Bài viết trình bày đánh giá độc tính phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hóa xạ đồng thời trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn III không chỉ định mổ.
Bệnh viện Trung ương Huế ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH PHÁC ĐỒ PACLITAXEL-CARBOPLATIN KẾT HỢP HOÁ XẠ ĐỒNG THỜI TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ, GIAI ĐOẠN III, KHÔNG CHỈ ĐỊNH MỔ Hàng Quốc Tuấn1,Lê Hữu Đức1, Danh Thị Kim Nguyệt1 TÓM TẮT Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn III, không mổ chủ yếu hoá trị xạ trị Phác đồ paclitaxel – carboplatin phối hợp hoá xạ trị lựa chọn điều trị áp dụng bệnh viện đa khoa Tỉnh Kiên Giang Mục tiêu: Đánh giá độc tính phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn III không định mổ Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, thực bệnh nhân UTPKTBN, giai đoạn III không mổ được, điều trị phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời Kết nghiên cứu qua 33 bệnh nhân: Tuổi trung bình: 67 ± 12 Tỉ lệ Nam/Nữ=3,7 Giai đoạn IIIB chiếm đa số (69,7%), với mô bệnh học chủ yếu Carcinôm tuyến (81,8%), grad (54,5%).90,9% bệnh nhân nhận liều hoá chất ≥ 90% liều định; Liều trung bình V95% u hạch 58,5 Gy ± 0,79 Gy Độc tính điều trị đa số xảy độ I II như: nơn, buồn nơn, rụng tóc, giảm huyết sắc tố, giảm bạch cầu, ngồi ghi nhận viêm phổi (24,2%), viêm thực quản (9,1%).Các yếu tố giai đoạn bệnh liều hóa trị ảnh hưởng độc lập lên độc tính Kết luận: phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III khơng mổ được, có độc tính dung nạp an tồn Từ khố: ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, paclitaxel-carboplatin, độc tính hố xạ trị đồng thời ABSTRACT EVALUATION OF TOXICITIES OF PACLITAXEL – CARBOPLATIN REGIMEN COMBINED WITH CONCURRENT CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS FOR INOPERABLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER STAGE III Hang Quoc Tuan1, Le Huu Duc1, Danh Thi Kim Nguyet1 Background: Nowaday, treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) stage III, unoperable is mainly chemotherapy and radiotherapy The paclitaxel - carboplatin combination concurrent chemoradiotherapy is one of the treatment options currently applied in Kien Giang Province General Hospital Objective: evaluation of toxicity of Paclitaxel – Carboplatin regimen combined with concurrent chemoradiotherapy in patients with non-small cell lung cancer, stage III does not specify surgery Bệnh viện Đa khoa tỉnh Kiên Giang - Ngày nhận (received): 28/4/2019; Ngày phản biện (revised): 30/7/2019 - Ngày đăng (Accepted): 26/8/2019 - Người phản hồi (Corresponding author): Hàng Quốc Tuấn - Email:tuanhangkg@gmail.com ; ĐT: 0983575977 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 45 Đánh giá độc tính phác đồBệnh Paclitaxel-Carboplatin viện Trung ương Huế Patients and methods: descriptive cross-sectional study, performed in patients with NSCLC, stage III unoperative, treated with Paclitaxel – Carboplatin regimen combined with concurrent chemoradiotherapy The results of the study were 33 patients: an average age of 67 years, male / female ratio = 3.7, stage IIIB (69.7%), histopathology as primary carcinoma (81.8) %), grad (54.5%) 90.9% of patients received a dose of ≥ 90% of the prescribed dose; the average dose of V95% tumor and lymph nodes is 58,5 Gy ± 0,79 Gy Most toxicity occurs in degrees I and II such as: vomiting, nausea, alopecia, reduction of hemoglobin, leukopenia, in addition to pneumonia (24.2%), esophagitis (9.1%) Pathological factors and dose chemotherapy independently affect toxicity Conclusion: Paclitaxel – Carboplatin regimen combined with concurrent chemoradiotherapy while treating NSCLC patients with stage III, unoperable that the toxicity can be tolerable and safe Keywords: non-small cell lung cancer, paclitaxel-carboplatin, concomitant chemoradiation therapy toxicity I ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lí ác tính thường gặp gây tử vong hàng đầu phạm vi toàn cầu Theo Globocan 2012, Việt Nam ung thư phổi ung thư thường gặp giới, với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất 22,6/100.000 người Và loại ung thư đứng vị trí thứ nam giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 41,1/100.000 vị trí thứ nữ giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000[12] Điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn ung thư, loại mô bệnh học, thể trạng bệnh nhân tình trạng bệnh lí nội khoa kèm[10] Đối với khối u tiến triển chỗ, vùng khơng phẫu thuật được, hố trị (HT) phối hợp với xạ trị (XT) giúp cải thiện tốt so với xạ trị hoá trị đơn với chứng y học khẳng định ASCO Guidelines, 2005[7][14][16] Tại Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang, mơ thức hố trị trước phối hợp với hố xạ trị đồng thời với phác đồ Paclitaxel – carboplatin cho bệnh nhân UTPKTBN thực vài năm gần Tuy nhiên, việc đánh giá độc tính liệu pháp điều trị chưa ghi nhận đầy đủ Để góp phần kiểm sốt nâng cao hiệu điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa, chỗ, vùng với mô thức điều trị mới, tiến hành nghiên cứu đề tài “ Đánh giá độc tính phác đồ Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời bệnh nhân ung thư phổi không tế 46 bào nhỏ, giai đoạn III không định mổ” Mục tiêu: Xác định tỉ lệ mức độ độc tính xảy bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, giai đoạn III, không định mổ sử dụng phác đồ PaclitaxelCarboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời Xác định yếu tố ảnh hưởng đến độc tính xảy bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn III, không định mổ, sử dụng phác đồ Paclitaxel- Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang 2.2 Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không định mổ, điều trị phác đồ hoá chất paclitaxel – carboplatin kết hợp hoá - xạ đồng thời khoa Ung bướu, Bệnh viện Đa khoa Kiên Giang từ 01/01/2016 đến 30/6/2018 2.2.1 Tiêu chí chọn bệnh - UTPKTBN xác định mô bệnh học - Giai đoạn IIIA mổ giai đoạn IIIB (AJCC 2010) - Chưa điều trị phương pháp chỗ hay tồn thân trước - Khơng có chống định điều trị hố chất xạ trị - Chấp thuận tham gia nghiên cứu Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 Bệnh viện Trung ương Huế 2.2.2 Tiêu chí loại trừ - Ung thư phổi loại tế bào nhỏ - Có bệnh lý nội khoa nặng khơng thể tham gia hố trị xạ trị - Mắc từ loại ung thư trở lên vòng năm gần - Bệnh nhân điều trị ung thư trước - Bệnh nhân có thai cho bú - Bệnh nhân từ chối hợp tác, không theo dõi 2.3 Chọn mẫu thuận tiện theo tiêu chí 2.4 Phương pháp thu thập số liệu Thu thập số liệu qua bệnh án nghiên cứu: ghi nhận thông tin tuổi, giới, tiền sử cá nhân gia đình, số KPS, triệu chứng lâm sàng, giai đoạn bệnh theo TNM, kết xét nghiệm sinh hoá, huyết học, marker ung thư, mơ bệnh học, hình ảnh học Ghi nhận độc tính sau chu kì hóa