Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất paclitaxel carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HÀNG QUỐC TUẤN CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HÀNG QUỐC TUẤN CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Chính Đại Cho đề tài: “Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III khơng mổ phác đồ hố chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời” Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu ASCO ASR CLVT CSTC CT ĐTB EGFR ESMO FEV1 FVC HMMD L MRI NS PS SUV TGS TK TMCT UTBM KTBN UTBM UTBMT UTBMV UTP UTPKTB N VEGF Tiếng Việt Hiệp hội ung thư hoa kỳ Xuất độ mắc chuẩn theo tuổi Cắt lớp vi tính Chăm sóc triệu chứng Tiếng Anh American Society of clinical oncology Age standardised rate Computer tomography Đại thực bào Yếu tố tăng trưởng biểu bì Epidermal growth factor receptor European Society for Medical Hiệu hội ung thư châu âu Oncology Thể tích khí thở găng sức Forced expiratory volume in the first giây second Dung tích sống gắng sức Forced vital capacity Hóa mơ miễn dịch Lympho bào Cộng hưởng từ Magnetic, Resonance Imaging Khơng có ý nghĩa thống kê Non significative Chỉ số thể trạng chung Performance status Giá trị hấp thụ chuẩn Standardized uptake values Thời gian sống Tyrosin kinase Tĩnh mạch chủ Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ Ung thư biểu mô Ung thư biểu mô tuyến Ung thư biểu mô vảy Ung thư phổi Ung thư phổi tế bào nhỏ Yếu tố tăng trưởng mạch máu Vascular endothelial growth factor MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lí ác tính thường gặp gây tử vong hàng đầu phạm vi toàn cầu[1] Số ca mắc năm tăng trung bình 0,5% Năm 2012, theo thống kê Hiệp hội Ung thư Hoa Kì có 226.160 người mắc ung thư phổi (Nam: 116.470 người; Nữ: 109.690 người), số tử vong 160.340 người (Nam: 87.750 người; Nữ: 72.590 người)[2] Theo Globocan 2012, Việt Nam ung thư phổi ung thư thường gặp giới, với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất 22,6/100.000 người Và loại ung thư đứng vị trí thứ nam giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 41,1/100.000 vị trí thứ nữ giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000[3] Trong thực hành lâm sàng, ung thư phổi chia thành hai nhóm ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) ung thư phổi loại tế bào nhỏ Trong đó, UTPKTBN chiếm tới 75-80% số trường hợp, có diễn tiến tương đối khu trú chỗ, vùng[4] Triệu chứng UTPKTBN thường âm thầm, nghèo nàn khơng đặc hiệu Vì vậy, khó khăn cho việc chẩn đoán điều trị sớm[5] Hơn 70% bệnh nhân ung thư phổi chẩn đoán giai đoạn trễ, khơng khả chữa khỏi[4] Trong UTPKTBN đa phần phát giai đoạn tiến xa, chỗ, vùng, khơng khả phẫu thuật chiếm 35-50% tiên lượng sống năm từ 13-37%[6] Điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn ung thư, loại mô bệnh học, thể trạng bệnh nhân tình trạng bệnh lí nội khoa kèm Đối với khối u tiến triển chỗ, vùng không phẫu thuật được, việc tiến hành lấy mẫu bệnh phẩm để chẩn đốn mơ bệnh học vơ quan trọng Tổn thương u phổi nằm sâu lồng ngực nên việc tiếp cận, chẩn đốn mơ bệnh học thường gặp khó khăn, đòi hỏi phải phải thực kỹ thuật chuyên sâu soi phế quản, soi trung thất, sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn thiết bị chẩn đốn hình ảnh…mới tiếp cận tổn thương để lấy bệnh phẩm chẩn đốn mơ bệnh học Ngày với phát triển kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch, kỹ thuật sinh học phân tử phân tích đột biến gen nâng cao chất lượng chẩn đoán hơn, theo xu hướng đánh giá bệnh theo cá thể, từ mở liệu pháp điều trị như: liệu pháp điều trị nhắm trúng đích miễn dịch ngày nở rộ Chẩn đoán UTPKTBN dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng, việc chẩn