (uống cao lỏng HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày): + Lô trị (uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày): Hình Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400) Tế bào gan bình thường Hình 3 Hình thái vi thể gan chuột lô trị sau tuần uống thuốc thử Tế bào gan bình thƣờng Hình Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400) Tế bào gan thối hóa nhẹ Hình Hình thái vi thể gan chuột lô trị sau tuần uống thuốc thử Tế bào gan thối hóa nhẹ 67 - Hình thái vi thể thận: + Lơ chứng: + Lô trị (uống cao lỏng HSN liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày): + Lô trị (uống cao lỏng HSN liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày): Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ chứng (HE x 400) Thận bình thƣờng Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ chứng (HE x 400) Thận bình thƣờng Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ trị sau tuần uống thuốc thử Thận bình thường Hình Hình thái vi thể thận chuột lơ trị Sau tuần uống thuốc thử Thận bình thường 68 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 3.2.1 Kết nghiên cứu mơ hình rối loạn lipid máu nội sinh Bảng Mơ hình rối loạn lipid máu Poloxamer - 407 Chứng sinh học Mơ hình (n = 10) (X  SD, mmol/L) (n = 10) (X  SD, mmol/L) TC 2,70 ± 0,24 7,80 ± 1,06*** TG 0,62 ± 0,05 8,60 ± 1,38*** HDL-C 1,01 ± 0,14 2,07 ± 0,17*** non-HDL-C 1,69 ± 0,28 5,73 ± 1,13*** Chỉ số lipid Nhận xét: Kết bảng 3.6 cho thấy: tiêm màng bụng dung dịch P-407 2% liều 200 mg/kg (0,1ml/10g) có tác dụng gây RLLPM rõ rệt: lơ mơ hình, TG tăng gấp 13,87 lần; TC tăng 2,89 lần; HDL-C tăng 2,05 lần non-HDL-C tăng 3,39 lần Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Bảng Tác dụng HSN lên nồng độ lipid máu mô hình nội sinh TC TG HDL-C Non-HDL-C (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) Lơ 2: Mơ hình (n=10) 7,80 ± 1,06 8,60 ± 1,38 2,07 ± 0,17 5,73 ± 1,13 Lô 3: Atorvastatin 100mg/kg (n=10) 5,13 ± 1,03 (↓ 34,23%) 7,56 ± 2,57 (↓ 12,09%) 1,90 ± 0,28 3,23 ± 1,11 (↓ 43,63%) plô – lô p < 0,001 p > 0,05 p > 0,05 p < 0,001 Lô 4: HSN liều thấp (n=10) 6,40 ± 1,67 (↓17,95 %) 7,80 ± 2,08 (↓ 9,3%) 2,06 ± 0,39 4,34 ± 1,36 (↓ 24,26%) plô – lô p < 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p < 0,05 plô – lô p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 Lô 5: HSN liều cao (n=10) 6,36 ± 1,38 (↓ 18,46%) 7,53 ± 2,63 (↓ 12,44%) 2,02 ± 0,21 4,34 ± 1,23 (↓ 24,26%) Lô nghiên cứu 69 TC TG HDL-C Non-HDL-C (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) plô – lô p < 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p < 0,01 plô – lô p < 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p < 0,05 plô – lô p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 Lô nghiên cứu Nhận xét: Từ kết bảng 3.7 nhận thấy - Lô uống atorvastatin liều 100mg/kg làm giảm rõ nồng độ TC nonHDL-C so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001), thuốc có xu hƣớng làm giảm nồng độ TG nhƣng khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Lô uống HSN liều thấp 24g dƣợc liệu/kg/ngày làm giảm số TC, non-HDL-C so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05), có xu hƣớng làm giảm nồng độ TG nhƣng khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Tác dụng làm giảm nồng độ TC, TG non-HDL-C yếu atorvastatin 100mg/kg chƣa có khác biệt rõ rệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Lô uống HSN liều cao 72g dƣợc liệu/kg/ngày làm giảm rõ rệt số TC non-HDL-C so với lơ mơ hình, có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05 p < 0,01) Thuốc có xu hƣớng làm giảm nồng dộ TG so với lơ mơ hình nhƣng khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Tác dụng làm giảm nồng độ TC, TG non-HDL-C yếu atorvastatin 100mg/kg, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Tác dụng làm giảm nồng độ TC, TG, non-HDL-C tƣơng đƣơng liều thấp, khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Atorvastatin 100mg/kg HSN liều làm tăng nồng độ HDL-C rõ rệt so với lô chứng sinh học (p < 0,001) 70 3.2.2 Kết nghiên cứu mơ hình rối loạn lipid máu ngoại sinh Biểu đồ Sự thay đổi cân nặng chuột cống trắng sau tuần Nhận xét: Từ biểu đồ 3.2 cho thấy:chuột lơ có gia tăng trọng lƣợng theo thời gian Lô mô hình có xu hƣớng tăng trọng lƣợng thể lô chứng sinh học, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Các lơ uống thuốc atorvastatin 10 mg/kg, cao lỏng HSN liều thấp liều cao có tăng trọng lƣợng theo thời gian nhƣng khơng có khác biệt với lơ mơ hình Bảng Mơ hình RLLPM hỗn hợp dầu cholesterol Chỉ số lipid TG TC Chứng sinh học Mô hình (n = 10) (  SD, mmol/L) (n = 10) (  SD, mmol/L) Trước Sau tuần Sau tuần Trước Sau tuần Sau tuần 0,88±0,14 0,96 ± 0,17 0,86 ± 0,10 0,89± 0,12 0,85 ±0,14 0,85 ±0,12 2,18±0,20 2,25 ± 0,21 2,08 ± 0,20 2,22± 0,29 4,02 ±0,56 5,08 ±1,35 HDL-C 1,21±0,16 1,16 ± 0,07 1,14 ± 0,25 1,28 ±0,10 1,49 ±0,19 1,68 ±0,21 LDL-C 0,57±0,26 0,66 ± 0,26 0,55 ± 0,25 0,54 ±0,32 2,15 ±0,54 3,01 ±1,25 Nhận xét: Kết bảng 3.8 cho thấy sau tuần uống hỗn hợp dầu cholesterol gây đƣợc tình trạng RLLPM chuột cống trắng, thể mức 71 tăng rõ rệt nồng độ TC, HDL-C, LDL-C bắt đầu xuất sau tuần nghiên cứu Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 số + + Biểu đồ 3 Tác dụng cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu mơ hình ngoại sinh sau tuần Nhận xét: Kết biểu đồ 3.3 cho thấy: sau tuần uống hỗn hợp dầu cholesterol để gây RLLPM chuột cống trắng: - Nồng độ TG lô uống atorvastatin cao lỏng HSN chƣa có thay đổi có ý nghĩa thống kê so với lơ mơ hình (p > 0,05) - Atorvastatin 10 mg/kg làm giảm rõ rệt nồng độ TC, LDL-C so với lơ mơ hình với p ≤ 0,05 - HSN liều thấp liều cao không làm thay đổi nồng độ LDL-C có ý nghĩa thống kê so với lơ mơ hình (p > 0,05) 72 + +++ + ++ ++ Biểu đồ Tác dụng cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu mơ hình ngoại sinh sau tuần Nhận xét: Từ số liệu biểu đồ 3.4 cho thấy: sau tuần uống hỗn hợp dầu cholesterol để gây RLLPM chuột cống trắng: - Atorvastatin 10 mg/kg làm giảm rõ rệt nồng độ TC LDL-C so với lô mơ hình (p ≤ 0,05) - Cao lỏng HSN liều làm giảm rõ rệt nồng độ TG so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) - Cao lỏng HSN liều có xu hƣớng làm giảm nồng độ TC LDL-C so với lô mô hình, nhiên khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Cao lỏng HSN liều cao làm tăng có ý nghĩa thống kê nồng độ HDL-C so với lơ mơ hình (p < 0,001) 73 Bảng Sự thay đổi hoạt độ AST, ALT sau tuần uống thuốc Lô nghiên cứu Chứng sinh học Mơ hình Atorvastatin 10mg Cao lỏng Cao lỏng HSN liều HSN liều thấp cao Trƣớc uống thuốc AST (U/L) Sau tuần uống thuốc Sau tuần uống thuốc Trƣớc uống thuốc ALT (U/L) Sau tuần uống thuốc Sau tuần uống thuốc 123,36±7,73 139,80±24,65 139,80±24,65 135,96±21,47 143,52±36,26 137,30±14,80 141,20±6,23 141,90±8,70 131,80±14,78 131,90±19,36 131,60±27,00 142,10±29,77 149,90±18,22 143,80±21,62 163,40±14,83 54,40 ± 7,76 62,80 ± 14,00 54,70 ± 5,29 57,10 ± 7,19 57,40 ± 9,23 56,00 ± 7,04 54,50 ± 7,21 61,20 ± 6,43 51,10 ± 6,56 52,60 ± 7,18 58,00 ± 6,45 58,30 ± 8,30 67,90 ± 11,13 55,00 ± 6,57 66,00 ± 11,93 Nhận xét: Kết bảng 3.9 nhận thấy - Hoạt độ AST, ALT lơ uống cao lỏng HSN liều khơng có khác biệt so với lô chứng sinh học so sánh thời điểm trƣớc sau uống thuốc thử với p > 0,05 - Atorvastatin 10 mg/kg làm tăng rõ rệt hoạt độ ALT so với lơ chứng sinh học lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG 3.3.1 Đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu 74 Bảng 10 Phân bố độ tuổi đối tƣợng nghiên cứu Nhóm Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp Tổng số (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) (n=150) Số Tỷ lệ BN (%) < 50 6% 6% 4% 5,3% 50 – 59 19 38% 12 24% 10 20,0% 41 27,3% 60 – 69 21 42% 23 46% 25 50% 69 46% ≥ 70 14% 12 24% 13 26% 32 21,4% ± SD 61,54 ± 9,9 Tuổi p p1-2 > 0,05 Số BN Tỷ lệ (%) 63,88 ± 10,18 p2-3 > 0,05 Số BN Tỷ lệ (%) 63,52 ± 9,84 p1-3 > 0,05 Số BN Tỷ lệ (%) 62,98 ± 9,98 Nhận xét: Từ bảng 3.14, trung bình tuổi bệnh nhân 62,98 ± 9,98 tuổi Phần lớn bệnh nhân ngƣời độ tuổi từ 50 - 70 tuổi chiếm 73,3% Phân bố độ tuổi bệnh nhân nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Biểu đồ Biểu đồ giới tính đối tƣợng nghiên cứu 75 Nhận xét: Qua biểu đồ 3.5 cho thấy, nhóm nghiên tỷ lệ RLLPM nữ giới chiếm tỷ lệ cao so với nam giới Trong đó, nhóm HSN tỷ lệ nữ giới 64% 58% nữ giới nhóm Fibrat, 62% nữ giới nhóm phối hợp Phân bố giới tính bệnh nhân nhóm khác biệt khơng có nghĩa thống kê (p > 0,05) Biểu đồ Nghề nghiệp đối tƣợng nghiên cứu Nhận xét: Qua biểu đồ 3.6 cho thấy, nghề nghiệp bệnh nhân nhóm nghiên cứu chủ yếu cán hƣu trí với 70% nhóm HSN, 60% nhóm Fibrat 56% nhóm phối hợp Tiếp đến cơng chức, viên chức lao động chân tay chiếm tỷ lệ thấp Phân bố nghề nghiệp bệnh nhân nhóm khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) 76 3.3.2 Một số yếu tố nguy bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu Biểu đồ Phân loại BMI bệnh nhân trƣớc nghiên cứu Nhận xét: Từ biểu đồ 3.7 ta thấy, nhóm bệnh nhân có số BMI giới hạn bình thƣờng chiếm tỷ lệ cao với 52,7% tổng số bệnh nhân nghiên cứu Tỷ lệ thừa cân béo phì 40,0% nhẹ cân chiếm với 7,3% Tỷ lệ nhóm nghiên cứu khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Biểu đồ Một số thói quen sinh hoạt bệnh nhân RLLPM 77 Nhận xét: Từ biểu đồ 3.8 bệnh nhân có thói quen thể dục thể thao chiếm tỷ lệ cao nhóm nghiên cứu chiếm 35,33%, tiếp đến thói quen ăn đƣờng sữa, chất (31,33%), ăn mỡ động vật, uống rƣợu bia hút thuốc 3.3.3 Đặc điểm rối loạn lipid máu Bảng 11 Chỉ số lipid máu bệnh nhân trƣớc điều trị Cao lỏng Chỉ số HSN (1) (n=50) ( ±SD) Fibrat Phối hợp (2) (n=50) (3) (n=50) ( ±SD) ( ±SD) p1-2 p2-3 p1-3 TC 6,08 ± 0,82 5,88 ± 0,76 6,15 ± 0,92 > 0,05 > 0,05 > 0,05 TG 2,97 ± 1,25 3,31 ± 1,30 3,28 ± 1,43 > 0,05 > 0,05 > 0,05 HDL-C 1,23 ± 0,35 1,14 ± 0,25 1,27 ± 0,27 > 0,05 > 0,05 > 0,05 LDL-C 3,64 ± 0,98 3,33 ± 0,99 3,50 ± 1,14 > 0,05 > 0,05 > 0,05 TC/HDL-C 5,20 ± 1,08 5,36 ± 1,17 5,03 ± 1,34 > 0,05 > 0,05 > 0,05 LDL-C/HDL-C 3,11 ± 1,02 3,03 ± 1,04 2,85 ± 1,13 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Nhận xét: Từ bảng 3.11 nhận thấy khác biệt trị số trung bình tất số TC, TG, LDL-C, HDL-C, TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C nhóm nghiên cứu trƣớc điều trị khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 78 Bảng 12 Phân loại RLLPM theo De Gennes Nhóm Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp Tổng số (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) (n=150) Số BN Tỷ lệ Số Phân loại (%) BN Tỷ lệ Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ (%) (%) (%) BN BN Tăng TC đơn 11 22% 14% 12% 24 16% Tăng TG đơn 21 42% 30 60% 23 46% 74 49,3% Tăng lipid hỗn hợp 18 36% 13 26% 21 42% 52 34,7% Nhận xét: Số bệnh nhân tăng TG đơn chiếm tỷ lệ cao với 49,3%, tiếp đến tỷ lệ tăng lipid máu hỗn hợp với 34,7% Tỷ lệ tăng TG đơn nhóm Fibrat cao nhóm NC với 60% so với 42% 46% nhóm sử dụng cao lỏng HSN 46% nhóm sử dụng thuốc phối hợp Bảng 13 Phân loại RLLPM theo EAS Nhóm Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp Tổng số (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) (n=150) Số BN Tỷ Phân loại lệ Số (%) BN Tỷ lệ Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ (%) (%) (%) BN BN A 12 24% 14% 12% 25 16,7% B 10% 4% 8% 11 7,3% C 12% 16% 8% 18 12% D 25 50% 29 58% 31 62% 85 56,7% E 4% 8% 10% 11 7,3% Nhận xét: Từ bảng 3.13 nhận thấy, theo phân loại ESA số bệnh nhân RLLPM type D chiếm tỷ lệ cao với 56,7% chiếm tỷ lệ cao nhóm