trị xạ trị Mỗi bệnh nhân quản lí bệnh án riêng Các số liệu mã hoá vào máy vi tính với phần mềm SPSS 20.0 sở nghiên cứu 2.5 Các bước tiến hành - Khám đánh giá lâm sàng; thực xét nghiệm chẩn đoán - Chẩn đoán giai đoạn: theo TNM năm 2010 UICC - Xét khả không phẫu thuật: + UTPKTBN giai đoạn IIIA (T1-3;N2; M0 T4; N0-1; M0) giai đoạn IIIB + UTPKTBN giai đoạn IIIA ( T3; N1; M0) bệnh nhân có chống định gây mê phẫu thuật có bệnh lí nội khoa kèm, bệnh nhân từ chối phẫu thuật - Các bước điều trị: Bệnh nhân có đầy đủ tiêu chí chọn bệnh tiến hành điều trị chu kì phác đồ Paclitaxel – carboplatin liều: Paclitaxel 200mg/m2 da + Carboplatin AUC = truyền TM N1, chu kì tuần Sau tiến hành hố xạ trị đồng thời theo phác đồ: Xạ trị lồng ngực (u hạch trung thất) tổng liều = 60Gy, 30 phân liều (mỗi phân liều 2Gy), xạ ngày/tuần Đồng thời hố Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 trị truyền TM Paclitaxel: 45mg/m2 da + Carboplatin: AUC=2, hàng tuần (vào đầu tuần xạ trị) x tuần 2.6 Đánh giá độc tính - Phân độ độc tính hóa chất theo tiêu chuẩn WHO năm 2000[7, 29] Ghi nhận độc tính trước chu kì hố trị đầu tuần xạ trị - Khảo sát mối liên quan yếu tố ảnh hưởng đến độc tính 2.7 Phương pháp phân tích xử lí kết + Phân tích số liệu thực với phần mềm thống kê SPSS 20.0 + Sử dụng phép kiểm chi bình phương, phép kiểm Fisher’s exact để kiểm định tỉ lệ, so sánh có ý nghĩa thống kê với p 60 19/23 (82,6%) Hút thuốc Có hút 15/19 (78,9%) 0,2 – 5,5 Khơng hút 11/14 (78,6%) Kích thước u/ CTScan 57,7 ± 19,4 0,9 – 1,05 Giai đoạn IIIA IIIB KPS >80 80 Bệnh nội khoa Có Khơng Liều Hóa trị >80 80 Liều xạ vào 95% V U Yếu tố 7/10 (70%) 19/23 (82,6%) p 0,04 0,6 0,36-11,4 0.01 20/27 (74,1%) 6/6 (100%) 0.03 20/26 (76,9%) 5/6 (83,3%) 1,5 0,15 – 15,4 24/30 (80%) 2/3 (66,7%) 58,5 ± 0,8 0,15 – 25,9 0,01 0,92 0,3 – 2,68 0,87 Bảng Các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính (phân tích đa biến) OR CI 95% OR p Tuổi 0,3 0,06 – 1,6 0,2 Hút thuốc 2,5 0,3 – 50 0,5 Giai đoạn 4,2 0,3 - 52 0,02 Bệnh nội khoa 0,3 0,01 – 10,6 0,8 Liều Hóa trị 11,6 0,1 – 902 0,01 Liều xạ vào 95% V U 1,8 0,4 – 7,9 0,4 IV BÀN LUẬN Trong nghiên cứu chúng tơi tuổi trung bình 67 ± 12 (nhỏ nhất: 46 tuổi; lớn nhất: 90 tuổi) Theo E.C.J Phernambucq cs tuổi trung bình 62 tuổi (nhỏ 42 tuổi, lớn 82 tuổi)[11] Qua chúng tơi thấy bệnh ung thư phổi thường xảy người lớn tuổi, chứng tỏ sống lâu khả tích lũy yếu tố nguy nhiều Nam thường gặp nhiều nữ, ghi nhận nam chiếm Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 26 (78,8%), nữ chiếm (21,2%) Theo Nguyễn Việt Quang giới tính nam (77,1%), nữ (22,9%)[5] Kết nghiên cứu tương đồng với tác giả nước Ở Việt Nam có lẽ nam hút thuốc nhiều nên dễ mắc ung thư phổi nữ Khảo sát vị trí u chúng tơi nhận thấy u thường xảy thùy (63,6%) Theo Đinh Ngọc Việt, bệnh viện Phổi TW nhận thấy u nguyên phát thường gặp thùy chiếm đa số (64%)[6] Kết 49 Đánh giá độc tính phác đồBệnh Paclitaxel-Carboplatin viện Trung ương Huế tương tự với kết nghiên cứu Đánh giá giai đoạn bệnh theo UICC 2010, ghi nhận bệnh nhân giai đoạn IIIB nhiều giai đoạn IIIA: 69,7% > 30,3% Theo Lê Tuấn Anh, Bệnh viện Chợ Rẫy 44,2% bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn IIIA 55,8% bệnh nhân giai đoạn IIIB [1]; Theo J Liang cs tỉ lệ bệnh nhân giai đoạn IIIA/ IIIB tương tự chúng tơi (24%/76%) [13] Nhìn chung nghiên cứu thường có xu hướng chọn bệnh nhân giai đoạn IIIB, giai đoạn điển hình cho phối hợp mơ thức hố trị xạ trị Về phân loại mô học, thấy ung thư biểu mô tuyến chiếm tỉ lệ cao (81,8%), phân độ mô học Grade thường gặp (54,5%) Theo Nguyễn Việt Quang, Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ ung thư biểu mô tuyến chiếm tỉ lệ cao 88,57%[5], kết nghiên cứu phù hợp với tác giả khác nước, đa phần ung thư biểu mô tuyến U phổi tổn thương nằm lồng ngực để tiếp cận u làm xét nghiệm mô bệnh học gặp nhiều khó khăn Có nhiều phương cách để tiếp cận u làm sinh thiết Trong nghiên cứu sinh thiết qua nội soi phế quản chủ yếu chiếm 36,4%, sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CT Scan (21,2%) Theo Nguyễn Đức Hạnh, bệnh viện phổi TW, ghi nhận sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CT Scan (60%) qua soi phế quản (40%) [3] Hai phương pháp thường qui sinh thiết tổn thương phổi lấy nhiều mẫu mơ với kích thước đủ lớn để làm xét nghiệm Theo NCCN 2016 điều trị UTPKTBN giai đọan III, khơng mổ chủ yếu hóa chất xạ trị[15] Nghiên cứu chúng tơi có 90,9% bệnh nhân nhận liều hoá trị ≥ 90% so với liều định; 95% thể tích u hạch nhận liều xạ: 58,5 Gy ± 0,79 Gy Liều xạ quan lành giới hạn cho phép Đánh giá độc tính điều trị, chúng tơi thấy: thời điểm ghi nhận xuất độc tính thường gặp chu kì khoảng sau tuần hoá xạ đồng thời 50 chiếm 66,6% Đa phần độc tính xảy độ I, II: nơn, buồn nơn, rụng tóc, giảm Hgb, giảm BC Có trường hợp (9,1%) nơn độ xử lí thuốc chống nơn Ondasetron Dexamethason, kiểm sốt Viêm phổi viêm thực quản gặp với tỉ lệ: 24,2% 9,1%, chủ yếu độ I II Tăng men gan từ 2-3 lần chiếm 33,3% Tuy nhiên, độc tính khơng ảnh hưởng nhiều đến liệu trình điều trị tính mạng bệnh nhân Theo Nguyễn Việt Long tỉ lệ nôn (28%), buồn nôn (66%), tỉ lệ giảm bạch cầu huyết sắc tố 94% 70%, thường xảy thời gian ngắn, giảm bạch cầu độ chiếm 20%, viêm thực quản 54%, độ chiếm 14%, viêm phổi (8%) chủ yếu độ [4] Theo Swan Swan Leong cộng nghiên cứu 63 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, khơng mổ với phác đồ Paclitaxel+carboplatin sau hóa xạ đồng thời với paclitaxel hàng tuần ghi nhận độc tính hệ tạo huyết viêm thực quản; 34,9% giảm bạch cầu độ 1-2; 37% giảm bạch cầu độ 3-4, có trường hợp chuyển sang nhiễm trùng giảm bạch cầu; thiếu máu độ 1-2 chiếm tỉ lệ 76% (3% thiếu máu độ 3); giảm tiểu cầu chủ yếu độ (15,8%); độc tính ngồi hệ tạo máu chủ yếu nơn buồn nôn độ 1-2 chiếm tỉ lệ 77,7% (4,7% nôn buồn nôn độ 3); tiêu chảy độ 1-2 chiếm tỉ lệ 23,8%; viêm thực quản chủ yếu độ 1-2 (52,4%) chiếm tỉ lệ cao[17] Theo Chandra P.Belani cộng ghi nhận độc tính chủ yếu xảy độ 3-4: thiếu máu (7%); giảm bạch cầu (31%); giảm tiểu cầu (9%); viêm thực quản (19%); viêm phổi (4%)[9] So với tác giả nước ngồi độc tính huyết học giống nhau, độc tính thực quản nghiên cứu thấp viêm phổi sau xạ trị cao tác giả nước ngồi Nhìn chung kết nghiên cứu tương tự tác giả khác nước độc tính xảy chủ yếu độ 1-2, không đe dọa đến tính mạng người bệnh, khơng làm cản trở trình điều trị Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến độc tính theo Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019 Bệnh viện Trung ương Huế phương pháp hồi qui Logistic ghi nhận yếu tố tuổi, KPS, giai đoạn bệnh, liều hóa chất có ảnh hưởng đến độc tính điều trị Những bệnh nhân lớn tuổi ≥60 tuổi có tỉ lệ độc tính 82,6% cao bệnh nhân < 60 tuổi (70%) (p=0,04) Những bệnh nhân có KPS=80 giai đoạn IIIB có tỉ lệ độc tính 100% 82,6% cao bệnh nhân có KPS >80 giai đoạn IIIA (74,1% 70%) (p