đoán bao gồm chẩn đoán xác định, đánh giá mơ bệnh học, đột biến gen chẩn đốn giai đoạn bệnh quan trọng để xác định phương pháp chiến lược điều trị Để tìm hiểu sâu thêm phương pháp chẩn đoán UTPKTBN tiến hành thực chuyên đề nhằm phục vụ cho luận án “Đánh giá kết điều trị UTPKTBN giai đoạn III không mổ phác đồ hoá chất Paclitaxel Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời” I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1 Dịch tể học - UTP loại ung thư phổ biến giới số ca mắc năm tăng trung bình 0,5% Theo Globocan 2012, giới có khoảng 1.800.000 ca mắc UTP, chiếm 12,9% tổng số ca mắc ung thư, UTP loại ung thư thường gặp nam giới với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 34,2/100.000 dân đứng hàng thứ nữ giới với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 13,6/100.000 dân[3] - Tỉ lệ mắc UTP khác quốc gia, 58% UTP xảy quốc gia phát triển Ở Nam giới, quốc gia Trung Đơng Âu có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất: 53,5/100.000 dân, quốc gia Đơng Á có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi: 50,4/100.000 dân Ở nữ giới, quốc gia Bắc Mỹ có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất: 33,8/100.000 dân, khu vực Bắc Âu: 23,7/100.000 dân[7,8] - Mặt khác, UTP nguyên nhân gây tử vong hàng đầu loại ung thư toàn cầu Theo Globocan 2012, giới có 1.590.000 người chết UTP, chiếm 19,4% tổng số tử vong ung thư Trong tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) nam 30/100.000 dân cao nữ 11,1/100.000 dân[3] Ở vùng có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao song song theo có tỉ lệ tử vong cao - Tại Việt Nam, theo Globocan 2012 UTP ung thư thường gặp nam giới với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 41,1/100.000 dân, nữ giới UTP đứng hàng thứ sau ung thư vú với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000 dân UTP nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ sau ung thư gan tính chung giới, với tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) chung giới 22,6/100.000 dân Trong tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) nam giới 37,2/100.000 dân nữ giới 10,8/100.000 dân[3,9] 1.2 Các yếu tố nguy 1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào Theo Tổ chức Y tế Thế giới, kỷ XX hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà, tẩu dạng hút thuốc khác có đốt sợi thuốc (gọi chung thuốc lá) gây chết 100 triệu người toàn giới, người hút thuốc tăng tỉ lệ tử vong 30-80% chủ yếu mắc bệnh UTP, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính bệnh tim mạch[10] Với chứng khoa học người ta chứng minh thuốc nguyên nhân 90% UTP, khoảng 87% UTP nghĩ hút thuốc phơi nhiễm khói thuốc bị động Khói thuốc chứa khoảng 4000 loại hố chất, có khoảng 60 chất gây ung thư, chất 4-(N-methyl-NNitrosamine) -1 - (3-pyridyl-butanone-NNK) chất gây ung thư mạnh thực nghiệm Theo Wynder EL, Graham EA (Hoa Kì, 1950) số tác giả khác Anh (xứ Wales) 92%-94% tử vong ung thư phổi liên quan đến nghiện hút thuốc nam giới 78%-80% nữ giới[11] Tỉ lệ ung thư phổi người nghiện thuốc cao từ 8-20 lần so với người không nghiện hút tuỳ theo số lượng điếu thuốc hút ngày Nguy mắc ung thư phổi giảm dần theo thời gian sau cai thuốc Sau cai thuốc 10-20 năm nguy mắc ung thư phổi người nghiện thuốc cao từ 0,5 đến lần so với người không nghiện (Doll R Hill A.B, 1964) Ở Việt Nam, theo số liệu điều tra năm 2003 tỉ lệ nam giới hút thuốc 56%, nữ giới 3,4%, ước tính 10% dân số (khoảng triệu người) chết sớm bệnh có liên quan đến thuốc (như ung thư phổi) Theo Huỳnh Thảo Luật khảo sát tỉ lệ hút thuốc người dân TP Cần Thơ năm 2012 ghi nhận tỉ lệ hút thuốc chung người dân từ 18 tuổi trở lên 29,7%, tỉ lệ hút thuốc nam 52,4%, nữ 