NC 50% nhóm cao lỏng HSN, 58% nhóm Fibrat 62% nhóm thuốc phối hợp số bệnh nhân type E chiếm tỷ lệ thấp với 7,3% 79 Bảng 14 Đặc điểm thể bệnh theo YHCT Nhóm Thể bệnh Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp Tổng số (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) (n=150) Số Tỷ BN (%) lệ Số BN Tỷ lệ Số (%) BN Tỷ lệ Số Tỷ lệ (%) (%) BN Đàm trọc ứ trệ 34 68% 31 62% 30 60% 95 63,3% Tỳ thận dƣơng hƣ 18% 16% 18% 26 17,3% Can thận âm hƣ 14% 11 22% 11 22% 29 19,4% p p1-2 > 0,05 p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 Nhận xét: Từ bảng 3.14 nhận thấy, số bệnh nhân RLLPM thể đàm trọc ứ trệ chiếm tỷ lệ cao với 63,3%, tiếp đến nhóm can thận âm hƣ với 19,4% 17,3% thể tỳ thận dƣơng hƣ Tại nhóm sử dụng HSN, số bệnh nhân thể đàm trọc ứ trệ cao nhóm NC với tỷ lệ 68% so với 62% Phân bố thể theo YHCT nhóm khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Bảng 15 Sự liên quan thông số huyết áp Tăng huyết áp (1) Huyết áp bình thƣờng (n = 49) (n = 101) ( ±SD) ( ±SD) TC (mmol/l) 6,07 ± 0,77 6,02 ± 0,87 > 0,05 TG (mmol/l) 3,49 ± 1,17 3,04 ± 1,38 > 0,05 HDL-C (mmol/l) 1,24± 0,29 1,2 ± 0,3 > 0,05 LDL-C (mmol/l) 3,53 ± 0,94 3,47 ± 1,08 > 0,05 TC/HDL-C 5,09 ± 1,1 5,25 ± 1,25 > 0,05 LDL-C/HDL-C 2,98 ± 1,08 3,0 ± 1,06 > 0,05 Chỉ số lipid máu p1-2 80 Nhận xét: Từ bảng 3.15 nhận thấy bệnh nhân có biểu tăng huyết áp 49 ngƣời chiếm 32,7% so với 67,3% bệnh nhân khơng có biểu tăng huyết áp Những bệnh nhân có rối loạn lipid máu có tăng huyết áp trị số TC, TG, LDL-C, TC/HDL-C có xu hƣớng tăng so với bệnh nhân không mắc tăng huyết áp Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p > 0,05 3.3.4 Thay đổi triệu chứng theo YHCT Bảng 16 Thay đổi triệu chứng nhóm Đàm trọc ứ trệ Nhóm Cao lỏng HSN (1) (n=34) Fibrat Phối hợp (2) (n=31) (3) (n=30) D30 Tr.chứng D0 Hết Giảm 5/7 1/7 Cơ thể 7/34 20,6% 71,4% 14,3% nặng nề 3/12 Đau đầu 12/34 8/12 35,3% 66,7% 25% nặng 4/6 1/6 Chân tay 6/34 17,7% 66,7% 16,7% tê nặng 16/34 13/16 2/16 Ăn 47,1% 81,3% 12,5% 8/34 3/8 2/8 Chất lƣỡi bệu 23,5% 37,5% 25% 4/10 Rêu trơn 10/34 3/10 29,4% 30% 40,0% nhớt Mạch 21/34 13/21 4/21 huyền 61,7% 61,9% 19,1% hoạt D30 Giảm Không Đổi D0 1/7 14,3% 1/12 8,3% 1/6 16,6% 1/16 6,2% 3/8 37,5% 3/10 30% 5/31 3/5 1/5 16,1% 60% 20,0% 14/31 7/14 4/14 45,2% 50% 28,6% 5/31 2/5 1/5 16,1% 50% 20,0% 15/31 7/15 6/15 48,4% 46,7% 40,0% 6/31 3/6 2/6 19,4% 50% 33,3% 13/31 4/13 7/13 41,9% 30,8% 53,8% 1/5 20,0% 3/14 21,4% 2/5 40,0% 2/15 12,3% 1/6 16,7% 2/13 15,4% 6/30 20,0% 13/30 43,3% 5/30 16,7% 16/30 53,3% 9/30 30% 12/30 40,0% 4/21 19,0% 20/31 5/21 10/21 64,5% 23,8% 47,6% 6/21 28,6% Không Đổi D0 D30 Hết Hết Giảm Không Đổi 4/6 66,6% 7/13 53,8% 3/5 60% 10/16 62,5% 4/9 44,4% 4/12 33,3% 1/6 16,7% 4/13 30,8% 1/5 20,0% 4/16 25% 4/9 44,4% 5/12 41,7% 1/6 16,7% 2/13 15,4% 1/5 20,0% 2/16 12,5% 1/9 11,2% 3/12 25% 19/30 6/19 5/19 63,3% 31,6% 26,3% 8/19 42,1% Nhận xét: Từ bảng 3.16 nhận thấy, trƣớc điều trị, nhóm cho thấy nhiều bệnh nhân có biểu chứng đàm trệ nhƣ: đau đầu nặng (35,3% nhóm HSN, 45,2% nhóm Fibrat 43,3% nhóm phối hợp), ăn (47,1% nhóm HSN, 48,4% nhóm Fibrat 53,3% nhóm phối hợp) đặc biệt số bệnh nhân có mạch huyền hoạt chứng điển hình đàm trệ 81 chiếm tỷ lệ cao Trong có 61,7% nhóm HSN, 64,5% nhóm Fibrat 63,3% nhóm phối hợp - Sau 30 ngày điều trị, biểu giảm rõ rệt nhóm bệnh nhân Tỷ lệ hết giảm đau đầu 91,7% nhóm HSN, 78,6% nhóm Fibrat 84,4% nhóm phối hợp, ăn 93,8%% nhóm HSN, 86,7% nhóm Fibrat 87,5% nhóm phối hợp 81% bệnh nhân có mạch trở bình thƣờng (mạch nhu hỗn) nhóm sử dụng HSN số nhóm Fibrat phối hợp lần lƣợt 71,4% 57,9% - So sánh nhóm cho thấy, mức độ cải thiện biểu đàm ứ nhóm bệnh nhân sử dụng cao lỏng HSN cho kết tốt so với nhóm sử dụng Fibrat phối hợp Bảng 17 Thay đổi triệu chứng nhóm tỳ thận dƣơng hƣ Nhóm Cao lỏng HSN (1) Fibrat Phối hợp (n=9) (2) (n=8) (3) (n=9) D30 Tr.chứng D0 Mệt mỏi vơ lực Chóng mặt Chân tay lạnh Bụng đầy chƣớng Đại tiện phân nát Lƣỡi nhợt Rêu lƣỡi trắng dầy Mạch trầm tế D30 Không Đổi Hết Giảm 3/9 33,3% 2/9 22,2% 4/9 44,4% 2/3 66,7% 1/2 50% 2/9 22,2% 1/3 33,3% 1/2 50% 1/3 33,3% 1/4 25% 3/9 33,3% 1/3 33,3% 1/3 33,3% 1/3 33,4% 2/9 22,2% 4/9 44,4% 1/2 50% 1/4 25% 1/4 25% 1/2 50% 2/4 50% 3/9 33,3% 1/3 33,3% 1/3 33,3% 5/9 55,5% 1/5 20,0% 1/5 20,0% 0% 0% 0% D0 Hết 4/8 1/4 50% 25% 3/8 1/3 37,5% 33,3% 5/8 2/5 62,5% 40,0% 2/8 25% 1/2 50% D30 Giảm Không Đổi D0 2/4 50% 1/3 33,3% 2/5 40,0% 1/4 25% 1/3 33,4% 1/5 20,0% 1/2 50% 0% Không Đổi Hết Giảm 4/9 44,4% 2/9 22,2% 2/9 22,2% 2/4 50% 1/2 50% 1/2 50% 1/4 25% 1/2 50% 1/2 50% 1/4 25% 3/9 33,3% 1/3 33,3% 1/3 33,3% 1/3 33,4% 2/9 22,2% 3/9 33,3% 1/2 50% 1/3 33,3% 1/3 33,3% 0% 0% 2/8 1/2 25% 50% 3/8 1/3 37,5% 33,3% 0% 1/2 50% 2/3 66,7% 0% 1/3 33,3% 3/8 37,5% 0% 1/3 33,3% 2/3 66,7% 3/9 33,3% 1/3 33,3% 2/3 66,7% 0% 3/5 60% 4/8 50% 1/4 25% 1/4 25% 2/4 50% 5/9 55,5% 2/5 40,0% 1/5 20,0% 2/5 40,0% 0% 1/2 50% 1/3 33,3% 82 Nhận xét: Từ bảng 3.17 nhận thấy, trƣớc điều trị, số biểu chứng tỳ thận dƣơng hƣ thƣờng gặp bệnh nhân RLLPM nhƣ: mệt mỏi (33,3% nhóm HSN, 50% nhóm Fibrat 44,4% nhóm phối hợp), bụng đầy chƣớng (33,3% nhóm HSN, 25% nhóm Fibrat 33,3% nhóm phối hợp), mạch trầm tế chiếm tỷ lệ cao (55,5% nhóm HSN, 50% nhóm Fibrat 55,5% nhóm phối hợp) - Sau 30 ngày điều trị, triệu chứng tỳ hƣ giảm rõ rệt nhóm NC đó, tỷ lệ hết giảm mệt mỏi 100% nhóm HSN so với 75% nhóm lại Bảng 18 Thay đổi triệu chứng nhóm Can thận âm hƣ Cao lỏng HSN (1) (n = 7) Nhóm Fibrat (2) ( n = 11) Phối hợp (3) (n = 11) D30 D30 D30 Tr.chứng Chóng mặt Ù tai Ngũ tâm phiền nhiệt Miệng khô khát Đại tiện táo Lƣỡi đỏ, rêu Mạch huyền tế D0 D0 Không Đổi 4/7 1/4 2/4 1/4 4/11 57,1% 25% 50% 25% 36,4% 3/7 1/3 1/3 1/3 5/11 42,9% 33,3% 33,3% 33,3% 45,5% 1/4 25% 3/5 60% D0 Không Không Hết Giảm Đổi Đổi 2/4 1/4 6/11 4/6 1/6 1/6 50% 25% 54,5% 66,6% 16,7% 16,7% 1/5 1/5 4/11 1/4 2/4 1/4 20,0% 20,0% 36,4% 25% 50% 25% 5/7 2/5 2/5 71,4% 40,0% 40,0% 3/6 50% 2/6 33,3% 1/6 16,7% 4/11 36,4% 3/11 1/3 1/3 27,3% 33,3% 33,3% 2/11 1/2 0% 18,2% 50% 4/11 2/4 1/4 36,4% 50% 25% 5/11 1/5 2/5 45,5% 20,0% 40,0% 1/3 33,3% 1/2 50% 1/4 25% 2/5 40,0% 3/11 1/3 1/3 27,3% 33,3% 33,3% 2/11 1/2 0% 18,2% 50% 5/11 2/5 1/5 45,5% 40,0% 20,0% 6/11 1/6 2/6 54,5% 16,7% 33,3% Hết Giảm 2/7 1/2 1/2 28,6% 50% 50% 2/7 1/2 0% 28,6% 50% 3/7 1/3 2/3 42,9% 33,3% 66,7% 3/7 1/3 1/3 42,9% 33,3% 33,4% 1/5 20,0% 0% 1/2 50% 0% 1/3 33,3% 6/11 54,5% Hết Giảm 2/4 50% 1/4 25% 1/4 25% 1/3 33,3% 1/2 50% 2/5 40,0% 3/6 50% Nhận xét: Từ bảng 3.18 nhận thấy, rƣớc điều trị, số biểu chứng can thận âm hƣ thƣờng gặp bệnh nhân RLLPM nhƣ: chóng mặt (57,1% nhóm HSN, 36,4% nhóm Fibrat 54,5% nhóm phối hợp), ngũ tâm phiền nhiệt chiếm tỷ lệ cao (71,4% nhóm HSN, 54,5% nhóm Fibrat 83 36,4% nhóm phối hợp), chất lƣỡi đỏ (42,9% nhóm HSN, 36,4% nhóm Fibrat 45,5% nhóm phối hợp) - Sau 30 ngày điều trị, cá triệu chứng tỳ hƣ giảm rõ rệt nhóm NC đó, tỷ lệ hết giảm chóng mặt 75% nhóm HSN nhóm Fibrat so với 83,3% nhóm phối hợp Tỷ lệ chất lƣỡi đỏ giảm hết 100% nhóm HSN so với 75% 60% nhóm Fibrat nhóm phối hợp 3.3.5 Thay đổi số triệu chứng thực thể Biểu đồ Sự thay đổi BMI sau điều trị Nhận xét: Từ biểu đồ 3.9, sau 30 ngày điều trị, số BMI nhóm nghiên cứu thay đổi khơng đáng kể, thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 84 Bảng 19 Huyết áp động mạch bệnh nhân sau điều trị Nhóm Thời điểm Cao lỏng HSN (1) (n=50) ( ±SD) Fibrat (2) (n=50) ( ±SD) Phối hợp (3) (n=50) ( ±SD) p1-2 p2-3 p1-3 áp D0 125,54±7,6 124,68±8,37 125,44±10,39 > 0,05 > 0,05 > 0,05 thu D30 124,78±7,72 124,76±8,53 125,64±11,17 > 0,05 > 0,05 > 0,05 p0-30 > 0,05 > 0,05 > 0,05 áp D0 79,74±6,59 80,5±7,01 81,64±7,04 > 0,05 > 0,05 > 0,05 tâm trƣơng D30 79,18±6,91 80,52±7,49 81,54±7,7 > 0,05 > 0,05 > 0,05 (mmHg) p0-30 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Huyết tâm (mmHg) Huyết Nhận xét: Từ bảng 3.19 nhận thấy; huyết áp bệnh nhân nhóm NC sau điều trị nằm khoảng giá trị bình thƣờng khơng có thay đổi so với trƣớc điều trị Sự thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 3.3.6 Biến đổi số lipid máu trƣớc sau điều trị Bảng 20 Sự thay đổi Cholesterol toàn phần triglycerid bệnh nhân sau điều trị Cao lỏng HSN (1) (n=50) Nhóm Mức ( ±SD) giảm (mmol/l) Thời điểm (%) D0 6,08±0,82 TC D30 p D30 p Phối hợp (3) (n=50) Mức ( ±SD) giảm (mmol/l) (%) 6,15±0,92 p p1-2 > 0,05 5,07±0,84 ↓16,6% 5,02±0,96 ↓14,6% 5,13±0,95 ↓16,5% p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 p0-30 < 0,001 p0-30 < 0,001 p0-30 < 0,001 D0 2,97±1,25 TG Fibrat (2) (n=50) Mức ( ±SD) giảm (mmol/l) (%) 5,88±0,76 3,31±1,30 3,28±1,43 p1-2 > 0,05 2,24±0,96 ↓24,6% 2,38±1,05 ↓28,1% 2,41±1,02 ↓26,5% p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 p0-30 < 0,01 p0-30 < 0,001 p0-30 < 0,001 85 Nhận xét: Từ bảng 3.20, nhận thấy - Sau 30 ngày điều trị, nhóm NC làm giảm rõ rệt nồng độ TC so với trƣớc điều trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Trong đó, nhóm HSN làm giảm TC nhiều với 16,6% 16,5% nhóm phối hợp 14,6% nhóm fibrat nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p > 0,05 - Sau 30 ngày điều trị, nhóm NC làm giảm rõ rệt nồng độ TG so với trƣớc điều trị Nhóm Fibrat làm giảm 28,1% so với 26,5% nhóm phối hợp 24,6% nhóm HSN Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p > 0,05 Bảng 21 Sự thay đổi HDL-C, LDL-C toàn phần bệnh nhân sau điều trị Nhóm Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) ( ±SD) Thời điểm D0 HDLC % thay ( ±SD) % thay (mmol/l) đổi (mmol/l) đổi (mmol/l) đổi 1,23±0,35 1,14±0,25 D30 1,32±0,44 ↑7,3 % 1,19±0,31 p 1,27±0,27 4,3% 1,37±0,65 ↑7,9% p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 D0 C ( ±SD) p1-2 > 0,05 p LDL- % thay p0-30 > 0,05 3,64±0,98 p0-30 > 0,05 3,33±0,99 p0-30 > 0,05 3,50±1,14 p1-2 > 0,05 D30 3,04±0,85 ↓16,5% 2,82±0,84 ↓15,3% 2,89±0,87 ↓17,4% p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 p p0-30 < 0,001 p0-30 < 0,01 p0-30 < 0,01 86 Nhận xét: - Từ kết bảng 3.21 nhận thấy; sau 30 ngày điều trị, nồng độ HDL-C nhóm uống cao lỏng HSN phối hợp có xu hƣớng tăng lên với 7,3% nhóm HSN 7,9% nhóm phối hợp Ở nhóm Fibrat nồng độ HDL-C trung bình thời điểm sau 30 ngày có xu hƣớng thay đổi khơng đáng kể Tuy nhiên khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Nồng độ LDL-C nhóm có xu hƣớng giảm, thay đổi có ý nghĩa thống kê sau 30 ngày điều trị Trong đó, nhóm phối hợp giảm chiếm tỷ lệ cao với 17,4%, tiếp đến nhóm HSN 16,5% nhóm Fibrat 15,3% Tuy nhiên khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Bảng 3.22 Tác dụng cao lỏng HSN số TC/HDL-C, LDL/HDL Nhóm Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) ( ±SD) Thời điểm (mmol/l) D0 5,20±1,08 TC/HDL D30 p p giảm (%) ( ±SD) (mmol/l) 5,37±1,17 Mức giảm (%) ( ±SD) (mmol/l) Mức p giảm (%) 5,03±1,34 p1-2 > 0,05 4,18±1,29 ↓19,6% 4,60±1,33 ↓14,3% 4,17±1,24 ↓17,9% p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 p0-30 < 0,001 p0-30 < 0,001 p0-30 < 0,01 D0 3,11±1,02 LDL/HDL D30 Mức 3,03±1,04 2,85±1,12 p1-2 > 0,05 2,55±1,09 ↓18,0% 2,59±0,95 ↓14,5% 2,41±1,05 ↓15,4% p2-3 > 0,05 p1-3 > 0,05 p0-30 < 0,01 p0-30 < 0,01 p0-30 < 0,05 87 Nhận xét: Từ bảng 3.22 nhận thấy - Sau 30 ngày điều trị, tỷ lệ TC/HDL-C nhóm sử dụng cao lỏng HSN phối hợp có xu giảm rõ rệt so với trƣớc điều trị với 19,6% 17,9% có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Ở nhóm Fibrat, tỷ lệ TC/HDL-C giảm 14,3% khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Sau 30 ngày điều trị, tỷ lệ LDL-C/HDL-C nhóm sử dụng cao lỏng HSN có xu giảm rõ rệt so với trƣớc điều trị với tỷ lệ 18% có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Ở nhóm phối hợp nhóm Fibrat, tỷ lệ LDLC/HDL-C giảm với tỷ lệ 15,4% so với với 14,5% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 nhóm nghiên cứu 3.3.7 Đánh giá hiệu điều trị theo YHHĐ Biểu đồ 10 Kết điều trị rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn YHHĐ 88 Nhận xét: Từ biểu đồ 3.14 - Sau 30 ngày dùng thuốc, nhóm cao lỏng HSN cho kết điều trì tốt 58%, 26%, không hiệu 16% - Sau 30 ngày dùng thuốc, nhóm Fibrat cho kết điều trị tốt lần lƣợt 56% 20,0%; đó, khơng hiệu 24% - Sau 30 ngày dùng thuốc, nhóm sử dụng thuốc phối hợp cho kết điều trị lần lƣợt nhƣ sau: Tốt (48%), (22%), không hiệu (30%) Tuy nhiên, khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p > 0,05 3.3.8 Đánh giá hiệu điều trị theo YHCT Biểu đồ 11 Kết điều trị rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn YHCT Nhận xét: Từ biểu đồ 3.15 nhận thấy; sau 30 ngày điều trị nhận thấy nhóm bệnh nhân sử dụng cao lỏng HSN, bệnh nhân đạt hiệu tốt 38% 46% đạt hiệu khá, không đạt hiệu chiếm 16% Kết tốt kết nhóm sử dụng Fibrat nhóm phối hợp Trong đó, nhóm Fibrat 30% bệnh nhân đạt kết tốt, 42% bệnh nhân đạt kết tỷ lệ nhóm phối hợp 32% tốt, 48% khá, 20,0% không hiệu 89 3.3.9 Một số yếu tố liên quan đến hiệu điều trị rối loạn lipid máu cao lỏng HSN Bảng 23 Mối liên quan tăng huyết áp hiệu điều trị rối loạn lipid máu H.áp Hiệu Cao lỏng HSN Fibrat Phối hợp (1) (n=50) (2) (n=50) (3) (n=50) Số BN Tốt Không THA (a) Có THA (b) Tỷ lệ (%) Số BN (%) Số BN Tỷ lệ (%) 28 82,4% 29 80,5% 18 58,1% 17,6% 19,5% 13 41,9% Tổng 34 100% 36 100% 31 100% Tốt 14 87,5% 64,3% 17 89,5% 12,5% 35,7% 10,5% 16 100% 14 100% 19 100% Không hiệu Không hiệu Tổng pa-b > 0,05 p Tỷ lệ pa-b > 0,05 pa-b < 0,05 Nhận xét: Từ bảng 3.23 nhận thấy - Sau 30 ngày điều trị, nhóm khơng tăng huyết áp, hiệu điều trị tốt nhóm bệnh nhân sử dụng cao lỏng HSN chiếm tỷ lệ cao với 82,4% tỷ lệ nhóm Fibrat nhóm phối hợp 80,5% 58,1% - Sau 30 ngày điều trị, nhóm tăng huyết áp hiệu điều trị tốt nhóm sử dụng thuốc phối hợp chiếm tỷ lệ cao với 89,5% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm sử dụng thuốc phối hợp với nhóm tăng huyết áp khơng tăng huyết áp với p < 0,05 90 Bảng 24 Hiệu điều trị rối loạn lipid máu theo De Gennes Phân loại Tăng TC đơn (a) Tăng TG đơn (b) Tăng lipid hỗn hợp (c) Cao lỏng HSN (1) (n=50) Hiệu Tỷ lệ Số BN (%) Tốt 10 91% Không 9% hiệu Tổng 11 100% Tốt 19 90,4% Không 9,6% hiệu Tổng 21 100% Tốt 13 66,7% Không 27,3% hiệu Tổng 18 100% Fibrat (2) (n=50) Số Tỷ lệ BN (%) Phối hợp (3) (n=50) Số Tỷ lệ BN (%) pa-b-c 71,4% 83,3% 28,6% 16,7% pa-b-c > 0,05 100% 100% 23 76,8% 14 60,8% 23,3% 39,2% pa-b-c > 0,05 30 100% 23 100% 10 61,5% 16 76,1% 23,1% 23,9% pa-b-c > 0,05 13 100% 21 100% Nhận xét: Từ bảng 3.24 nhận thấy - Sau 30 ngày điều trị, nhóm nghiên cứu, hiệu điều trị tốt thể RLLPM theo De Gennes khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Tuy nhiên, với bệnh nhân thuộc nhóm tăng TG đơn thuần, nhóm cao lỏng HSN cho hiệu điều trị tốt lên tới 90,4%; nhƣng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với nhóm (p > 0,05) 91 Bảng 25 Hiệu điều trị rối loạn lipid máu theo thể bệnh YHCT Cao lỏng HSN (1) (n=50) Số Tỷ lệ BN (%) Số BN Tỷ lệ (%) Số BN Tỷ lệ (%) Tốt Không Đàm trọc hiệu ứ trệ (a) Tổng 30 88,2% 22 70,9% 23 76,7% 11,8% 29,1% 23,3% pa-b-c > 0,05 34 100% 31 100% 30 100% Tốt 77,8% 87,5% 55,6% Không hiệu 22,2% 12,5% 44,4% pa-b-c > 0,05 Tổng 100% 100% 100% 71,4% 81,9% 63,6% 28,6% 18,1% 36,4% 100% 11 100% 11 100% Phân loại Tỳ thận dƣơng hƣ (b) Hiệu Tốt Không Can thận âm hƣ (c) hiệu Tổng Fibrat (2) (n=50) Phối hợp (3) (n=50) pa-b-c pa-b-c > 0,05 Nhận xét: Từ bảng 3.25 nhận thấy sau 30 ngày sử dụng thuốc, nhóm cao lỏng HSN cho tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu tốt thể bệnh Đàm trọc ứ trệ tốt thể bệnh Tỳ thận dƣơng hƣ Can thận âm hƣ Trong đó, nhóm HSN đạt hiệu tốt chiếm 88,2% thể bệnh Đàm trọc ứ trệ tỷ lệ nhóm phối hợp 76,7% Tuy nhiên, khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 92 3.3.10 Đánh giá tác dụng không mong muốn thuốc Bảng 26 Thay đổi số số huyết học, sinh hóa sau điều trị Nhóm Chỉ số Cao lỏng HSN (n=50) Fibrat (n=50) Phối hợp (n=50) ( ±SD) ( ±SD) ( ±SD) D0 D30 D0 D30 D0 D30 Glucose (mmol/l) 5,86±0,75 5,95±1,12 6,26±1,52 6,16±1,35 6,08±1,22 6,21±1,26 Ure (mmol/l) 5,22±1,34 Creatinin (µmol/l) 74,0±13,65 Acid Uric (mmol/l) 372,2±87,0 AST (U/L) 28,28±8,65 ALT (U/L) 28,53±17,11 SL hồng cầu (T/l) 4,12±0,32 p0-30 > 0,05 5,45±1,07 p0-30 > 0,05 p0-30 > 0,05 358,3±89,5 p0-30 > 0,05 26,78±5,99 25,9±7,93 p0-30 > 0,05 Số lƣợng bạch cầu (G/l) Số lƣợng tiểu cầu (G/l) 4,21±0,28 p0-30 > 0,05 125,43 124,12 ±14,21 ±12,26 p0-30 > 0,05 6,23±1,23 5,56±1,11 6,34±1,31 p0-30 > 0,05 246,12 223,11 ±43,21 ±45,28 p0-30 > 0,05 5,52±1,40 p0-30 > 0,05 5,49±1,4 p0-30 > 0,05 76,68±11,96 78,88±14,12 p0-30 > 0,05 Hemoglobin (g/l) p0-30 > 0,05 78,5±14,83 p0-30 > 0,05 75,86±13,82 75,74±13,57 p0-30 > 0,05 379,5±86,9 p0-30 > 0,05 354,6±101,1 346,24±97,6 337,68±99,3 p0-30 > 0,05 32,3±12,36 31,18±10,84 p0-30 > 0,05 28,84±9,22 p0-30 > 0,05 33,0±19,84 30,94±16,14 4,52±0,22 p0-30 > 0,05 123,25 126,43 ±14,11 ±11,65 p0-30 > 0,05 6,73±1,23 6,84±1,62 24,6±9,39 28,2±14,98 p0-30 > 0,05 4,45±0,62 4,42±0,46 p0-30 > 0,05 121,41 123,43 ±15,15 ±14,29 p0-30 > 0,05 6,49±1,72 p0-30 > 0,05 251,32 248,32 ±32,61 ±40,21 p0-30 > 0,05 29,8±11,21 p0-30 > 0,05 p0-30 > 0,05 4,33±0,41 5,66±1,26 6,53±1,13 p0-30 > 0,05 240,19 246,52 ±42,65 ±45,76 p0-30 > 0,05 Nhận xét: - Sau 30 ngày điều trị, số huyết học khơng có thay đổi sau điều trị, thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Sau 30 ngày sử dụng thuốc, tất số hóa sinh glucose, ure,creatinin, acid uric, ALT, AST có biến đổi trƣớc sau điều trị Tuy nhiên, giá trị số nằm giới hạn bình thƣờng 93 Bảng 27 Một số tác dụng không mong muốn Cao lỏng HSN (n=50) Triệu chứng Tỷ lệ Số BN (%) Mệt mỏi 2% Fibrat (n=50) Tỷ lệ Số BN (%) Phối hợp (n=50) Tỷ lệ Số BN (%) Tổng số (n=150) Tỷ lệ Số BN (%) 4% 2% 2,67% Đau 0% 2% 2% 1,33% Mẩn ngứa 0% 0% 0% 0% Khó tiêu 4% 2% 2% 2,67% Ỉa chảy 2% 0% 2% 1,33% Táo bón 0% 0% 0% 0% Nhận xét: Từ bảng 3.27, nhận thấy q trình điều trị, có bệnh nhân nhóm cao lỏng HSN có biểu rối loạn tiêu hóa chiếm 6% bệnh nhân có biểu mệt mỏi chiếm tỷ lệ 2% Các triệu chứng mức độ nhẹ tự khỏi sau vài ngày mà khơng cần điều trị Ở nhóm Fibrat nhóm phối hợp nhóm có bệnh nhân xuất tác dụng phụ nhƣ: mệt mỏi, đau cơ, khó tiêu, ỉa chảy Tuy ngồi chúng tơi chƣa nhận thấy tác dụng không mong muốn khác lâm sàng 94 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC CAO LỎNG HSN TRONG ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU Bài thuốc HSN đƣợc tạo thành phối ngũ vị thuốc Nam: : Củ móp 20g, Lá sen 20g, Táo mèo 10g, Vỏ quýt 10g, Ngũ vị tử 20g, Cam thảo đất 20g Đồng bào dân tộc tỉnh Lâm Đồng tỉnh phía nam sử dụng vị thuốc để điều trị bệnh béo phì, tăng huyết áp, bệnh gan, bệnh thận Thực chƣơng trình nghiên cứu kế thừa thuốc, thuốc dân gian điều trị, nhóm nghiên cứu Bác sĩ Nguyễn Thế Thịnh thực đề tài sở năm 1996 bệnh viện YHCT Phạm Ngọc Thạch địa 49 Quang Trung, phƣờng 9, Thành phố Đà Lạt, Lâm Đồng: “Bƣớc đầu đánh giá tác dụng thuốc HSN điều trị bệnh tăng lipid máu” đạt kết tốt 65,05% Năm 2016, theo Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Duy Thuần, Nguyễn Văn Khiêm “Đánh giá tác dụng hạ lipid máu thuốc HSN lâm sàng” với dạng thuốc sắc truyền thống cho thấy; đáp ứng điều trị tốt đạt 73,33% Các triệu chứng ăn kém, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi cải thiện rõ rệt trƣớc sau điều trị với (p < 0,05) Theo YHCT: Củ móp có tác dụng hóa đàm, làm quân Lá sen có tác dụng trừ thấp, Vỏ quýt có tác dụng kiện tỳ, trừ thấp, hóa đàm làm thần hỗ trợ cho thuốc tăng tác dụng trừ thấp hóa đàm Ngũ vị tử liễm phế, ích thận , bổ ngũ tạng, Cam thảo đất kiện tỳ, nhuận phế, Táo mèo có tác dụng kiện tỳ, làm tăng chức vận hóa tân dịch thể bổ tạng phế, tỳ, thận làm tá sứ Ngồi ra, Lá sen, Ngũ vị tử có tác dụng 95 an thần, Cam thảo đất lợi tiểu, Củ móp giải độc làm giảm triệu chứng lâm sàng theo YHCT bệnh nhân đàm thấp Theo chế tác dụng vị thuốc thuốc HSN việc cải thiện triệu chứng lâm sàng chứng đàm ẩm, cụ thể biểu nhƣ: Cơ thể nặng nề, đau nặng đầu, chân tay tê nặng, mệt mỏi vơ lực, chóng mặt, Ở thể bệnh theo YHCT: Đàm trọc ứ trệ, tỳ thận dƣơng hƣ, can thận âm hƣ mà luận văn lựa chọn vào nghiên cứu Đối chiếu với chế bệnh sinh sinh đàm thấp có liên quan tới tạng phủ chủ yếu tỳ, thận, phế, can Trong đó, liên quan tới cơng thăng giáng trọc, vận hóa thủy cốc vận hóa thủy thấp tỳ; thận dƣơng hƣ không ôn ấm đƣợc tỳ, không khí hóa đƣợc tân dịch; can thận âm hƣ, hƣ hỏa chƣng bốc nung nấu tân dịch thành đàm; phế khí hƣ làm khả túc giáng thơng điều thủy đạo bị trở ngại Khi phân tích dựa tính vị quy kinh, công chủ trị số vị thuốc thuốc HSN nhƣ: Củ móp có vị ngọt, tính bình quy kinh tâm, phế bàng quang có tác dụng nhiệt lợi thấp, lợi niệu, tiêu thũng tán ứ, trị phù dinh dƣỡng; Lá sen có vị đắng, tính bình, quy kinh can, tỳ, vị, có tác dụng kiện tỳ, thăng phát dƣơng; Vỏ quýt vị cay đắng, tính ơn quy kinh tỳ, vị, phế có tác dụng hành khí, điều trung, táo thấp, hóa đàm phù hợp trƣờng hợp tỳ vị khí trệ, thấp trở trung tiêu chứng thấp đàm hàn đàm; Cam thảo nam vị cam, khổ, hàn quy kinh tỳ, vị, phế, can có tác dụng bổ tỳ, sinh tân, nhuận phế, lợi niệu Tác dụng kiện tỳ, lợi niệu phù hợp pháp điều trị chứng đàm ẩm, đàm thấp khốn tỳ YHCT Phân tích theo chế bệnh sinh YHCT : Ngũ vị tử có vị chua, mặn, tính ôn quy kinh phế, thận có tác dụng liễm phế, bổ thận để giúp tạng thận, phế thực đƣợc chức ơn ấm tỳ dƣơng, vận hóa thủy thấp thủy cốc, khí hóa thủy dịch, thơng điều thủy đạo từ góp phần trừ đàm thấp 96 Xét tính chất vị thuốc thuốc HSN theo hàn nhiệt ơn lƣơng ngồi củ móp tính bình (Theo Trung dƣợc đại từ điển năm 2001), vỏ quýt, ngũ vị tử, sơn tra tính ơn, có sen tính mát, cam thảo đất tính hàn đồng thời tính theo liều lƣợng vị thuốc thuốc thuốc HSN thiên ơn ấm Xét nguyên tắc dùng thuốc YHCT tổng hợp vị thuốc thuốc HSN quy kinh thận, tỳ, phế có bổ có tả kiêm thi, trị tiêu bản, dùng lâu dài mà không gây hại tới tỳ vị Các vị thuốc đơn lẻ thuốc đƣợc nhà nghiên cứu nƣớc quốc tế khảo sát cho kết tốt tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu * Củ móp (Ráy gai), Rhizoma Lasiae Ráy gai Trung dƣợc đại từ điển có tên Trúc từ cơ, có nhiều vùng Quảng Đông, Quảng Tây, Trung Quốc) Ráy gai chứa flavonoid, polyphenol, acid hữu cơ, acid amin, đƣờng Sơ thấy thân rễ chứa chất cho thấy vết tƣơng tự với nhiều loại acid amin sắc ký lớp mỏng Tồn có saponin triterpen Thân rễ chứa tinh bột [32], [34] Nhƣ thấy, nhóm phenol có tính acid, với hydroxit kiềm dễ tạo muối tan nƣớc Đồng thời, có mặt nhóm chức làm cho polyphenol có lực mạnh với ion kim loại nặng hóa trị II nhƣ Fe++, Zn++, Cu++ cho chất phức bền với nguyên tố chuyển tiếp thuộc chu kỳ bốn Do đó, polyphenol ngăn chặn đƣợc dây chuyền phản ứng peroxy hóa lipid thể Qua làm giảm đƣợc cholesterol Triglycerid Ngồi ra, nghiên cứu cho thấy thành phần saponins triterpen flavonoid có Ráy gai Saponin triterpen oxy hóa gốc tự làm tăng số lƣợng LDL-receptor, làm giảm số lƣợng enzyme HMG-CoA reductase nhờ làm giảm nồng độ cholesterol Triglycerid [32] Flavonoid chất có tác dụng chống oxy hóa, làm giảm 97 LDL-C bị oxy hóa qua làm giảm LDL-C thể góp phần làm giảm lipid máu Hình 4.1: Các nhóm có chức chống oxy hóa polyphenol Tuy nhiên, đến chƣa có nghiên cứu cụ thể tác dụng Củ móp (Ráy gai), Rhizoma Lasiae tác dụng lên thành phần lipid máu * Lá sen (Hà diệp), Folium Nelumbilis Nucifera Lá sen chứa 0,2 - 0,3% tanin, 0,77 - 0,84% alkcaloid, có nuciferin chủ yếu, nor - nuciferin, roemerin, pro - nuciferin, vitamin C, acid citric, tartric, succinic Ngồi ra, có quercetin, isoquercitrin, nelumbosid, leucocyanidin, leuco – delphinidin [32] Chúng nhận thấy, thành phần Lá sen có chứa quercerin – chất có khả ức chế tổng hợp cholesterol nội bào tác dụng ức chế hoạt động HMG-CoA reductase Ngoài ra, số nghiên cứu cho sen có tác dụng nhƣ an thần, chống co thắt trơn sen có tác dụng an thần tốt tâm sen Nuciferin chiết xuất từ sen có tác dụng kéo dài giấc ngủ, thuốc khơng gây tác dụng phụ Vì thế, góp phần cải thiện số triệu chứng chứng đàm ẩm theo Y học cổ truyền * Táo mèo (Sơn tra nam), Fructus Docyniae Sơn tra Việt Nam chứa 2,76% tanin, 16,4% chất đƣờng, 2,7% acid hữu (tartric, citric tính theo H2SO4) Mới ngƣời ta thấy acid hữu 98 thuộc loại tritecpen nhƣ acid oleanolic, ursonic crataegic acid chlorogenic Trong số này, acid chlorogenic acid ursolic thành phần hóa học [34] HO COOH COOH O O HO OH OH HO OH axit chlorogenic axit ursolic Hình 4.2: Cơng thức hóa học axit chlorogenic axit ursolic Acid oleanolic acid ursonic có tác dụng làm giảm nồng độ VLDL LDL Cholesterol cách ức chế enzyme acyl Co-Acholesretol acyltranferase ruột (ACAT, enzyme có mặt q trình chuyển hóa mevalonata để tổng hợp cholesterol) Một nghiên cứu acid ursolic Xue J cộng (2006) nhận thấy acid ursonic có khả làm tăng số lƣợng mRNA enzyme cholesterol 7α-hydroxylase (C7αH), thúc đẩy trình vận chuyển cholesterol thành acid mật, làm giảm đƣợc cholesterol gan nhƣ huyết tƣơng * Vỏ quýt (Trần bì), Pericarpium Citri Neticulatae Perenne Thành phần hóa học: trần bì có chứa tinh dầu, carotenoid, limonoid, coumarin, alkaloid flavonoid, polysterol [5], [34] Trong Vỏ quýt có chứa thành phần polysterol Các sterol thực vật có cấu trúc tƣơng tự cholesterol thay cholesterol hạt mixen Sự thay làm giảm nồng độ hạt mixen có chứa cholesterol làm giảm hấp thu cholesterol Một nghiên cứu Meguro cộng đƣa vài chế khả hạ cholesterol sterol thực vật (polysterol) Nghiên cứu thực nghiệm Yang G cộng cho thấy sản phầm 99 chiết cồn trần bì làm giảm cholesterol tồn phần LDL-C chuột gây mơ hình tăng lipid máu chế độ ăn giầu cholesterol Ngồi ra, chúng tơi nhận thấy vỏ quýt có chứa thành phần lớn Coumarin, lớp chất thiên nhiên có tác dụng dƣợc lý cao, thể nhiều hoạt tính hữu ích có hạ huyết áp, chống lỗng xƣơng… * Ngũ vị tử, Fructus Schizandrae Thịt chứa acid hữu gồm acid citric (11%), acid malic (78,5%), acid tactric (0,8%), đƣờng ( 1,5%), vitamin C, lignan, tanin chất màu Hạt ngũ vị tử chứa khoảng 34% chất béo gồm glycerit acid oleic linoleic [32] Một số nghiên cứu cho thấy ngũ vị tử có tác dụng điều hòa huyết áp, kích thích hơ hấp, kích thích hệ thần kinh trung ƣơng, giảm mệt mỏi tinh thần thể lực Qua thấy, kết hợp Trần bì Ngũ vị tử phần giúp cải thiện triệu chứng: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi… nhƣ trì huyết áp bệnh nhân có tăng huyết áp kèm theo * Cam thảo đất (Cam thảo nam), Herba Scopariae Về thành phần hóa học cam thảo đất chứa thành phần nhƣ: diterpen, flavonoid acid hữu Qua góp phần làm giảm cholesterol triglycerid góp phần vị thuốc thuốc HSN tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Ngoài ra, cam thảo có tác dụng kiện tỳ, qua làm giảm số triệu chứng đàm thấp gây nên [32] 4.2 LỰA CHỌN THUỐC ĐỐI CHỨNG TRONG NGHIÊN CỨU Trên mơ hình thực nghiệm với mơ hình: mơ hình nội sinh mơ hình ngoại sinh, nhóm nghiên cứu lựa chọn thuốc đối chứng viên nén atorvastatin 10mg Đây đƣợc cho loại thuốc đƣợc dùng nhiều nghiên cứu nƣớc quốc tế Có thể kể đến nhƣ nghiên cứu Tạ Thu Thủy (2016), nghiên cứu Vũ Thị Thuận (2012) 100 Ngoài ra, dựa vào thành phần hóa học vị thuốc thuốc HSN, kết hợp với tác dụng hạ lipid máu statin nhận thấy chế tác dụng tƣơng tự cao lỏng HSN Statin [74] Trong Củ móp (Ráy gai) làm “Quân dƣợc” có chứa thành phần Saponin triterpen oxy hóa gốc tự làm tăng số lƣợng LDL-receptor, làm giảm số lƣợng enzyme HMG-CoA reductase nhờ làm giảm nồng độ cholesterol triglycerid kết hợp với thành phần quercetin có Lá sen Sơn tra có khả ức chế tổng hợp cholesterol nội bào tác dụng ức chế hoạt động HMG-CoA reductase có tác dụng làm giảm nồng độ VLDL LDL cholesterol cách ức chế enzyme acyl Co-Acholesretol acyl-tranferase ruột (ACAT, enzyme có mặt q trình chuyển hóa mevalonata để tổng hợp cholesterol) có chứa thành phần acid oleanolic acid ursonic Từ kết thực nghiệm, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng, cao lỏng HSN có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu có chọn lọc mơ hình nội sinh tức làm giảm TC, giảm TG, tăng HDL-C, giảm LDL-C mơ hình ngoại sinh, cao lỏng HSN nhóm có tác dụng làm giảm rõ rệt nồng độ TG Chính thế, nhóm nghiên cứu định sử dụng thuốc đối chứng lâm sàng fenofibrat - thuốc điều trị RLLPM kinh điển thuộc nhóm Fibrat, tên chung quốc tế Fenofibrate [61] Fenofibrat, dẫn chất acid fibric, thuốc hạ lipid máu Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol gan, làm giảm thành phần gây vữa xơ (lipoprotein tỷ trọng thấp VLDL lipoprotein tỷ trọng thấp LDL) làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) làm giảm triglycerid máu Do đó, cải thiện đáng kể phân bố cholesterol huyết tƣơng Fenofibrat đƣợc dùng để điều trị tăng lipoprotein - huyết type IIa, type IIb, type III, type IV type V với chế độ ăn hạn chế lipid Fenofibtrat làm giảm 20 - 25% cholesterol toàn phần 40 - 50% triglycerid máu 101 4.3 NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH 4.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp Nhóm nghiên cứu xác định đƣợc độc tính cấp LD50 cao lỏng HSN 297,9 g dƣợc liệu/kg số điều trị dự kiến TI 12,41 g dƣợc liệu/kg Nhƣ phạm vi an toàn cao lỏng HSN chấp nhận đƣợc với liều tác dụng 4,52 mmol/l Mà kết nghiên cứu cho thấy, sau sử dụng dung dịch P-407 tiêm màng bụng cho chuột nhắt nồng độ TG lơ chuột tăng cao Trong đó, lơ sử dụng atorvastatin 7,56 ± 2,57 (mmol/L); lô sử dụng HSN liều thấp 7,8 ± 2,08 (mmol/L) 7,53 ± 2,63 (mmol/L) lô sử dụng HSN liều cao Do đó, chúng tơi khơng thể sử dụng cơng thức tính Friedewald Non-LDL-C số thay đáng tin cậy [83], [89], [90], [98], [99] Sau sử dụng dung dịch P-407 tiêm màng bụng, nhóm nghiên cứu gây đƣợc mơ hình gây rối loạn lipid máu nội sinh chuột nhắt Kết nghiên cứu cho thấy, tất chuột lô sau tiêm P-407 khơng có dấu hiệu bất thƣờng, chuột lại bình thƣờng, nhanh nhẹn, mắt sáng, lơng mƣợt, phân khơ khơng có chuột chết Kết phù hợp với đánh giá tính an tồn P-407 Và sau sử dụng P-407 số lipid máu tăng rõ rệt so với lơ mơ hình Trong đó, nống độ TG chuột tất lô tăng lên cao; điều phù hợp với nghiên cứu chuột chắt sử dụng P-407 cho việc gây rối loạn lipid máu chuột Tuy nhiên, dù nồng độ TG tăng cao nhƣng nhóm sử dụng cao lỏng HSN liều thấp, cao lỏng HSN liều có xu hƣớng làm giảm đƣợc nồng độ TG; đó, cao lỏng HSN liều thấp giảm ↓ 9,3% cao lỏng HSN liều cao giảm 12,44% Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Lô uống atorvastatin liều 100mg/kg làm giảm rõ nồng độ TC nonHDL-C so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001), thuốc 104 có xu hƣớng làm giảm nồng độ TG nhƣng khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Lô uống HSN liều thấp 24g dƣợc liệu/kg/ngày làm giảm số TC (↓17,95 %), non-HDL-C (↓ 24,26%) so với lô mô hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Lô uống HSN liều cao 72g dƣợc liệu/kg/ngày làm giảm rõ rệt số TC (18,46%) non-HDL-C (24,26%) so với lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05 p < 0,01) Tác dụng làm giảm nồng độ TC, TG, non-HDL-C liều cao tƣơng đƣơng liều thấp, khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Tuy nhiên, tác dụng làm giảm nồng độ TC, TG non-HDL-C nhóm sử dụng HSN yếu atorvastatin 100mg/kg nhƣng chƣa có khác biệt rõ rệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Để giải thích cho điều này, nhóm nghiên cứu tìm hiểu thực phân tích thành phần hóa học vị thuốc thuốc nhƣ tìm hiểu chế gây hạ lipid máu theo YHHĐ nhận thấy vị thuốc thuốc có chứa thành phần hóa học có tác động vào q trình chuyển hóa lipid máu; qua góp phần làm giảm lipid máu Trong kể đến thành phần polyphenol có chủ yếu Ráy gai giúp ngăn chặn đƣợc dây chuyền phản ứng peroxy hóa lipid thể Và nghiên cứu cho thấy thành phần Saponins triterpen có Ráy Gai oxy hóa gốc tự làm tăng số lƣợng LDL-receptor, làm giảm số lƣợng enzyme HMGCoA reductase nhờ làm giảm nồng độ cholesterol triglycerid Ngồi ra, thành phần hóa học Sơn tra có xuất acid ursonic – chất có khả làm tăng số lƣợng mRNA enzyme cholesterol 7α-hydroxylase (C7αH), thúc đẩy trình vận chuyển cholesterol thành acid mật, làm giảm đƣợc cholesterol gan nhƣ huyết tƣơng hay vỏ quýt có chứa thành phần polysterol Các sterol thực vật có cấu trúc tƣơng tự cholesterol thay cholesterol hạt mixen Sự thay 105 làm giảm nồng độ hạt mixen có chứa cholesterol làm giảm hấp thu cholesterol [70] 4.4.2.Tác dụng điều chỉnh lipid máu cao lỏng HSN mơ hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh Từ biểu đồ 3.2 cho thấy: chuột lơ có gia tăng trọng lƣợng theo thời gian Lơ mơ hình có xu hƣớng tăng trọng lƣợng thể lơ chứng sinh học, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Các lô uống thuốc atorvastatin 10 mg/kg, cao lỏng HSN liều thấp liều cao có tăng trọng lƣợng theo thời gian nhƣng khơng có khác biệt với lơ mơ hình [88], [93] Kết bảng 3.8 cho thấy, sau tuần uống hỗn hợp dầu cholesterol gây đƣợc tình trạng RLLPM chuột cống trắng, thể mức tăng rõ rệt nồng độ TC, HDL-C, LDL-C bắt đầu xuất sau tuần nghiên cứu Trong đó, nồng độ TC tăng 81% sau tuần dùng thuốc tăng 129% sau tuần dùng thuốc, đặc biệt LDL-C tăng 299% sau tuần dùng thuốc >400% sau tuần dùng thuốc Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với số (p < 0,001) Tuy nhiên khơng có thay đổi nồng độ TG sau tuần điều trị so với trƣớc nghiên cứu so với lô chứng sinh học (p > 0,05) Kết cho thấy phù hợp với nghiên cứu Tạ Thu Thủy năm 2016 với tăng số nhóm TC, LDL-C, HDL-C khơng thay đổi số TG chuột thí nghiệm [64] Theo kết nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM cao lỏng HSN mơ hình gây RLLPM nội sinh cho thấy, cao lỏng HSN liều thấp (liều có tác dụng tƣơng đƣơng liều dùng ngƣời) cao lỏng HSN liều cao (gấp lần) có tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu có tính chất chọn lọc mơ hình nội sinh Cụ thể, cao lỏng HSN làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-C làm tăng số HDL-C 106 TC giảm 17,95% nhóm dùng cao lỏng HSN liều thấp 18,46% nhóm dùng cao lỏng HSN liều cao Qua đó, chúng tơi dùng liều: 9,6ml cao lỏng/kg/ngày = 12g dƣợc liệu/kg/ngày (liều có tác dụng tƣơng đƣơng liều dùng ngƣời, tính theo hệ số 6) liều 28,8ml cao lỏng/kg/ngày = 36g dƣợc liệu/kg/ngày tuần liên tiếp để đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu mơ hình ngoại sinh cao lỏng HSN so sánh với nhóm sử dụng liều atorvastatin 10mg/kg/ngày chuột cống trắng chủng Wistar, lông trắng, cân nặng 200 ± 20g Đây nhóm thuốc đƣợc nhiều nhà nghiên cứu nƣớc quốc tế sử dụng làm thuốc chuẩn để so sánh có nghiên cứu Tạ Thu Thủy năm 2016 Theo biểu đồ 3.3 3.4 cho thấy, sau tuần nghiên cứu nồng độ TG lô uống atorvastatin cao lỏng HSN chƣa có thay đổi có ý nghĩa thống kê với lơ mơ hình (p > 0,05) Tuy nhiên, sau tuần điều trị cao lỏng HSN liều làm giảm rõ rệt nồng độ TG so với lơ mơ hình khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Đối với số TC LDL-C sau tuần điều trị, atorvastatin làm giảm rõ rệt nồng độ TC LDL-C so với lơ mơ hình(p < 0,05) cao lỏng HSN liều