1,9% [12] Theo Nguyễn Thị Hoài Nga cộng (Cs) khảo sát ung thư phổi nguyên phát Bệnh viện K 10 năm từ 2001-2010 ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân ung thư phổi có tiền sử hút thuốc nam 88,1%, nữ 2,1%, số điếu thuốc hút trung bình ngày 18-19 điếu tối đa 47 điếu, 83,4% trường hợp hút thuốc bao (20 điếu)/ngày thời gian hút thuốc 10 năm nghiên cứu ghi nhận 10 tỉ lệ bệnh nhân có tiền sử hít thuốc thụ động nam 61,2% nữ 90,4% với thời gian trung bình sống làm việc mơi trường có khói thuốc 13,2 năm[13] 1.2.2 Ơ nhiễm khơng khí Nguy UTP ngày tăng theo q trình cơng nghiệp hố nhiễm mơi trường Người ta thấy UTP phát sinh nhiều nước có công nghiệp giao thông vận tải phát triển, nước tỉ lệ UTP thành thị cao vùng nông thôn Các chất thải từ cơng nghiệp bụi amiante, berylli bị hít vào phổi làm tăng khả mắc bệnh UTP Công nhân khai thác tiếp xúc thường xuyên với amiante có nguy UTP cao gấp lần người không tiếp xúc Ngoài tiếp xúc với niken, crom, sắt, thạch tín, than nhựa, khí đốt, dầu mỏ, khói động diezen cung góp phần tăng nguy mắc bệnh UTP[1] 1.2.3 Bước xạ ion hố Bức xạ ion gây ung thư hầu hết quan có gây UTP Nguồn xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, đất, vật liệu xây dựng, nguồn người tạo chẩn đoán y học Ngày nay, người ta thừa nhận UTP thợ mỏ vùng Joachimstal (Cộng hoà Séc) Schneeberg (Đức) quan sát từ thập kỷ 60 có nguyên quặn uranit phóng xạ có mỏ Các xạ ion tia X, tia Gamma, tia Neutron làm hủy hoại ADN gây đột biến gen [1] 1.2.4 Yếu tố di truyền [11] Những nghiên cứu dịch tể cho thấy nguy mắc ung thư phổi cao người có tiền sử gia đình mắc ung thư phổi, chí người bỏ thuốc ngừng tiếp xúc với yếu tố nghề nghiệp Cơ chế di truyền ung thư phổi chưa biết rõ, có giả thuyết cho số enzym nội bào (cytochrom P-450) làm hoạt hoá làm tăng tác động yếu tố gây ung thư môi trường Yếu tố di truyền làm tăng nguy mắc ung thư phổi mà ảnh hưởng đến tiên lượng ung thư phổi - Bất thường nhiễm sắc thể: số đoạn nhiễm sắc thể chứa gen ung thư gen ức chế khối u bao gồm: nhiễm sắc thể 3p, 8P, 9p, 11p, 15P 17P 31 Hình 16 Ung thư biểu mơ tế bào lớn thần kinh nội tiết tế bào lớn - Ung thư phế quản loại biểu mô tuyến tế bào lớn mô học xác định đột biến gen EGFR, có tỷ lệ dương tính cao từ 52- 64%, đột biến ALK có tỷ lệ thấp ≈ 5% - Ung thư biểu mô vảy tỷ lệ đột biến gen thấp khoảng 5,4%, type mô học tiến triển chậm, có tiên lượng tốt Phân độ mơ học: Mơ bệnh học xác định độ biệt hóa khối u, từ phân chia độ biệt hóa để điều trị tiên lượng bệnh Đánh giá độ mô học (Grade): Gx Không thể đánh giá độ mô học; G Độ biệt hóa cao; G2 Độ biệt hóa trung bình; G Độ biệt hóa kém; G Khơng biệt hóa Khi tổn thương có biểu xâm nhập xếp độ mơ học, độ biệt hóa thấp tiên lượng xấu Tỉ lệ sống thêm năm sau phẫu thuật UTBM không tế bào nhỏ độ biệt hóa cao 40%; biệt hóa vừa 20%; biệt hóa 7%[33] Hóa mơ miễn dịch: Kỹ thuật nhuộm hóa mơ miễn dịch giúp phân biệt xác định rõ type mô bệnh học số trường hợp khó, tổn thương khơng điển ung thư phế quản thuộc type mô bệnh nào, nguyên phát hay thứ phát từ nơi khác đến, khối u biểu mô hay trung mô màng phổi, u lympho ác tính phổi, u từ phổi hay tuyến ức, từ giúp chẩn đốn xác type mơ bệnh cụ thể để có thái độ xử lý đúng, lựa chọn phác đồ điều trị tiên lượng bệnh  Xác định týp mô bệnh học HE kết nhuộm HMMD[32,34]: + UTBMT: TTF-1(+), CK7 (+), Napsin A (+) p40 (-) + UTBMV: p40 (+), CK5/6 (+), p63 (+) TTF-1 (-) 32 + U thần kinh nội tiết: CK (+), TTF-1 (+), Chromogranin (+), Synaptophysin (+), CD56 (+) + Những trường hợp dương tính với dấu ấn UTBMT và/hoặc thể chất nhầy âm tính dấu ấn UTBMV xếp loại UTBMKTBN ưu tuyến + Trường hợp dương tính với dấu ấn vảy với mức bộc lộ trung bình lan toả tiêu dấu ấn UTBMT và/hoặc chất nhầy âm tính xếp loại UTBMKTBN ưu vảy + Nếu dấu ấn UTBMT TTF-1(+) khối u UTBMKTBN ưu tuyến, khơng quan tâm đến dấu ấn tế bào vảy + Nếu chất nhầy bào tương chứng minh tế bào u sinh thiết UTBMKTBN biệt hố (và khơng có biểu dấu ấn HMMD UTBMT UTBMV), khối u chẩn đoán UTBMT + Nếu TTF-1(+) p40 p63(+) nhiều cụm tế bào u, có gợi ý ung thư biểu mô tuyến loại khác có biểu tế bào + Nếu TTF-1 p40 âm tính khối u thiếu hình thái vảy tuyến, nhuộm chất sừng chất giúp xác định khối u biểu mô Nếu chất sừng (-) cần nhuộm nhiều như: S100, CD45 CD31) để loại trừ khối u khác giống u biểu mô melanoma, lymphoma 3.7 Xét nghiệm chất điểm ung thư: Những chất điểm khối u chất sản xuất từ tế bào ung thư từ tế bào tham gia vào trình đáp ứng thể với khối u Các chất phát máu, nước tiểu, mô thể Nồng độ chất tăng lên bệnh ung thư Phát định lượng chất điểm khối u có giá trị tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị phát tái phát chẩn đoán Hiện - nhiều nghiên cứu xác định vai trò số chất điểm khối u sau: Kháng nguyên ung thư bào thai (CEA): không đặc hiệu, CEA tăng huyết bệnh nhân ung thư phổi, ung thư tiêu hoá, ung thư vú… Độ nhạy độ đặc hiệu CEA chẩn đoán tuỳ thuộc vào giá trị ngưỡng Trị số ngưỡng 33 nhiều tác giả chọn ng/ml Độ nhạy CEA chẩn đoán ung thư phổi thấp Theo Lê Sỹ Sâm, Bệnh viện Thống Nhất khảo sát gia tăng tỉ lệ nồng độ CEA huyết bệnh nhân UTPKTBN nhận thấy: cần tăng thêm 26% số xét nghiệm CEA máu xác định tiến triển ung thư phổi với độ nhạy 72,2%, khả - tiên đoán 92,9%, độ đặc hiệu 97,2%[35] Cyfra 21-1 (Fragmens of Cytokeratin 19): có giá trị chẩn đoán theo dõi hiệu điều trị ung thư phổi týp tế bào vẩy týp biểu mơ tuyến Ngồi ra, Cyfra 21-1 tăng số bệnh như: ung thư bàng quang xâm lấn tiến triển, viêm phổi, lao phổi Giá trị ngưỡng: 3,3-3,6 ng/ml Độ nhạy chẩn đoán - ung thư phổi từ 41%-68%[34,36] Kháng nguyên Carbonhydrate (CA): độ nhạy CA 19.9 CA 125 thấp vào khoảng 40% Ung thư phổi týp tế bào lớn týp biểu mơ tuyến có độ nhạy cao týp biểu mơ tế bào vẩy CA 19.9 có trị số bình thường: < 37 UI/ml CA 125 có trị số - bình thường < 35 UI/ml[37] Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy (SCC): đặc hiệu cho ung thư biểu mô vảy phổi, cổ tử cung, đầu mặt cổ Trị số bình thường từ 0-2,5 ng/ml, độ nhậy SCC: 33%-61%[34] 3.8 Xét nghiệm đột biến gen[10,38,39,40] Xét nghiệm phân tích đột biến gen EGFR, KRAS, sử dụng bệnh phẩm tế bào học, tốt bệnh phẩm mơ bệnh học để làm xét nghiệm phân tích đột biến gen Ngày xác định độ biến EGFR bệnh phẩm máu bệnh nhân Các kỹ thuật phát đột biến gen: Phản ứng khuyếch đại chuỗi (Polymerase Chain Reaction- PCR), giải trình tự chuỗi DNA (DNA sequencing), phương pháp Pyrosequencing, phương pháp ScorpionsARM Các đột biến EGFR xảy 10% đến 20% bệnh nhân UTPKTBN không lựa chọn, tỉ lệ đột biến EGFR cao xảy người không hút thuốc, đột biến thường xảy phụ nữ, người gốc Châu Á bệnh nhân ung thư tuyến Các 34 đột biến EGFR phát bốn exon (exon 18-21) vùng kinase tyrosine[41,42] Các đột biến EGFR phân loại đại khái thành ba nhóm: + Mất đoạn exon 19 + Đột biến điểm exon 21 (gọi L858R) + Đột biến exon 18, 20 21 Nhiều trường hợp số đột biến hoạt hoá EGFR tyrosine kinase nhạy với chất ức chế tyrosine kinase Chúng bao gồm đoạn exon 19 L858R, vốn chiếm khoảng 85% tổng số đột biến EGFR Các đột biến EGFR khác, cụ thể đột biến liên quan đến exon 20, gây kháng chất ức chế tyrosine kinase Đột biến kháng thuốc thông thường exon 20 đột biến T790M, báo cáo xảy khoảng 50% bệnh nhân với bệnh nặng liệu pháp kháng EGFR TKI[43] 35 Bảng Phân loại sinh học phân tử dành cho UTP[44,45] Đường Subtypes Mơ tả tín hiệu 1.1 Đột biến EGFR Tiềm điều trị thích hợp EGFR TKIs hố trị Týp mơ Mức độ học thích đáp ứng hợp lâm sàng UTBMT