có xu hƣớng làm giảm nồng độ TC LDL-C so với lơ mơ hình nhóm dùng cao lỏng HSN liều thấp 9,6ml cao lỏng/kg/ngày = 12g dƣợc liệu/kg/ngày (liều có tác dụng tƣơng đƣơng liều dùng ngƣời, tính theo hệ số 6) có tác dụng làm giảm TC LDL-C tốt so với nhóm dùng cao lỏng HSN liều cao Tuy nhiên, khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Dựa phân tích thành phần hóa học số dƣợc liệu thành phần cao lỏng HSN số chế hạ lipid máu, giải thích phần tác dụng điều chỉnh RLLPM thuốc Đầu tiên kể đến thành phần acid oleanolic acid ursonic có Sơn tra có tác dụng làm giảm nồng độ VLDL LDL cholesterol cách ức chế enzyme acyl CoAcholesretol acyl-tranferase ruột (ACAT, enzyme có mặt q trình 107 chuyển hóa mevalonata để tổng hợp cholesterol) Chúng tơi nhận thấy thành phần thành phần quercetin có Lá sen Sơn tra có khả ức chế tổng hợp cholesterol nội bào tác dụng ức chế hoạt động HMG-CoA reductase [33] Ngoài ra, hiệu thuốc điều chỉnh RLLPM đƣợc bổ sung vị thuốc Cam thảo đất, Trần bì chứa phần lớn thành phần flavonoid – chất có tác dụng chống oxy hóa, làm giảm LDL-C bị oxy hóa qua làm giảm LDL-C thể góp phần làm giảm lipid máu Từ bảng 3.9 cho thấy, sau tuần điều trị, nhóm cao lỏng HSN atorvastatin 10mg/kg/ngày không làm thay đổi nồng độ AST Tuy nhiên, nhóm cao lỏng HSN liều thấp lại có xu hƣớng làm giảm nồng độ ALT sau tuần điều trị Tuy nhiên, thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Ở nhóm atorvastatin 10mg/kg/ngày làm tăng rõ rệt nồng độ ALT so với lơ chứng sinh học lơ mơ hình, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Nhƣ vậy, cao lỏng HSN liều không làm tăng hoạt độ enzym gan AST, ALT máu chuột sau uống liên tục tuần 4.5 TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN TRÊN LÂM SÀNG 4.5.1.Tuổi giới 4.5.1.1 Đặc điểm tuổi Qua bảng 3.10 nhận thấy trung bình tuổi bệnh nhân 62,98 ± 9,98 tuổi Phần lớn bệnh nhân ngƣời độ tuổi từ 50-70 tuổi (73.3%) Cụ thể, nhóm dùng cao lỏng HSN có 80%, nhóm Fibrat có 80% nhóm phối hợp 70% Phân bố độ tuổi bệnh nhân nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 108 Kết tƣơng tự với kết nghiên cứu Nguyễn Vĩnh Thanh (2016) [59]: tuổi trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61,87±8,22; nhóm tuổi thƣờng gặp giới 50 đến 69 tuổi chiếm tỷ lệ Nam/Nữ = 72,2%/81,4% Tuổi từ 40 – 49 chiếm tỷ lệ lần lƣợt Nam/Nữ = 22,2/11,1% Tuổi > 70 chiếm tỷ lệ Nam/Nữ 5,6%/7,5% Nguyễn Văn Khiêm (2016) [22]: Độ tuổi trung bình nhóm bệnh nhân RLLPM 62,1±9,3 Trong đó, hầu hết bệnh nhân nhóm nghiên cứu độ tuổi 60-69 chiếm 56,67%; tỷ lệ nhóm đối chứng 50,00% với nhóm tuổi 60 - 69, Theo lý luận YHCT, phụ nữ tuổi thiên quý đến, 49 tuổi thiên quý kiệt, công tạng phủ bắt đầu suy giảm, đặc biệt tạng tỳ (chủ vận hóa) làm cơng vận hóa thủy thấp dễ bị đình trệ từ gây chứng đàm thấp Nam giới tuổi thận khí sung túc, lơng tóc dài ra, thay; 48 tuổi dƣơng khí phần suy kiệt, sắc mặt khơ tiều tụy, tóc điểm bạc, 64 tuổi rụng dần, tóc rụng thƣa Theo “Tố Vấn – Thƣợng cổ thiên chân luận” có viết:“ Nữ 49 tuổi, nam 64 tuổi mạnh nhâm hƣ, mạch xung suy, thiên quý suy kiệt, công tạng phủ suy giảm” Nhƣ vậy, ngƣời bắt đầu độ tuổi trung niên giới cơng tạng phủ có suy giảm, vận hóa tỳ vị Lúc thể chuyển từ thịnh sang suy, cơng tạng phủ bị suy giảm, khí hƣ huyết ứ [48] Theo Y học đại, lứa tuổi 40 tuổi, lúc nữ giới bƣớc vào giai đoạn tiền mãn kinh, nam giới có nhiều thay đổi chu kì sinh học, làm cho sức đề kháng thể yếu dẫn đến giảm hoạt động, chức chuyển hóa quan thể giảm sút, sức đề kháng suy giảm dẫn tới phát sinh nhiều bệnh tật ảnh hƣởng q trình lão hóa Điều chứng tỏ đƣợc phần mối quan hệ mật thiết độ tuổi mắc bệnh chứng đàm thấp theo YHCT RLLPM theo YHHĐ 109 4.5.1.2 Đặc điểm giới Kết nghiên cứu từ biểu đồ 3.5 cho thấy tỷ lệ RLLPM nữ giới cao nam giới nhóm NC Trong đó, với nhóm dùng cao lỏng HSN tỷ lệ Nữ/Nam 64%/36%, nhóm phối hợp 62%/38%; tỷ lệ nhóm Fibrat 58%/42% Tuy nhiên, phân bố giới tính nhóm khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Kết nghiên cứu có tƣơng đồng với nghiên cứu Trịnh Vũ Lâm (2015) [30] với tỷ lệ nữ giới cao nam giới; nữ giới chiếm 66,67% nhóm NC 56,67% nhóm ĐC Ngồi ra, số nghiên cứu gần cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam giới nhiều nữ giới nhƣ nghiên cứu Nguyễn Trung Xin (2015) [76]: tỷ lệ nam giới 66,67% nhóm NC 53,33% nhóm ĐC Tuy nhiên khơng có khác biệt phân bố giới tính tỷ lệ nam giới nữ giới nhóm NC 4.5.2 Đặc điểm nghề nghiệp Qua biểu đồ 3.6 cho thấy, nhóm đối tƣợng bệnh nhân RLLPM chúng tơi chủ yếu cán hƣu trí, chiếm tỷ lệ 62%, cán cơng chức chiếm 28%, lại số bệnh nhân lao động chân tay chiếm tỷ lệ thấp với 10% Kết phù hợp với số nghiên cứu tác giả Nguyễn Thùy Hƣơng (2001) [43], Trƣơng Quốc Chính (2014) [3] Nguyễn Văn Khiêm (2016) [22] Kết phù hợp ngƣời cán hƣu trí thƣờng có lối sống tĩnh tại, vận động tay chân Vận động luyện tập hoạt động thể lực giúp thân thể dẻo dai, tăng cƣờng chuyển hóa tiêu lƣợng Ngồi ra, nghiên cứu Phạm Thanh Tùng (2013) [72] cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân lao động trí óc nhƣ cơng chức, viên chức, văn phòng chiếm đa số chiếm 63,3% Những ngƣời làm việc văn phòng nhiều, ngồi nhiều, 110 hoạt động thể lực, ăn uống không điều độ, không giờ, chịu nhiều áp lực mà dẫn tới stress làm cho bệnh dễ phát sinh Theo Y học cổ truyền số sách cổ nhƣ Tố Vấn – “Tuyên minh ngũ khí luận” viết :“ Cửu ngọa thƣơng khí, cửu tọa thƣơng nhục” có nghĩa thƣơng khí dẫn đến tỳ hƣ, tỳ khí hƣ suy mà gây bệnh [48] Ngoài ra, theo y học cổ truyền, tỳ nguồn gốc sinh đàm, tỳ hƣ tình chí: vui, giận, buồn, lo, kinh, sợ làm ảnh hƣởng đến cơng tạng phủ có can tỳ Can mộc khắc tỳ thổ làm tổn thƣơng tỳ vị, làm tỳ giảm khả vận hóa thủy cốc, tân dịch tích tụ lại gây đàm ẩm Quá trình luyện tập tăng cƣờng vận động không làm cho thể khang kiện mà giúp cho tinh thần thoải mái, giải tỏa đƣợc căng thẳng, hạn chế stress nên nhóm bệnh nhân lao động chân tay chiếm tỷ lệ mắc bệnh thấp 4.5.3 Một số yếu tố nguy bệnh nhân rối loạn lipid máu 4.5.3.1 Thừa cân, béo phì Chỉ sơ BMI trung bình bệnh nhân nghiên cứu 22,0 ± 2,59, thuộc nhóm bình thƣờng theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế giới dành cho ngƣời Châu Á [105] Bệnh nhân có số BMI giới hạn bình thƣờng chiếm tỷ lệ cao với 52,7%; tỷ lệ thừa cân, béo phì 40,1% Trong đó, tỷ lệ bệnh nhân thừa cân, béo phì bệnh nhân nhóm uống cao lỏng HSN 38% so với 48% 34% nhóm sử dụng Fibrat nhóm sử dụng thuốc phối hợp Tuy nhiên, kiểm định thống kê cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ nhóm BMI nhóm với p > 0,05 Tỷ lệ thừa cân béo phì nghiên cứu tƣơng tự với kết nghiên cứu Tạ Thu Thủy (2016) [64]: tỷ lệ bệnh nhân thừa cân, béo phì bệnh nhân RLLPM 45%; Nguyễn Vĩnh Thanh (2016) [59]: tỷ lệ bệnh nhân thừa cân, béo phì 53% 111 Lý giải phần nguyên nhân khiến bệnh nhân thừa cân, béo phì chiếm tỷ lệ cao ngày phát triển kinh tế xã hội kèm theo thu nhập cá nhân tăng cao ảnh hƣởng tới chế độ sinh hoạt có nhu cầu ăn uống Chế độ ăn uống giàu protein, nhiều acid béo bão hòa, chất xơ kèm theo lối sống tĩnh làm cho lƣợng calo đƣa vào thể nhiều mức tiêu thụ gây nên tình trạng béo phì Tuy nhiên nghiên cứu đối tƣợng chủ yếu độ tuổi từ 50-69, có thời gian mắc bệnh lâu ngày, chức chuyển hóa hấp thu lƣợng từ đồ ăn không đƣợc nhiều, dù lƣợng thức ăn đƣa vào nhƣng q trình chuyển hóa diễn chậm gây tình trạng rối loạn thành phần lipid, glucose máu nhƣng cân nặng thay đổi nên tỷ lệ bệnh nhân có số BMI giới hạn bình thƣờng chiếm tỷ lệ cao với 52,7% 4.5.3.2 Mối liên quan thói quen sinh hoạt rối loạn chuyển hóa lipid * Chế độ ăn uống Từ biểu đồ 3.8 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân uống rƣợu, bia chiếm tỷ lệ cao (37,33%), sau ăn đƣờng, sữa, chất (31,33%) ăn trứng thịt, mỡ động vật 26,67% Kết cho tỷ lệ bệnh nhân sử dụng bia rƣợu, mỡ động vật cao nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tạ Thu Thủy (2016) [64]: Tỷ lệ bệnh nhân uống rƣợu, bia (16,7%), ăn mỡ động vật ( 14.2%) Theo Hải Thƣợng Lãn Ông “Con ngƣời phú quý nhàn cƣ, ngày đêm yến tiệc ăn no lại nằm khỏi tích trệ dễ bề chết non” [50], [51] Vì thế, chế độ ăn uống quan trọng điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu Tuy nhiên việc thay đổi thói quen ăn uống cần đòi hỏi thời gian lâu dài, phụ thuộc nhiều yếu tố có yếu tố xã hội văn hóa vùng miền nên linh hoạt áp dụng chế độ ăn kiêng phù hợp với điều kiện thức ăn vùng, cho đảm bảo đƣợc phần calo cần thiết với bệnh nhân 112 Do đó, bệnh nhân nghiên cứu đƣợc khuyên hƣớng dẫn chế độ ăn kiêng theo hƣớng dẫn Viện dinh dƣỡng quốc gia Và nhìn chung, bệnh nhân cố gắng tuân thủ thực thời gian nghiên cứu * Chế độ vận động Luyện tập thể dục phƣơng pháp điều trị bệnh, rèn luyện thể lực nhƣ: bộ, khí cơng dƣỡng sinh… khơng làm giảm nguy mắc bệnh tim mạch, bệnh VXĐM, tinh thần thoải mái mà làm tăng HDL-C giảm LDL-C Tuy nhiên, trình luyện tập phải tuân thủ thời gian tập luyện hàng ngày, ngày tối thiểu 30 phút, tập hàng tháng lần/tuần Qua bảng nghiên cứu nhận thấy, tỷ lệ bệnh nhân rối loạn lipid máu có thói quen tập thể dục thể thao 35,33% Qua cho thấy, đa số bệnh nhân RLLPM có thói quen lƣời vận động (64,67%) Tỷ lệ tƣơng đƣơng với nghiên cứu Tạ Thu Thủy (2016) [64]: 60,8% bệnh nhân lƣời vận động cao so với nghiên cứu Phạm Thanh Tùng (2013): 53,3% với bệnh nhân rèn luyện thể lực 4.5.3.3 Mối liên quan thông số lipid huyết áp Theo YHHĐ, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu tăng huyết áp có mối quan hệ tác động với nhau, tăng huyết áp yếu tố nguy đứng thứ hai sau rối loạn lipid máu gây xơ vữa động mạch Vậy tăng huyết áp rối loạn lipid máu xảy bệnh nhân làm tăng đáng kể biến cố tim mạch gây ảnh hƣởng lớn tới sức khỏe bệnh nhân Lợi ích việc hạ huyết áp rõ ràng có lợi ích việc kiểm soát yếu tố yếu tố đặc biệt lợi ích việc điều chỉnh lúc yếu tố cân nặng, huyết áp rối loạn lipid máu [35] Kết nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân có biểu tăng huyết áp 49 ngƣời chiếm 32,7% so với 67,3% bệnh nhân khơng có biểu tăng huyết áp Kết tƣơng đƣơng với kết nghiên cứu Tạ Thu Thủy 113 (2016) [64] với tỷ lệ số ngƣời mắc bệnh tăng huyết áp 32,5% nhƣng lại thấp nghiên cứu Trịnh Vũ Lâm [30] 43,3% Về số lipid máu chúng tơi nhận thấy, bệnh nhân có tăng huyết áp trị số TC, TG, LDL-C, TC/HDL-C có xu hƣớng tăng so với bệnh nhân không mắc tăng huyết áp Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p > 0,05 Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả: Tạ Thu Thủy nhƣ nghiên cứu khác tăng số TC, TG, TC/HDL-C bệnh nhân có tăng huyết áp mắc rối loạn chuyển hóa lipid máu 4.5.4 Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHHĐ Dựa vào bảng 3.11, 3.12 cho thấy: - Phân loại theo De Gennes: Số bệnh nhân tăng TG đơn chiếm tỷ lệ cao với 49,3%, tiếp đến tỷ lệ tăng lipid máu hỗn hợp với 34,7% tăng TC đơn 16% Tỷ lệ tăng TG đơn nhóm Fibrat cao nhóm NC với 60% so với 42% 46% nhóm sử dụng cao lỏng HSN 46% nhóm thuốc phối hợp - Phân loại theo ESA: Theo phân loại ESA số bệnh nhân RLLPM type D chiếm tỷ lệ cao với 56,7% chiếm tỷ lệ cao nhóm NC 50% nhóm cao lỏng HSN, 58% nhóm Fibrat 62% nhóm thuốc phối hợp số bệnh nhân type E chiếm tỷ lệ thấp với 7,3% Kết cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân tăng TG đơn nghiên cứu cao so với kết Tạ Thu Thủy (2016) [64] với 29,2% bệnh nhân tăng TG đơn 45% bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp 4.5.5 Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHCT Kết nghiên cứu cho thấy, số bệnh nhân RLLPM thể Đàm trọc ứ trệ chiếm tỷ lệ cao với 63,3%, tiếp đến nhóm can thận âm