cao UTBMT cao UTBMT cao UTBMT cao UTBMT cao Phối hợp egfr/her2 TKI, chất ức chế c-MET +/- hệ Đột biến 1.2 kháng thuốc EGFR T790M EGFR TKIs, chất ức chế Hsp90, phối hợp c-MET/ chất ức chế VEGFR2, chất ức chế ChK1 VeriStrat 1.3 proteomic EGFR TKI bevacizumab signature 2.1 3.1 4.1 Đột biến KRAS EML4-ALK Bộc lộ mức c-MET Phối hợp chất ức chế MAPK KRAS AKT/PI3K, chất ức chế Hsp90 EML4- Chất ức chế ALK, chất ức ALK chế Hsp90 Ức chế c-MET, ức chế đồng c-MET thời MET/VEGFR2, ức chế ALK/MET, kháng thể đơn dòng chống c-MET Ức chế c-MET, ức chế đồng 4.2 Đột biến cMET c-MET thời MET/VEGFR2, ức chế ALK/MET, kháng thể đơn dòng chống c-MET Khuyếch 5.1 đại/đột biến PI3CA AKT/P I3K Ức chế PI3K, AKT, mTOR UTBMT, tế bào nhỏ, vảy trung bình UTBMT, vảy, UT tế bào lớn, thấp UT tế bào nhỏ UTBMT thấp 36 Đường Subtypes Mơ tả Tiềm điều trị thích tín hợp hiệu Mất đoạn 5.2 PTEN methyl hố Bộc lộ 6.1 6.2 mức AKT/P I3K VEGF R VEGFR Bộc lộ P53/B mức Bcl-2 CL Ức chế PI3K, AKT, mTOR Ức chế VEGFR Ức chế BCL Týp mô Mức độ học thích đáp ứng hợp lâm sàng UTBMT thấp UT tế bào nhỏ UT tế bào nhỏ thấp thấp 3.9 Các xét nghiệm khác Công thức máu, định nhóm máu, sinh hố máu (alkaline phosphatase, LDH, Chức gan, thận, albumin/máu), ECG giúp đánh giá tổng thể bệnh nhân, hỗ trợ việc chẩn đoán định điều trị IV CHẨN ĐỐN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ 4.1 Chẩn đoán xác định[15,16] Để chẩn đoán UTPKTBN cần phải kết hợp nhiều phương pháp khai thác kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng cách tỉ mỉ phối hợp với cận lâm sàng, Lâm sàng có tính chất gợi ý, CLVT, MRI, PET/CT có giá trị định hướng chẩn đốn xác định chẩn đốn giai đoạn bệnh Mơ bệnh học có ý nghĩa chẩn đốn định, bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, Chọc hút kim nhỏ, sinh thiết kim xuyên thành ngực, Cell Block tế bào dịch màng phổi, dịch rữa phế quản, sinh thiết hạch tổn thương nghi ngờ di căn, mô bệnh học sau mổ 4.2 Chẩn đoán phân biệt[1,16] Khi UTPKTBN có lâm sàng xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh, chưa lấy bệnh phẩm để có chẩn đốn tế bào mơ bệnh học cần chẩn đoán phân biệt với số bệnh khác để có phác đồ điều trị cho bệnh cụ thể: - Viêm phổi khối, áp xe phổi 37 - Các u lao, tổn thương dạng lao phổi - Các nấm phổi - Các tổn thương u phổi thứ phát từ nơi khác di đến 4.3 Chẩn đoán giai đoạn[15,16] Xếp loại lâm sàng TNM phân chia giai đoạn theo UICC 2010[46] T: U nguyên phát Tx: Khơng xác định u ngun phát, có tế bào ung thư dịch tiết hay dịch rửa phế quản khơng tìm thấy u hình ảnh nội soi phế quản T0: Khơng có dấu hiệu u nguyên phát Tis: Ung thư chỗ T1: U có đường kính lớn ≤ 3cm u bao quanh phổi tạng màng phổi, khơng có dấu hiệu xâm lấn tới phế quản xa tiểu phế quản thuỳ thăm khám nội soi T1a: U có đường kính lớn ≤ 2cm T1b: U có đường kính lớn > 2cm ≤ 3cm T2: U có đường kính lớn > 3cm ≤ 7cm u có dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm; Xâm lấn tạng màng phổi; Phối hợp với xẹp phổi viêm phổi tắc nghẽn u xâm lấn tới vùng rốn phổi không bao gồm tồn phổi T2a: U có đường kính lớn > 3cm ≤ 5cm T2b: U có đường kính lớn > 5cm ≤ 7cm T3: Khối u > cm xâm lấn trực tiếp vào số thành phần sau: Thành ngực (bao gồm khối u nằm rãnh liên thuỳ trên), hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, thành màng tim, Hoặc khối u nằm phế quản gốc cách carina < 2cm không xâm lấn carina, Hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn tồn phổi, hay có vài nhân ung thư nằm rải rác thuỳ phổi T4: Khối u với kích thước xâm lấn vào thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quản quặt 38 ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, hay nhiều nhân ung thư rải rác thuỳ phổi khác bên N: Hạch vùng Nx: Hạch vùng không xác định N0: Không di hạch vùng N1: Di hạch cạnh khí quản bên và/ hạch rốn phổi bên hạch phổi bao gồm hạch di đường xâm lấn trực tiếp N2: Di hạch trung thất bên /hoặc hạch carina N3: Di hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch bậc thang đối bên, hạch thượng đòn M: Di xa Mx: Khơng đánh giá di xa M0: Khơng có di xa M1: Di xa M1a: Các nhân di nằm thuỳ đối bên, màng phổi tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính M1b: Di xa Đánh giá giai đoạn: IA: T1a, T1b; N0; M0 IB: T2a; N0; M0 IIA: T1a, T1b, T2a; N1; M0; T2b; N0; IIB: T2b; N1; M0; T3; N0; M0 IIIA: T3; N1; M0; T1-3; N2; M0 IIIB: T1-3; N3; M0; T4; N2-3; M0 IV: T4; N0 - 1; M0 Bất kì T; Bất kì N; M1 4.4 Xét khả phẫu thuật: Dựa vào tiêu chí sau đánh giá khơng phẫu thuật được[6,8,47,48,49]: + UTPKTBN giai đoạn IIIA (T1-3;N2; M0 T4; N0-1; M0) giai đoạn IIIB + UTPKTBN giai đoạn IIIA (T3; N1; M0) bệnh nhân có chống định gây mê phẫu thuật có bệnh lí nội khoa kèm 39 + UTPKTBN giai đoạn III có kèm tràn dịch màng phổi 50-100ml (khơng có chứng tế bào ác tính dịch màng phổi) + UTPKTBN giai đoạn III có tắc nghẽn tĩnh mạch chủ tổn thương thần kinh quản quặt ngược xâm lấn thành khí quản xâm lấn phế quản cách carina < cm + UTPKTBN giai đoạn III có vấn đề tim mạch như: rối loạn nhịp tim, tổn thương tim chưa kiểm soát được, nhồi máu tim xảy vòng tháng gần + UTPKTBN giai đoạn III có vấn đề hơ hấp như: tăng áp phổi, cần xác định khả hô hấp bệnh nhân cắt phần toàn phần phổi, đo chức hơ hấp trường hợp sau khơng có khả phẫu thuật: PaCO2 > 45mmHg PàO < 60 mmHg FVC < 40% giá trị tiên đoán FEV1 ≤ 1L (< 60% giá trị tiên đoán) 40 KẾT LUẬN Ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh lí ác tính thường gặp gây tử vong cao Bệnh tiến triển nhanh tiên lượng xấu, sớm di vào hệ thống hạch vùng di xa, triệu chứng thường âm thầm, nghèo nàn khơng đặc hiệu khó khăn cho việc chẩn đốn điều trị sớm Có nhiều phương pháp thăm dò tiếp cận chẩn đốn như: XQ phổi chuẩn, CLVT, MRI, PET/CT, nội soi thăm dò, điểm khối u, đánh giá chức hô hấp,… Tuy nhiên, kết mô bệnh học, bệnh phẩm lấy từ bấm sinh thiết qua nội soi, sinh thiết kim xuyên thành ngực, chọc hút tế bào, mô bệnh học sau mổ quan trọng tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định Việc chẩn đoán UTPKTBN phải bao gồm chẩn đoán xác định, chẩn đoán giai đoạn chẩn đốn mơ bệnh học, sinh học phân tử xác định đột biến EGFR, KRAS…từ đề phương án điều trị thích hợp với bệnh nhân có tiên lượng cụ thể Ngày nay, với tiến phương tiện chẩn đốn hình ảnh đại PET/CT, trang thiết bị kỹ thuật sinh học phân tử góp phần tích cực để chẩn đốn sớm điều trị có hiệu làm thay đổi đáng kể thời gian sống thêm chất lượng sống cho bệnh nhân TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngơ Q Châu (2008) Ung thư phổi, Nhà xuất Y học Hà Nội Abraham Guley, Jame L Allegra, Carmen J , et al (2014) "Bethesda hand book of clinical oncology." Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, p: 155-175 Globocan2012 (2012) "Globocan 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012." http://www.globocan.iarc.fr/ Nguyễn Đại Bình (2001) "Ung thư phế quản phổi." Bài giảng ung thư học Nhà xuất Y học Hà Nội, tr:170-177 Hồng Đình Chân, Nguyễn Khắc Kiểm (2010) "Ung thư phổi nguyên phát không tế bào nhỏ." Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr:197-217 Nguyễn Bá Đức cs (2010) "Ung thư Phổi." Điều trị nội khoa bệnh ung thư NXB Y học Hà Nội, tr: 81-92 Bùi Cơng Tồn , Hồng Đình Chân (2008) Bệnh Ung Thư Phổi, Nhà xuất Y học Hà Nội Casciato A Denis, Mary C Territo (2009) "Manual of Clinical Oncology." Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, p 233-254 Lê Hoàng Minh, Phạm Xuân Dũng, Đặng Huy Quốc Thịnh Cs (2016) “Kết ghi nhận ung thư quần thể TP.HCM năm 2014”, Tạp chí ung thư Việt Nam, số 3, tr: 13-21 10 DeVita Jr., Vincent T (2015) "Non-Small cell lung cancer." DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer principles and Practice of Oncology 10, p:5154-5529 11 Nguyễn Việt Cồ, Đồng Khắc Hưng (2011) Ung thư phổi, Nhà xuất Y học Hà Nội 12 Huỳnh Thảo Luật, Hồ Long Hiển Cs (2015) “Khảo sát tỉ lệ hút thuốc kiến thức, thái độ, thực hành, phòng chống hút thuốc người dân TP.Cần Thơ năm 2012”, Tạp chí ung thư Việt Nam, số 3, tr:18-24 13 Nguyễn Thị Hoài Nga, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn (2014) “ Một số đặc điểm dịch tể học, lâm sàng, cận lâm sàng Ung thư phổi nguyên phát chẩn đoán điều trị Bệnh viện K 10 năm từ 2001-2010”, Tạp chí ung thư Việt Nam, số 2, tr: 261-267 14 Nguyễn Văn Kình, Nguyễn Tuấn Anh (2015) Sinh học phân tử ung thư áp dụng cho lâm sàng Nhà xuất Y học Hà Nội 15 Huỳnh Quyết Thắng (2017) Ung thư phổi Nhà xuất Y học Hà Nội 16 Nguyễn Bá Đức (2007) "Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư" NXB Y học Hà Nội 17 Jeffrey Crawford, Davey B Daniel, et al (2010) Clinical handbook in Medical Oncology New York, castle Connolly Graduate Medical Publishing 18 Nguyễn Văn Qui Cs (2016) “Nghiên cứu đặc điểm dịch tể học, lâm sàng số yếu tố liên quan ung thư phổi nguyên phát Bệnh viện ung bướu Cần thơ” Tạp chí ung thư Việt Nam, số 3, tr: 308-313 19 Nguyễn Lam Hoà, Trần Thị Thu Hường, Trần Quang Hưng Cs (2010) “Đánh giá kết bước đầu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Trung tâm Ung bướu Hải phòng từ năm 2008-2010”, Tạp chí ung thư Việt Nam, số 1, tr: 287-291 20 Timothy R Church (2013) “Results of Initial Low-Dose Computed Tomographic Screening for Lung Cancer” N Engl J Med 2013;368:1980-91 21 Phạm Ngọc Hoa, Lê Văn Phước (2008) "U phổi" CT Ngực, tr: 181-191 22 Kazushiro Yasufuku, Takashiro Nakajima (2006) “ Comparison of Endobronchial Ultrasound, Positron Emission Tomography, and CT for Lymph Node Staging of Lung Cancer” CHEST 2006; 130:710-718 23 Mai Trọng Khoa (2013) "PET/CT chẩn đoán ung thư phổi" Ứng dụng kỹ thuật PET/CT ung thư, Nhà xuất Y học Hà Nội, 245-270 24 Bille’ A, Pelosi E, Skanjeti A (2009) “Preoperative intrathoracic lymph node staging in patients with non-small-cell lung cancer: accuracy of integrated positron emission tomography and computed tomography”.Eur J Cardiothorac surg 36(3):440-5 25 Liu BJ, Dong JC, Xu CQ (2009) “ Accuracy of 18F-FDG PET/CT for lymph node staging in non-small-cell lung cancers” ChinMed J (Engl),122(15): 1749-54 26 Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Nguyễn Thành Chương (2010) “Giá trị PET/CT chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ” Tạp chí ung thư Việt nam, số 1, tr: 608-615 27 Marco Andolfi, Rossella Potenza, Rosanna Capozzi (2016) “ The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review” J Thorac Dis 2016 Nov; 8(11): 3329-3337 28 Hoàng Thành Trung, Nguyễn Đức Nhật Minh, Phạm Hùng Cường (2014) “Kết nội soi phế quản Bệnh viện Ung bướu TP.HCM” Tạp chí ung thư Việt Nam, số 2, tr: 686-689 29 Huỳnh Thị Trà My (2015) “ Bước đầu triển khai sinh thiết kim lõi xuyên thành ngực u phổi hướng dẫn cắt lớp vi tính Bệnh viện ung thư Đà Nẵng” Tạp chí ung thư Việt Nam, số 2, tr:177-184 30 Wang Y et al(2013) “Computed tomography guided core needle biopsy of lung lession diagnostic yield correlation betweem factors and complication”, oncology letters (7):286-294 31 Igor K.K (2007) “CT -guided percutaneous transthoracic needle biopsy of lung lession years experience at the institude of Radiology in liubljana” Radiol Oncol 41(3),pp 99-106 32 Tạ Văn Tờ (2008) "Phân loại mô bệnh học" Nhà xuất Y học Hà Nội, tr: 