hƣ với 19,4% 114 17,3% thể tỳ thận dƣơng hƣ Tại nhóm sử dụng HSN, số bệnh nhân thể đàm trọc ứ trệ cao nhóm NC với tỷ lệ 68% so với 62% nhóm Fibrat 60% nhóm phối hợp Phân bố thể theo YHCT nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Thể Đàm trọc ứ trệ chiếm tỷ lệ cao bệnh nhân RLLPM đàm trọc sản phẩm bệnh lý chủ yếu chứng RLLPM, đƣợc tạo chủ yếu tỳ khí hƣ yếu chức vận hoá phân giáng trọc, biểu giảm tiết chất cặn bã, giảm chức vận hoá để sinh chất tinh vi ngũ cốc đƣa vào vận hành huyết mạch Do rối loạn vận hành chất tinh vi thuỷ cốc mà gây cân tỷ lệ bình thƣờng dinh huyết, dẫn đến tƣợng Đàm trọc ứ trệ [49] Thể Tỳ thận dƣơng hƣ Can thận âm hƣ có tỷ lệ tƣơng đƣơng nhau; 17,3% tỷ lệ bệnh nhân thể Tỳ thận dƣơng hƣ so với 19,4% thể Can thận âm hƣ, chứng đàm thấp phát sinh từ mối quan hệ khăng khít thận âm, thận dƣơng, can tỳ dƣơng trình sinh bệnh Thận gốc tàng bế, nơi tích luỹ tinh (tinh tiên thiên tinh hậu thiên) Nếu bẩm tố tiên thiên hƣ kém, hậu thiên không đƣợc dinh dƣỡng đầy đủ bệnh lâu ngày ngƣời cao tuổi thiên quý suy kiệt gây nên thận tinh hƣ tổn, thận dƣơng suy yếu, thận âm hƣ không nuôi dƣỡng đƣợc can huyết can huyết hƣ không dƣỡng đƣợc thận âm dẫn đến Can thận âm hƣ Sách cổ viết: “Thận gốc đàm, thận dƣơng suy không ôn ấm đƣợc tỳ thổ, thuỷ thấp tân dịch khơng hố khí đƣợc tràn lên thành đàm Thận âm suy tổn, hƣ hỏa hạ tiêu chƣng bốc hun nấu tân dịch tạo thành đàm” [48] Can sinh chứng uất đàm, khí đàm, phong đàm mà cố nhân nói khơng loại mà không quan hệ tới can 115 4.5.6 Hiệu cao lỏng HSN điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu 4.5.6.1 Tác dụng cải thiện triệu chứng lâm sàng Từ bảng 3.16, 3.17, 3.18 nhận thấy trƣớc điều trị, nhóm cho thấy nhiều bệnh nhân có biểu chứng đàm trệ nhƣ: đau đầu nặng, ăn kém, bụng đầy chƣớng, mệt mỏi đặc biệt số bệnh nhân có mạch huyền hoạt chứng điển hình đàm trệ chiếm tỷ lệ cao Tuy nhiên, sau 30 ngày điều trị, biểu giảm rõ rệt nhóm bệnh nhân Trong đó, bệnh nhân nhóm Đàm trọc ứ trệ tỷ lệ hết giảm đau đầu 91,7% nhóm HSN, 78,6% nhóm Fibrat 84,4% nhóm phối hợp, ăn 93,8%% nhóm HSN, 86,7% nhóm Fibrat 87,5% nhóm phối hợp 81% bệnh nhân có mạch trở bình thƣờng (mạch nhu hỗn) nhóm sử dụng HSN số nhóm Fibrat phối hợp lần lƣợt 71,4% 57,9% Đối với bệnh nhân nhóm Tỳ thận dƣơng hƣ Can thận âm hƣ biểu tỳ hƣ nhƣ mệt mỏi, ăn kém, chóng mặt giảm đáng kể Trong đó, tỷ lệ hết giảm mệt mỏi 100% nhóm HSN so với 75% nhóm lại So sánh với nghiên cứu gần đây, nhận thấy hiệu cải thiện triệu chứng lâm sàng cao lỏng HSN có tác dụng tƣơng đƣơng với cao lỏng Đại An Tạ Thu Thủy (2016) [64], với cốm tan “Tiêu phì linh” Hà Thị Thanh Hƣơng có hiệu làm giảm triệu chứng hoa mắt, chóng mặt, đau đầu cao so với viên “Hạ mỡ” Nguyễn Thùy Hƣơng [43], Nguyễn Thị Bay cộng [1] Các triệu chứng nhƣ đau đầu, hoa mắt chóng mặt chúng tơi nhận thấy biểu huyễn vựng (tăng huyết áp) bệnh nhân đàm thấp Một số triệu chứng khác nhƣ mệt mỏi, tê nặng tay chân, đầy bụng khó tiêu 116 triệu chứng tỳ hƣ gây nên ngun nhân cơng vận hóa tạng tỳ suy giảm dẫn tới thủy thấp bị đình trệ dẫn tới đàm Cao lỏng HSN đƣợc bào chế dựa thừa kế từ thuốc nghiệm phƣơng HSN tạo thành phối ngũ vị thuốc Nam có tác dụng trừ thấp, hóa đàm bao gồm: Củ móp, Lá sen, Vỏ quýt, Táo mèo, Ngũ vị tử, Cam thảo đất đƣợc thầy thuốc YHCT sử dụng trƣờng hợp tăng lipid máu, tăng huyết áp, béo bệu… Do thuốc chữa vào gốc bệnh (bản) nên giảm đƣợc phần lớn triệu chứng lâm sàng (tiêu) gây chứng đàm thấp: đau đầu, ăn kém, lƣỡi bệu, mạch huyền hoạt 4.5.6.2 Tác dụng cao lỏng HSN số cận lâm sàng Theo YHHĐ: Rối loạn lipid máu đƣợc coi nguy quan trọng cho hình thành, phát triển bệnh xơ vữa động mạnh Vữa xơ động mạch gây nhiều biến chứng nghiêm trọng đe dọa đến tính mạng ngƣời: bệnh mạch vành, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não… Vì thế, việc làm giảm số lipid máu có tác dụng làm giảm tỷ lệ mắc nhƣ giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân Kết nghiên cứu cho thấy: Cao lỏng HSN có hiệu lực điều chỉnh lipid máu bệnh nhân có hội chứng RLLPM Thuốc đƣợc dùng dƣới dạng thuốc sắc, đóng túi, với liều lƣợng 100ml/ngày 30 ngày liên tục cho kết nhƣ sau: * Nồng độ Cholesterol: Sau 30 ngày điều trị, nhóm NC làm giảm rõ rệt nồng độ TC so với trƣớc điều trị với p < 0,001 Trong đó, nhóm HSN làm giảm TC nhiều với 16,6% 16,5% nhóm phối hợp 14,6% nhóm Fibrat Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p > 0,05 Một số nghiên cứu giới rằng, TC máu cao nguyên nhân dẫn đến tình trạng xơ vữa động mạnh bệnh mạch vành… 117 Vì thế, giảm đƣợc nồng độ TC máu giảm nguy dẫn tới bệnh nêu Theo nghiên cứu LRC ( Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial, 1984) [84] 3806 nam giới theo dõi – 10 năm cho thấy: Nếu giảm đƣợc 1% Cholesterol giảm đƣợc 2% nguy bệnh mạnh vành; giảm đƣợc 20,0% cholesterol giảm đƣợc 40,0%; với cholesterol > 1,8g/l tăng 0,1g/l tăng 5% tử vong chung 9% nguy tử vong tim mạch Nghiên cứu Kannel cộng rằng: TC tăng 2,5g/l nguy BMV tăng lên 2,25 - 3,25 lần; TC tăng từ 5,2 – 6,5 mmol/l tử vong BMV tăng gấp đôi; TC từ 6,5 – 7,8 mmol/l tử vong BMV tăng lên gấp bốn lần [77] So sánh kết với số nghiên cứu khác, nhận thấy tác dụng giảm cholesterol toàn phần cao lỏng HSN tƣơng đƣơng so với: - Viên hạ mỡ NK Trƣơng Quốc Chính (2014): Làm giảm 16,5% Cholesterol sau 30 ngày điều trị [3] - Bài thuốc “Tiêu thực hành khí trừ thấp thang” Nguyễn Vĩnh Thanh (2016): Làm giảm 18,4% sau 30 ngày điều trị [59] - Và thuốc HSN cho hiệu điều trị cao so với Thuốc TMP1 Lê Thị En (2010) [10]: Làm giảm TC toàn phần đƣợc 9,95% sau 30 ngày điều trị viên “Hạ mỡ” Nguyễn Thùy Hƣơng (2001): Làm giảm TC toàn phần 13% sau điều trị [43] * Nồng độ triglycerid: Theo khuyến cáo hội tim mạch học Việt Nam 2015 ra: Một nguy cao lâm sàng TG tăng cao gây viêm tụy cấp TG cao chiếm tới 10% nguyên nhân gây viêm tụy, đặc biệt TG tăng cao 10 mmol/l (880mg/dl) Nhiều trƣờng hợp xảy viêm tụy TG 5-10 mmol/l (440-880mg/dl).Vì thế, điều trị hạ triglycerid mục tiêu quan trọng điều trị rối loạn lipid máu 118 Sau 30 ngày điều trị, nhóm NC làm giảm rõ rệt nồng độ TG so với trƣớc điều trị; khác biệt có ý nghĩa thống kê p 0,05 nhóm Các bệnh nhân tăng TG máu tăng có tỷ lệ mắc viêm tụy cấp tăng hầu hết nghiên cứu có liên quan với đặc điểm chuyển hóa sinh xơ vữa động mạch tăng nguy tim mạch So sánh với số kết nghiên cứu, chúng tơi nhận thấy cao lỏng HSN có hiệu làm giảm TG tƣơng đƣơng với nghiên cứu: - Cao lỏng Đại An Tạ Thu Thủy (2016): Làm giảm 25% 20,0% triglycerid sau 30 ngày 60 ngày sử dụng thuốc [64] - Cốm GCL Vũ Việt Hằng: Làm giảm 26,65% triglycerid sau sử dụng thuốc [17], [18] Và HSN có tác dụng giảm TG tốt so với nghiên cứu Lý Thị Lan Hƣơng(2013) với thuốc “Trừ đàm tiêu thấp thang” làm giảm 6,3% triglycerid sau 30 ngày điều trị * Nồng độ HDL-C: Sau 30 ngày điều trị, nhóm uống cao lỏng HSN phối hợp có xu hƣớng tăng lên với 7,3% nhóm HSN 7,9% nhóm phối hợp Ở nhóm Fibrat nồng độ HDL-C trung bình thời điểm sau 30 ngày có xu hƣớng thay đổi không đáng kể Tuy nhiên khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 HDL-C lipid có tác dụng loại trừ Cholesterol thừa, dọn dẹp mảng xơ vữa Cho nên HDL-C đƣợc gọi “Cholesterol tốt cho thể” đóng vai trò quan trọng việc ngăn ngừa phòng chống VXĐM Vì thế, việc làm tăng nồng độ HDL-C chứng tỏ việc chuyển hóa thể tốt 119 đào thải tốt lƣợng Cholesterol dƣ thừa góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh VXĐM Từ kết nghiên cứu, nhận thấy cao lỏng HSN có tác dụng làm tăng số HDL-C không nhiều nhƣng cao với nghiên cứu Tạ Thu Thủy(2016) với tăng 6,5% HDL-C sau 30 ngày điều trị tƣơng đƣơng so với Cốm GCL Vũ Việt Hằng (tăng 7,14% sau dùng thuốc) [18], [64] * Nồng độ LDL-C: Theo khuyến cáo Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [38], LDL-C đƣợc khuyến cáo nhƣ mục tiêu thứ để điều trị, Cholesterol đƣợc xem mục tiêu điều trị số xét nghiệm lipid khác sẵn Non HDL-C nên đƣợc xem mục tiêu thứ hai điều trị rối loạn lipid máu Theo bảng nghiên cứu nhận thấy sau 30 ngày điều trị, nồng độ LDL-C nhóm có xu hƣớng giảm Sự thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) với giảm 16,5% nhóm cao lỏng HSN so với 15,3% 17,4% nhóm Fibrat nhóm phối hợp Sự khác biệt nhóm nghiên cứu khơng có ý nghĩa thống kê sau 30 ngày điều trị với p > 0,05 Kết cao so với nghiên cứu “Cốm GCL” Vũ Việt Hằng [17] giảm 10,49% LDL-c “Thuốc TMP1” Lê Thị En (2010) [10] giảm 11,49% LDL-C sau điều trị * Chỉ số TC/HDL-C LDL-C/HDL-C: - Sau 30 ngày điều trị, tỷ lệ TC/HDL-C nhóm sử dụng cao lỏng HSN phối hợp có xu giảm rõ rệt so với trƣớc điều trị với 19,6% 17,9% có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Ở nhóm Fibrat, tỷ lệ TC/HDL-C giảm 14,3% khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 120 - Sau 30 ngày điều trị, tỷ lệ LDL-C/HDL-C nhóm sử dụng cao lỏng HSN có xu giảm rõ rệt so với trƣớc điều trị với tỷ lệ 18%và có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Ở nhóm phối hợp nhóm Fibrat, tỷ lệ LDL-C/HDL-C giảm với tỷ lệ 15,4% so với với 14,5% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 nhóm nghiên cứu - Hiện nay, lâm sàng ngƣời ta sử dụng số LDL-C/HDL-C để đánh giá nguy xơ vữa động mạch Nếu LDL-C/HDL-C > nguy xơ vữa động mạch tăng Vì thế, tỷ lệ LDL-C/HDL-C giảm góp phần vào việc giảm nguy xơ vữa mạch Và nghiên cứu làm giảm tỷ lệ LDLC/HDL-C tƣơng đƣơng với cao lỏng Đại An Tạ Thu Thủy (2016) [64] với giảm 13,3% sau 60 ngày điều trị Bảng So sánh hiệu lực điều chỉnh RLLPM số thuốc YHCT STT Tên thuốc Tác giả nghiên cứu Hiệu lực % ↓TC ↓TG ↑HDL ↓LDL 8,4% 14,1% 32,8% 11,5% 5,9% Cao lỏng Đại An Tạ Thu Thủy 17,7% 20,0% Thuốc TMP1 Lê Thị En 9,9% Hạ mỡ NK Trƣơng Quốc Chính 16,5% 32,1% 9,0% 15,2% Giáng ẩm Phan Việt Hà 13,5% 32,7% 15,2% 17,0% Nhị trần gia vị Trần Thị Hiền 13,0% 17,0% 19,0% 20,0% Viên “ Hạ mỡ” Nguyễn Thùy Hƣơng 13,0% 0,4% 20,7% 0,7% Cốm GCL Vũ Việt Hằng 16,2% 26,6% 10,5% 7,1% Cao lỏng HSN Trần Thị Hồng Ngãi 16,6% 24,6% 16,5% 7,3% 121 4.5.6.3 Hiệu điều trị rối loạn lipid máu cao lỏng HSN theo tiêu chuẩn YHHĐ YHCT * Theo YHHĐ: Theo kết nghiên cứu, biểu đồ 3.14 sau 30 ngày điều trị Cao lỏng HSN, dựa theo tiêu chuẩn đánh giá hiệu YHHĐ, nhận thấy có 29 bệnh nhân đạt kết tốt; chiếm tỷ lệ 58% 13 bệnh nhân đạt kết khá, chiếm 26% Nhƣ vậy, sau 30 ngày, cao lỏng HSN cho 84% bệnh nhân đạt kết điều trị tốt Kết cao so với nhóm sử dụng Fibrat 76% nhóm phối hợp thuốc 70% số bệnh nhân đạt kết tốt Tuy nhiên, khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê Ngồi ra, với bệnh nhân tăng TG đơn (phân độ theo De Gennes), bệnh nhân nhóm cao lỏng HSN cho hiệu điều trị tốt lên tới 90,4%, tăng TC đơn hiệu tốt 91% Nhƣ vậy, cao lỏng HSN sử dụng tốt cho bệnh nhân tăng TG đơn thuần, tăng cholesterol tăng lipid máu hỗn hợp Bảng Một số so sánh với nghiên cứu tác giả nƣớc hiệu điều trị rối loạn lipid máu Hiệu % STT Tên thuốc Tác giả nghiên cứu Không Tốt Khá 35% 36,7% 28,3% 52,9% 26,5% HQ Cao lỏng Đại An Tạ Thu Thủy Trạch tả thang Nguyễn Trung Xin 20,6% Hạ mỡ NK Trƣơng Quốc Chính 80,6% Cao lỏng HSN Trần Thị Hồng Ngãi 58% Phối hợp HSN + Fibrat Trần Thị Hồng Ngãi 48% 22% 26% Nhóm Fibrat Trần Thị Hồng Ngãi 56% 20,0% 24% 19,4% 26% 16% 122 * Theo YHCT: Theo kết nghiên cứu, biểu đồ 3.15 sau 30 ngày điều trị Cao lỏng HSN, dựa theo tiêu chuẩn đánh giá hiệu YHCT, chúng tơi nhận thấy có 19 bệnh nhân đạt hiệu tốt; chiếm 38% 23 bệnh nhân đạt hiệu khá, chiếm 46% bệnh nhân không đạt hiệu chiếm 16% Kết tốt kết nhóm sử dụng Fibrat với 30% bệnh nhân đạt kết tốt, 42% bệnh nhân đạt kết Đối với bệnh nhân có tăng huyết áp, sau 30 ngày sử dụng cao lỏng HSN, chúng tơi nhận thấy có 13/17 bệnh nhân đạt kết điều trị tốt khá; chiếm tỷ lệ 81,3% 18,7% bệnh nhân không đạt hiệu Nhƣ vậy, so với nhóm thuốc nghiên cứu nhóm thuốc sử dụng đơn độc HSN có ƣu việc điều trị nhƣ làm giảm triệu chứng bệnh nhân có chứng đàm thấp: đau đầu, ăn kém, hoa mắt, chóng mặt… nhƣ có tác dụng tốt cho bệnh nhân có tăng huyết áp kèm theo rối loạn lipid máu Qua cho thấy, thuốc HSN với phối ngũ vị thuốc Nam có tác dụng nhƣ hỗ trợ việc điều trị cho hiệu tốt 4.5.7 Tác dụng không mong muốn cao lỏng HSN Để đánh giá tác dụng không mong muốn cao lỏng HSN, tiến hành theo dõi xuất số triệu chứng không mong muốn lâm sàng nhƣ số tác dụng không mong muốn cận lâm sàng * Về lâm sàng: Từ bảng 3.27 nhận thấy,trong trình điều trị, có bệnh nhân nhóm cao lỏng HSN có biểu rối loạn tiêu hóa chiếm 6% bệnh nhân có biểu mệt mỏi chiếm tỷ lệ 2% Các triệu chứng mức độ nhẹ tự khỏi sau vài ngày mà không cần điều trị Ở nhóm Fibrat nhóm phối hợp nhóm có bệnh nhân xuất tác dụng phụ nhƣ: mệt mỏi, đau cơ, khó 123 tiêu, ỉa chảy Ngồi chúng tơi chƣa nhận thấy tác dụng không mong muốn khác lâm sàng * Về cận lâm sàng: Theo bảng kết 3.26 để đánh giá tác dụng không mong muốn cao lỏng HSN cận lâm sàng, tiến hành làm xét nghiệm đánh giá chức nhƣ công thức máu (chỉ số hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu hemoglobin) nhƣ xét nghiệm Glusose, Ure, Creatinin, AST, ALT Sau 30 ngày dùng cao lỏng HSN, nhận thấy khơng có thay đổi nhiều số Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 tất số Tuy nhiên, triệu chứng chủ quan ngƣời bệnh triệu chứng bị ảnh hƣởng chế độ ăn nhƣ chế độ luyện tập, địa hoàn cảnh tự nhiên; cần có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn để khảo sát đƣợc đầy đủ tồn diện triệu chứng khơng mong muốn thuốc 124 KẾT LUẬN Thực đề tài luân án “Nghiên cứu tính an tồn, kết điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm lâm sàng”, chúng tơi có kết luận sau: Về độc tính cấp độc tính bán trƣờng diễn * Độc tính cấp Xác định đƣợc độc tính cấp số điều trị dự kiến: - LD50 = 59,58 (63,11 – 55,76)ml/kg = 297,9 g dƣợc liệu/kg - TI= (297,9/2) : 12 = 12,41 * Độc tính bán trƣờng diễn Mẫu thuốc thử cao lỏng HSN khơng gây độc tính bán trƣờng diễn chuột cho chuột uống liều 12g dƣợc liệu/kg/ngày (liều có tác dụng tƣơng đƣơng liều dùng ngƣời) liều cao gấp lần (liều 36g dƣợc liệu/kg/ngày) tuần liên tục Về tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu cao lỏng HSN thực nghiệm * Trên mơ hình nội sinh - Cao lỏng HSN có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu có chọn lọc: giảm 17,79% CT, giảm 12,09% TG, giảm 24,26 LDL-C, tăng 92,52% HDL-C nhóm sử dụng HSN liều thấp (24g/kg/ngày) giảm 18,64% CT, giảm 12,44% TG, giảm 24,26 LDL-C, tăng 88,78% HDL-C nhóm sử dụng HSN liều cao gấp lần (72g/kg/ngày) * Trên mơ hình ngoại sinh: - Cao lỏng HSN liều tƣơng đƣơng lâm sàng làm giảm rõ rệt nồng độ triglycerid so với lơ mơ hình Cao lỏng HSN liều cao gấp lâm sàng làm 125 giảm rõ rệt nồng độ triglycerid, làm tăng rõ rệt nồng độ HDL-C so với lơ mơ hình Khơng làm giảm nồng độ TC LDL-C - Cao lỏng HSN liều không làm tăng hoạt độ enzym gan AST ALT máu chuột sau uống liên tục tuần Về kết điều trị rối loạn lipid máu cao lỏng HSN lâm sàng - Sau 30 ngày dùng thuốc cao lỏng HSN liều 100ml/ngày có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu bệnh nhân RLLPM: giảm 16,6% TC, giảm 24,6% TG, giảm 16,5% LDL-C, tăng 7,3% HDL-C, giảm19,6% TC/HDL-C giảm 18,0% LDL-C/HDL-C - Hiệu điều trị RLLPM cao lỏng HSN theo tiêu chuẩn YHHĐ: đạt kết tốt 58%, 26%, không hiệu 10% hiệu xấu 6% - Hiệu điều trị cao lỏng HSN theo thể bệnh YHCT, nhóm sử dụng cao lỏng HSN cho tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu tốt thể bệnh Đàm trọc ứ trệ tốt thể bệnh Tỳ thận dƣơng hƣ Can thận âm hƣ Trong đó, nhóm sử dụng cao lỏng HSN đạt hiệu tốt chiếm 88,2% thể bệnh Đàm trọc ứ trệ - Sau 30 ngày sử dụng thuốc, cao lỏng HSN không gây tác dụng phụ lâm sàng nhƣ cận lâm sàng: nhƣ thay đổi chức hệ thống tạo máu, chức gan, thận bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu 126 KIẾN NGHỊ - Từ kết nghiên cứu độc tính cấp cho thấy LD50 = 297,9g dƣợc liệu/kg TI= (297,9/2) : 12 = 12,41, đƣa kiến nghị cần nghiên cứu rõ thêm độc vị thuốc nào? - Đƣợc làm độc tính bán trƣờng diễn 2, tháng bệnh nhân RLLPM thƣờng phải dùng thuốc kéo dài 1-3 tháng liên tục - Nghiên cứu tác dụng giảm xơ vữa mạch máu với cao lỏng HSN thực nghiệm lâm sàng - Luận án nhiều hạn chế số lƣợng bệnh nhân nghiên cứu địa điểm nghiên cứu, nên tiếp tục nghiên cứu lâm sàng với số lƣợng bệnh nhân lớn hơn, nhiều bệnh viện vùng miền kết thuyết phục - Nghiên cứu chuyển dạng viên nang để bệnh nhân dễ sử dụng thời hạn sử dụng kéo dài 127 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Văn Khiêm, Nguyễn Thị Bích Ngọc (2016) Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu cao lỏng HSN lâm sàng Bệnh viện Thanh Nhàn Tạp chí Y học thực hành Số 1023 tr.5052 Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Duy Thuần, Nguyễn Thế Thịnh (2017) Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu mơ hình nội sinh Tạp chí Y dƣợc cổ truyền Việt Nam số 10/2017, tr.30-34 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Nguyễn Thị Bay (2007), Nghiên cứu tác dụng hạ lipid máu viên nang "Hạ mỡ ngƣu tất" bệnh nhân rối loạn lipid máu, Y học TPHCM, 11(2), tr 76-83 Hoàng Bảo Châu (1997), Đàm ẩm, Nội khoa Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr 326-343 Trƣơng Quốc Chính (2014), Đánh giá tác dụng thuốc "Hạ mỡ NK" bệnh nhân rối loạn lipid máu nguyên phát thể đàm thấp, Luận văn Thạc sĩ Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam Viện Y học cổ truyền Quân đội (2002), Hội chứng tăng lipid máu bệnh xơ vữa động mạch, Kết hợp đơng tây y chữa số bệnh khó, tr 38-45, 75- 85 Đoàn Quốc Dũng (2001), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh hội chứng RLLPM thuốc "Nhị trần gia giảm", Luận văn thạc sĩ Y học, Viện Y học cổ truyền Quân Đội Nguyễn Huy Dung (2002), Tiếp cận rối loạn lipid máu, Thời tim mạch học, số 28, tr 2-10 Nguyễn Huy Dung (2005), Rối loạn lipid máu - 22 giảng chọn lọc nội khoa tim mạch, Nhà xuất Y học, tr 104-114 Phạm Tử Dƣơng (2002), Rối loạn lipid máu bệnh vữa xơ động mạch, Bài giảng sau đại học Cục quân Y, Hà Nội, tr 11-18 Dƣơng Thị Mộng Ngọc, Hà Thị Hồng Linh cộng (2012), Đánh giá hiệu điều trị viên nang cứng Ruvintat bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid, Y học TPHCM, 16(1), tr 7-13 129 10 Lê Thị En (2010), Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc TMP1, Luận văn tốt nghiệp BSCKII, Trƣờng Đại học Y Hà Nội 11 Nguyễn Thị Hà (1999), Gốc tự chất chống oxy hóa, vấn đề hóa sinh học đại, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, tr 195-217 12 Nguyễn Thị Hà (2000), Chuyển hóa lipid, Hóa sinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 318-376 13 Nguyễn Thị Hà (2007), Chuyển hóa lipid lipoprotein, Hóa sinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội tr 126-147 14 Nguyễn Thị Bích Hà (1994), Góp phần nghiên cứu rối loạn lipid xơ vữa động mạch thơng số sinh hóa, Luận án Tiến sĩ Y học 15 Bạch Vọng Hải (1997), Hóa sinh lâm sàng xơ vữa động mạch nhồi máu tim, Tài liệu giảng dạy sau đại học, Các chuyên đề hóa sinh dịch tễ lâm sàng, ed, Nhà xuất Y học, 21-53 16 Viện nghiên cứu Y học dân tộc Thƣợng Hải (1992), Âm chứng, Chữa bệnh YHCT Trung Quốc, Nhà xuất Thanh Hóa, tr 41-45 17 Vũ Việt Hằng (2005), Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu cốm GCL, Luận văn Thạc sĩ, Trƣờng Đại học Y Hà Nội 18 Vũ Việt Hằng (2014), Nghiên cứu tác dụng chế phẩm “Giáng tiêu khát linh" điều trị rối loạn lipid máu động vật đái tháo đường type II thực nghiệm, Luận án tiến sĩ Trƣờng Đại học Y Hà Nội 19 Võ Hiền Hạnh (1990), Bƣớc đầu đánh giá tác dụng hạ Cholesterol Allisa (tỏi), Tạp chí nội khoa, số 1, tr 24-25 20 Trần Thị Hiền (1996), Nghiên cứu tác dụng thuốc Nhị trần thang điều trị rối loạn lipid máu, Luận văn Thạc sĩ Y học Trƣờng Đại học Y Hà Nội 130 21 Nguyễn Thùy Hƣơng (1993), Tìm hiểu mối liên quan chuyển hóa lipid đàm ẩm, Một số vấn đề lý luận lão khoa bản, tr 274-296 22 Nguyễn Văn Khiêm (2016), Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid cao lỏng HSN lâm sàng, Luận văn Thạc sĩ, Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 23 Nguyễn Văn Khiêm (2016), Thuốc y học cổ truyền điều trị rối loạn lipid máu, Tạp chí y học thực hành, số 9, tr 174-176 24 Phạm Khuê (1992), Bệnh tim mạch tuổi già, Bệnh học tuổi già, Nhà xuất Y học, tr 88-112 25 Nguyễn Nhƣợc Kim (1996), Đàm phƣơng pháp điều trị đàm qua cổ phƣơng, Tập chí YHCT, số 11, tr 7-8 26 Trần Văn Kỳ (1992), Những điểm điều trị nội khoa đông tây y kết hợp Trung Quốc, Viện Y học cổ truyền TPHCM, tr 6-10,2130 27 Trần Văn Kỳ (1996), 250 thuốc Y học cổ truyền chọn lọc, Nhà xuất tổng hợp Đồng Tháp, tr 203-204 28 Trần Văn Kỳ (2001), Chứng mỡ máu cao, Tạp chí đơng y Số 331, tr 69 29 Trần Văn Kỳ (2002), Bệnh nhiễm mỡ xơ mạch, Đông tây y điều trị bệnh tim mạch, Nhà xuất Y học, tr 76-78 30 Trịnh Vũ Lâm (2015), Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu thuốc "Bán hạ bạch truật thiên ma thang" kết hợp laser nội mạch, Luận văn Thạc sĩ, Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 31 Lê Thị Lan (2004), Đánh giá tác dụng hạ lipid máu tăng lực viên Curpenin số tiêu lâm sàng cận lâm sàng, Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 131 32 Viện Dƣợc liệu (2003), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Quyển II, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr 416-423, 555-558, 617618, 721-726, 785-787 33 Hoàng Châu Loan (1999), Đánh giá tác dụng Quercetin số tiêu lâm sàng cận lâm sàng người cao tuổi, Luận văn thạc sĩ Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 34 Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 335-357, 384-385, 757-758, 783-786, 870-871, 872-875 35 Nguyễn Thị Mai (2006), Nghiên cứu đặc điểm rối loạn lipid máu thể huyễn vựng có tăng huyết áp, Luận văn thạc sĩ, Viện y học cổ truyền Quân đội 36 Bùi Thị Mẫn (2004), Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu viên BCK, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trƣờng Đại học Y Hà Nội 37 Bộ môn Nội - Học viện Y Dƣợc học cổ truyền Việt Nam (2015), "Rối loạn chuyển hóa lipid máu", Bài giảng điều trị học nội khoa, Nhà xuất Y học, tr 163-167 38 Hội Tim mạch học Quốc gia Việt Nam (2015), "Khuyến cáo chẩn đoán điều trị 2015" 39 Hội tim mạch học Việt Nam (2006), Khuyến cáo bệnh lý tim mạch chuyển hóa giai đoạn 2006-2010, Nhà xuất Y học, Chi nhánh TPHCM, tr 366-382 40 Phí Thị Ngọc (2001), Nghiên cứu tác dụng thuốc HHKV lên số số lipid máu thỏ chuột, Luận văn Thạc sĩ Đại học Y Hà Nội 41 Nguyễn Khang cộng (1996), Nghiên cứu ứng dụng củ nghệ làm thuốc hạ cholesterol máu, Tạp chí dược liệu, 1(3,4), tr 114,116,118,128 132 42 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dƣơng (2001), Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học 43 Nguyễn Thùy Hƣơng Phạm Quốc Bình (2001), Thăm dò tác dụng hạ lipid máu viên thuốc hạ mỡ, Cơng trình nghiên cứu khoa học, Nhà xuất Y học, tr 163-167 44 Nguyễn Trần Giáng Hƣơng Nguyễn Tiến Chung (2005), Nghiên cứu tác dụng củ Tam Thất thực nghiệp, Luận văn Thạc sĩ Y học Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 45 Đoàn Thị Nhu (1991), Nghiên cứu tác dụng hạ cholesterol máu chế phẩm bidetin bào chế từ rễ ngƣu tất, Thông báo dược liệu, 23(4), tr 4850 46 Đoàn Thị Nhu (2006), Phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu thuốc chống tác dụng vữa xơ động mạch, Phƣơng pháp nghiên cứu tác dụng dƣợc lý thuốc từ thảo dƣợc, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr 131-138 47 Bộ mơn Hóa sinh - Trƣờng Đại học Y Hà Nội (2001), Chuyển hóa lipid, Nhà xuất Y học, tr 318-376 48 Khoa Y học cổ truyền - Đại học Y Hà Nội (2005), Bài giảng Y học cổ truyền tập I, Nhà xuất Y học, tr 114-117 49 Khoa Y học cổ truyền - Đại học Y Hà Nội (2005), Bài giảng Y học cổ truyền tập II, Nhà xuất Y học, tr 114-117 50 Hải Thƣợng Lãn Ơng (1997), Hải thượng y tơng tâm lĩnh - Quyển 1, Nhà xuất Y học, tr 561-562 51 Hải Thƣợng Lãn Ơng (1997), Hải thượng y tơng tâm lĩnh - Quyển 2, Nhà xuất Y học, tr 561-562 52 Đỗ Trung Quân (2015), Chẩn đoán điều trị bệnh đái tháo đường, Nhà xuất Y học, tr 275-315 133 53 Nguyễn Nhƣợc Kim cộng (1998), So sánh tác dụng điều trị hội chứng RLLPM thuốc "Giáng ẩm" với lipanthyl, Tạp chí YHCT, số 11, tr 6-9 54 Nguyễn Thế Thịnh cộng (1996), Bước đầu đánh giá tác dụng thuốc HSN điều trị bệnh tăng Lipid máu, Đề tài cấp sở 55 Trần Văn Năm cộng (2005), Nhận dạng bệnh VXĐM thuốc YHCT, Tài liệu hội nghị khoa học quốc tế Việt Nam - Ba Lan lần thứ II, tr 92 56 Bộ Y tế (1996), "Quyết định việc ban hành "Quy chế đánh giá tính an tồn hiệu lực thuốc cổ truyền"" 57 Bộ Y tế (2014), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh Nội Tiết, tr 247-263 58 Lƣơng Tấn Thành (2000), Rối loạn lipid, Cẩm nang điều trị nội khoa, Nhà xuất Y học, tr 721-733 59 Nguyễn Vĩnh Thanh (2016), Đánh giá tác dụng thuốc "Tiêu thực hành khí trừ thấp thang" điều trị hội chứng rối loạn lipid máu lâm sàng, Luận văn Thạc sĩ, Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 60 Nguyễn Trọng Thông (2004), Thuốc hạ lipoprotein, Nhà xuất Y học, tr 507-512 61 Nguyễn Trọng Thông (2010), Thuốc điều chỉnh rối loạn lipoprotein máu, Dƣợc lý học tập 2, Nhà xuất Y học, tr 176-185 62 Vũ Thị Thuận (2012), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu giảm xơ vữa mạch máu thuốc BBT thực nghiệm, Luận văn BSCKII, Học viện y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 63 Nguyễn Thị Minh Thúy (2013), Nghiên cứu tác dụng cao lỏng ngƣu sâm tra lên số lipid máu động vật thực nghiệm, Tạp chí khoa học cơng nghệ, 112(12), tr 229-235 134 64 Tạ Thu Thủy (2016), Đánh giá tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu cao lỏng Đại An, Luận văn Tiến sĩ, Trƣờng Đại học Y Hà Nội 65 Nguyễn Bá Tĩnh (1998), Tuệ Tĩnh toàn tập, Nhà xuất Y học, tr 245-248 66 Tuệ Tĩnh (1993), Nam dược thần hiệu, Nhà xuất Y học, tr 87-90 67 Hoàng Khánh Toàn (1999), Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh hội chứng rối loạn lipid máu thể phong đàm "Bán hạ bạch truật thiên ma thang, số 300, tr 9-12 68 Trần Thúy, Trƣơng Việt Bình Đào Thanh Thủy (1996), Đàm ẩm, Chuyên đề nội khoa YHCT, Nhà xuất Y học, tr 392-399 69 Trần Đỗ Trinh (2000), Cách xử trí thực tế lâm sàng rối loạn lipid máu, yếu tố nguy quan trọng bệnh mạch vành, Tạp chí tim mạch học, Số 21, tr 5-14 70 Nguyễn Quang Trung (2008), Nghiên cứu tác dụng bột chiết dâu số lipid trạng thái chống oxy hóa máu chuột cống trắng gây rối loạn lipid đái tháo đường thực nghiệm, Luận án Tiến sĩ Trƣờng Đại học Y Hà Nội 71 Trƣơng Thanh Hƣơng Nguyễn Lân Việt (2001), Những hiểu biết cập nhật mối liên hệ rối loạn lipid máu với xơ vữa động mạch, Chuyên đề hƣớng dẫn nghiên cứu sinh, Trƣờng Đại học Y Hà Nội 72 Phạm Thanh Tùng (2013), Đánh giá hiệu điều trị hội chứng rối loạn lipid máu viên giảo cổ lam, Luận văn Thạc sĩ Y học, Học viện y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 73 Nguyễn Lân Việt (2007), Rối loạn lipid máu, Thực hành bệnh tim mạch, tr 124-133 135 74 Nguyễn Lân Việt (2007), Vài trò Statin phòng ngừa điều trị tai biến mạch vành mạch não xơ vữa động mạch, Tài liệu sinh hoạt khoa học Viện Tim Mạch Việt Nam 75 Vũ Đình Vinh (2001), Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hóa, Nhà xuất Y học, tr 115-287 76 Nguyễn Trung Xin (2015), Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị thuốc "Trạch tả thang" bệnh nhân rối loạn lipid máu, Luận văn bác sĩ nội trú, Học viện Y dƣợc học cổ truyền Việt Nam 77 N.E.Miller Baiton D (1992), Plasma triglycerid and HDL-C as predictor of ischaemic heart disease in British men, The British Jounal of cardiology, pp 6-9 78 Bei W Cao Y, Hu Y et al, (2012), Hypocholesterolemia of Rhizoma Coptidis alkaloids is related to the bile acid by up-regulated CYP7A1 in hyperlipidemic rats, Phytomedicine, Vol 19(8-9), pp 686-692 79 Wu J Dan H, Peng M et al (2011), Hypolipidemic effects of Alismatis rhizome on lipid profile in mice fed high-fat diet, Saudi Med J, Vol 32(7), pp 701-707 80 Gu Z L Di J B., Zhao X D et al (2010), Research on curcumin for the prevention and control of fatty liver in rats, Chinese T raditional and Herbal Drugs, Vol 19 (8), pp 1322-1326 81 O.S.Nimmi Dr Philomena George (2011), Cent percent safe centum plants for antiobesity, International Journal of Innovative Technology & Creative Engineering, Vol 1(3) 82 You J Du H., Zhao X et al (2010), Antiobesỉty and hypolipỉdemỉc effects of lotus leaf hot water extract with taurỉne supplementation in rats fed a high fat diet, Journal of Bỉomedical Science, 17, supplement l, article S42 136 83 Levy RI Friedewald WT, Fredrickson DS (1972), Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma,Without Use of the Preparative Ultracentrifuge, Clinical Chemistry, Vol 18(6), pp 499-502 84 Asmann G (1993), Lipid metabolism disorders and coronary heart disease, MMV medicine, Munchen, pp 57-59 85 GlobalData (2016), EpiCast Report: Dyslipidemia-Epidemiology Forecast to 2015 86 ESC/EAS Guidelines (2016), ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, European Heart Journal, Vol 32, pp 1769-1818 87 Wiztum J.L (1996), Drugs used in the treatment of hyperlipoproteinemias, Goodman and Gilman the pharmacological basis of the therapeurucs Ninth eddition Mc GraW- Hill, pp 253-301 88 Nguyen LB Johnston TP, Chu WA and Shefer S (2001), Potency of select Statin drugs in a new mouse model of hyperlipidemia and atherosclerosis, International Journal of Pharmaceutics, Vol 229(1-2), pp 75-86 89 Palmer WK Johnston TP (1993), Mechanism of poloxamer 407- induced hypertriglyceridemia in the rat, Biochem Pharmacol, Vol 46(6), pp 1037-1042 90 Debra A Cromley Jonh S Millar, Mary G Mccoy, Daniel J Rader, and Jeffrey T Billheimer (2005), Determining hepatic triglycerid 1339, Journal of Lipid Research, Vol 46, pp 2023- 2028 91 Sando K (2015), Chapter 23: Drugs for Hyperlipidemia, Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology, 6th edition,Wolters Kluwer, pp 311-332 92 Masters S B Katzung B G, Trevor A (2012), Chapter 35: Agents Used in Dyslipidemia, Basic and Clinical Pharmacology, 12th edition 137 93 Wasan KM Leon C, Sachs-Barrable K, Johnston TP (2006), Acute P407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and down-regulating low-density lipoprotein receptor expression, Pharm Res, Vol 23(7), pp 1597-607 94 Dong B Li H, Park SW et al (2009), Hepatocyte nuclear factor 1α plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine, J Biol Chem, Vol 284(42), pp 28885-28895 95 Li Y P Li S M., Huang H (2011), The effects of tanshinone HA sulfonate on hemorheology and blood lipid in patients with diabetes mellitus, Journal of Clinical Rational Drug Use, Vol 4, pp 8-9 96 Xiong Y Lin Z H (2010), Effects of cassia seeds on blood fat of rats with hyperlipemia, The New Journal of T raditional Chinese Medicine, Vol 42(7111), pp 112 97 Fauci A S Longo D ”L., Kasper D L (), (2011), Chapter 356: Dỉsorders of Lipoprotein Metabolism, Harrison 's Principles of Internal Medicine, 18th edition 98 Cromley DA Millar JS, McCoy MG (2005), Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339, Journal of Lipid Research, Vol 46, pp 2023-2028 99 Kim M S Nammi S., Gavande N S et al (2010), Regulation of LowDensity Lipoprotein Receptor and 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Expression by Zingiber officinale in the Liver of High-Fat Diet-Fed Rats, Basic and Clinical Pharmacology and Toxioology, Vol 106(5), pp 389-395 100 World Health Organization (2000), Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 138 101 Benlian P (2001), The metabolism of lipoproteins, Genetics of dyslipidemia, Kluwer Academic Publishers, pp 1-40 102 Habeeba P U Pai P G., Ullal S et al (2013), Evaluation of Hypolipỉdemic Effects of Lycium Barbarum (Goji beny) in a Murine Model, Journal of Natural Remedies, Vol 13(1), pp 4-8 103 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel (2001), Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report, Circulation, Vol 106(25), pp 3143-3421 104 Seidl PR (2002), Pharmaceuticals from natural products: current trends, Aninals of the Brazilian Academy of Sciences, Vol 74(1), pp 145-150 105 WHO (2002), Chapter 4: Quantifying selected major risks to heart, The World Health Report – Reducing Risks, Promoting Healthy Life, pp 47-97 TIẾNG TRUNG 106.王建新 (2009) 黄精降糖降脂作用的实验研究。中国中医药远程教育, 2009 年 期: No 17 (69), 93-94 Vƣơng Kiện Tân (2009) Nghiên cứu thực nghiệm tác dụng giáng đƣờng giáng mỡ Hồng tinh Viễn trình giáo dục Trung Y Dƣợc Trung Quốc năm 2009 kỳ số 17(69), 93-94 107 刘海军 (2012) 自拟降脂汤治疗高脂血症临床疗效观察。光明中医 , 2012 年 月第 27 卷第 期: 261 139 Lƣu Hải Quân (2012) Quan sát hiệu lâm sàng thuốc Giáng thang (Tự lập phƣơng) điều trị chứng lipid máu cao Trung y Quang Minh 2/2012 số 27 kỳ 2: 261 108 梅仙月(2011)。自拟降脂汤对高脂血症患者调脂治疗的临床观察。 四 川 中 医，2011 年第 29 卷第 期: 77 Mai Tiên Nguyệt (2011) Quan sát lâm sàng tác dụng điều chỉnh lipid máu thuốc Giáng thang (Tự lập phƣơng) bệnh nhân tăng lipid máu Trung y Tứ Xuyên, năm 2011, số 29, kỳ 3: 77 109 王朝霞，赵 静，罗华彬，姚新秀，尹成晨 (2012) 中药降脂汤治 疗 脂肪肝 98 例临床观察。中医药导报， 2012 年 月, 第 18 卷 第 期： 116-117 Vƣơng Triều Hà, Triệu Tĩnh, La Hoa Bân, Diêu Tân Tú, Doãn Thành Thần (2012) Quan sát lâm sàng 98 trƣờng hợp gan nhiễm mỡ đƣợc điều trị Trung dƣợc Giáng thang Báo cáo Trung y dƣợc, 9/2012, số 18, kỳ 9: 116117 110 .范雪梅。降脂汤治疗原发性高脂血症 48 例疗效观察。中国实用医 药 2011 年 月第 卷第 25 期: 134-135 Phạm Tuyết Mai (2011) Quan sát 48 trƣờng hợp tăng lipid máu nguyên phát đƣợc điều trị thuốc Giáng thang Trung y thực dụng y dƣợc 9/ 2011, số kỳ 25: 134-135 111.邝伟文,高艺青 (2010) 通脉降脂汤治疗颈动脉粥样硬化斑块的疗效 观察。当代医学, 2010 年 月第 16 卷第 26 期总第 217 期：160 Quảng Vĩ Văn, Cao Nghệ Thanh (2010) Quan sát hiệu Thông mạch giáng thang điều trị mảng xơ vữa động mạch cảnh Y học đƣơng đại, 9/2010, số 16, kỳ 26 số 217:160 112 汪昂 （清） “ 医方集解” 北京中国中医药出版社 140 Uông Ngang (Thời nhà Thanh) “Y phƣơng tập giải” Nhà xuất Trung Y Dƣợc Bắc Kinh Trung Quốc 113 贾波，李冀 (2012) “方剂学” 上海科学技术出版社。 Giả Ba, Lý Ký (2012) “Phƣơng tễ học” Nhà xuất Khoa học kỹ thuật Thƣợng Hải 114 中华人民共和国药典 (2015) 中国中医药科技出版社 Dƣợc điển nƣớc CHND Trung Hoa (2015) Nhà xuất Khoa học kỹ thuật Y Dƣợc Trung Quốc 115 郑筱萸（2002） 中药新药临床研究指导原则，中国医药科技出版 社：86-89 Trịnh Tiêu Du (2002) Nguyên tắc đạo nghiên cứu lâm sàng Trung dƣợc Tân dƣợc, NXB Khoa học kỹ thuật Y Dƣợc Trung Quốc, tr 86-89  ... tính cấp bán trƣờng diễn thuốc HSN Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm Đánh giá kết điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN lâm sàng Chƣơng... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM ************ TRẦN THỊ HỒNG NGÃI NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM... muốn thuốc Để hiểu rõ tác dụng thuốc HSN, tiến hành đề tài Nghiên cứu tính an tồn, kết điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu thuốc HSN thực nghiệm lâm sàng với mục tiêu: Xác định độc tính