354-358 33 Ozcan B., Pieter K., Johanna T et al (2005) “Survival after pathological stage is non-small cell lung cancer: tumor size matters” Ann Thorac Surg, 79, 11371141 34 Trần Văn Chương (2015) “Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phổi theo phân loại IASLC/ATS/ERS quốc tế 2011 cho mãnh sinh thiết nhỏ” Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Đại học Y hà Nội 35 Lê Sỹ Sâm (2015) “ Xác định tiến triển ung thư phổi không tế bào nhỏ gia tăng tỉ lệ nồng độ CEA huyết thanh” Tạp chí ung thư Việt Nam, số 1,tr: 167-172 36 Trần Bảo Ngọc, Phạm Kim Liên (2016) “Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Cyfra 21.1 CEA huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh viện Đa khoa TW Thái Nguyên” Tạp chí ung thư Việt Nam, sô1,tr:169-174 37 Michael Vaslamatzis, Elisabeth Patila et al (2015) “The serum tumour marker Ca19-9 in non-small cell lung cancer (NSCLC)”.J Clin Oncol 33: 433-44 38 Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà (2016) “Xác định đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi” Tạp chí ung thư Việt nam, số 3,tr: 271-277 39 Phạm Văn Luận, Nguyễn Đình Tiến (2016) “Đánh giá tỉ lệ đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị Bệnh viện TWQĐ 108”.Tạp chí ung thư Việt nam, số 3,tr: 178-182 40 Gillian Bethune, Drew Bethune “Epidermalgrowthfactorreceptor (2010) (EGFR)inlungcancer:anoverviewand update” J Thorac Dis 2010; 2: 48-51 41 Navada S, Lai P, Schwartz AG, et al.(2006) “Temporal trends in small cell lung cancer: Analysis of the national surveillance, epidemiology and end results (SEER) database” J Clin Oncol;24:7082 42 Janne PA, Johnson BE (2006) “Effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase domain mutation on the outcome of patients with non small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors” Clin cancer Res;12:4416s-4420s 43 Gazdaz AF (2009) “Activating and resistance mutation of EGFR in non small cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors” Oncogene; 28(1):s24-31 44 Wang D, Yan N, Yang X (2017) “Correlation between epidermal growth factor receptor mutation and histologic subtypes or characteristics of computed tomography findings in patients with resected pulmonary adenocarcinoma” J Cancer Res Ther ;14(1):240-244 45 Park J, Kobayashi Y, Urayama KY (2016) “Imaging Characteristics of Driver Mutations in EGFR, KRAS, and ALK among Treatment-Naïve Patients with Advanced Lung Adenocarcinoma” PLoS One.; 12;11(8) 46 Edge SB., Byrd DR., et al (2010) AJCC(American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, Springer, New York, 7th edition, p:143 47 David G.Pfister, David H Johnson, et al (2004) "American Society of clinical oncology treatment of unresectable Non small cell lung cancer guidelines: update 2003." Published in JCO 25(2), p: 330-353 48 National comprhensive cancer network (NCCN) (2014) "Non small cell lung cancer." NCCN clinical practice guidelines in oncology V2.2014, http://www.NCCN.com/downloads 49 Nguyễn Văn Hiếu (2010) "Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư" NXB Y học Hà Nội ... Cho đề tài: Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III khơng mổ phác đồ hố chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149... Đánh giá kết điều trị UTPKTBN giai đoạn III khơng mổ phác đồ hố chất Paclitaxel Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời 8 I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1 Dịch tể học - UTP loại ung thư. .. 15-30% ung thư phổi không tế bào nhỏ Sự vắng mặt R liên quan tới tiên lượng xấu ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt giai đoạn I II 1.2.6 Các yếu tố nguy khác 1.2.6.1 Bệnh phổi mạn tính Xơ hố phổi: